重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液聯(lián)合放化療治療局部晚期頭頸部鱗癌的療效及安全性

李俊+陳飛+楊宏山

【摘要】 目的：分析重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液聯(lián)合放化療治療局部晚期頭頸部鱗癌的療效及安全性。方法：選取2013年2月-2016年2月收治的局部晚期頭頸部鱗癌患者100例，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對照組，各50例。對照組單純給予放化療治療，觀察組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液治療，兩組均以21 d為一個治療周期。比較兩組近期療效、無進(jìn)展生存期（PFS）、總生存時間（OS）、不良反應(yīng)發(fā)生及生活質(zhì)量評分。結(jié)果：觀察組疾病控制率為80.00%，高于對照組的78.00%，但比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；觀察組PFS為（18.89±5.89）個月，長于對照組的（14.78±2.56）個月（t=4.525，P=0.000）；觀察組OS為（26.89±5.78）個月，長于對照組的（20.22±0.18）個月（t=8.156，P=0.000）；兩組患者白細(xì)胞降低、血小板降低、貧血、惡心、嘔吐、腹瀉、放射性皮炎、放射性黏膜炎發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組生活質(zhì)量各維度評分均高于治療前（P<0.05），且觀察組均高于對照組（P<0.05）。結(jié)論：局部晚期頭頸部鱗癌應(yīng)用重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液聯(lián)合放化療治療的效果顯著，安全性高，在臨床上值得推廣。

【關(guān)鍵詞】 重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液； 放化療； 局部晚期頭頸部鱗癌

【Abstract】 Objective：To analyze the efficacy and safety of Recombinant Human Endostatin Injection combined with radiotherapy and chemotherapy in treatment of locally advanced head and neck squamous cell carcinoma.Method：A total of 100 patients with locally advanced head and neck squamous cell carcinoma treated rom February 2013 to February 2016 were selected.According to the random number table method，they were divided into observation group and control group，50 cases in each group.The control group only received radiotherapy and chemotherapy treatment，and observation group combined with Recombinant Human Endostatin Injection on basis of control group，they were treated with 21 d as a treatment cycle.The short-term effect，progression free survival（PFS），overall survival（OS），adverse reaction and the quality of life score between two groups were compared.Result：The rate of disease control in observation group was 80.00%，which was higher than 78.00% of control group，but the difference was not statistically significant（P>0.05）.The PFS of observation group was（18.89±5.89） months，which was longer than （14.78±2.56） months of control group（t=4.525，P=0.000）.The OS of observation group was（26.89±5.78） months，which was longer than（20.22±0.18） months of control group（t=8.156，P=0.000）.The incidence of leukocyte reduction，thrombocytopenia，anemia，nausea，vomiting，diarrhea，radioactive dermatitis and radiation mucositis in two groups were compared，the differences were not statistically significant（P>0.05）.After treatment，the each dimension score of quality of life in two groups were higher than those of before treatment（P<0.05），and the observation group were all higher than those of control group（P<0.05）.Conclusion：The efficacy of Recombinant Human Endostatin Injection combined with radiotherapy and chemotherapy in treatment of locally advanced head and neck squamous cell carcinoma is significant，and the safety is high，it is worth popularizing in clinical.endprint

【Key words】 Recombinant Human Endostatin Injection； Radiotherapy and chemotherapy； Locally advanced head and neck squamous cell carcinoma

First-authors address：Xiaogan Hospital Affiliated to Wuhan University of Science and Technology，Xiaogan 432000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2018.02.005

臨床上，頭頸部鱗癌指的是出現(xiàn)在唇部、下咽、口咽以及口腔等部位的鱗癌，死亡率高[1-3]。早期頭頸部鱗癌患者經(jīng)過手術(shù)治療后，通常能夠獲得良好的治療效果，但是因為人們對這種類型的腫瘤缺乏認(rèn)識，所以大多數(shù)患者來就診時，其病情已經(jīng)發(fā)展到了局部晚期[4-6]。通常局部晚期頭頸部鱗癌指的是Ⅲ～ⅣB期的患者，如果患者病情已經(jīng)發(fā)展到了局部晚期，但是依舊能夠進(jìn)行手術(shù)治療，通常單純的手術(shù)難以獲得理想的效果，術(shù)后應(yīng)用化療或者放療能夠顯著提高療效[7-8]，現(xiàn)階段，臨床上通常會采用鉑類為主的化療對患者進(jìn)行治療，但轉(zhuǎn)移或者復(fù)發(fā)的頭頸部鱗癌患者預(yù)后通常較差，所以通過手術(shù)或者放療的方式通常難以真正達(dá)到治愈的效果。血管內(nèi)皮素屬于抗血管生成因子的一種，其能夠?qū)δ[瘤生長進(jìn)行有效抑制?，F(xiàn)階段，臨床上還沒有完全明確血管內(nèi)皮抑素的具體作用機(jī)制[9]。重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液屬于抗血管生成藥物的一種，我國具有自主產(chǎn)權(quán)，該藥物的主要作用機(jī)制在于對腫瘤新生血管形成進(jìn)行抑制，阻斷腫瘤細(xì)胞的營養(yǎng)供應(yīng)，通過對蛋白水解酶活性與腫瘤細(xì)胞表面血管內(nèi)皮生長因子表達(dá)進(jìn)行調(diào)節(jié)，進(jìn)而多靶點發(fā)揮出良好的抗腫瘤血管生成作用。本研究中將該藥物應(yīng)用于局部晚期頭頸部鱗癌治療中，并且獲得了良好的應(yīng)用效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年2月-2016年2月本院局部晚期頭頸部鱗癌患者100例。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)病理學(xué)證實為鱗狀細(xì)胞癌者；在自愿情況下簽署了知情同意書者；配合度與依從性高者。排除標(biāo)準(zhǔn)：不愿參與研究者；存在頭頸部放療史者；能夠誘導(dǎo)化療者；伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移現(xiàn)象出現(xiàn)者；經(jīng)過治療后復(fù)發(fā)者；進(jìn)行根治性手術(shù)治療者。按照隨機(jī)數(shù)字表法將其分為觀察組和對照組，各50例。本研究已經(jīng)院倫理委員會審核批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 （1）對照組（放化療）：順鉑（江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20010743）第1、22、43天為100 mg/m2（或每周40 mg/m2）；并且進(jìn)行受侵淋巴結(jié)與原發(fā)病化的放療治療，2.0 Gy/次，雙頸未受侵淋巴結(jié)區(qū)域放療，1.6～2.0 Gy/次。（2）觀察組（放化療+重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液）：放化療使用藥物及方法與對照組一致，另將重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液（山東先聲麥得津生物制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字S20050088）7.5 mg/（m2·d），加入0.9%氯化鈉注射液250 mL中，靜脈點滴，連續(xù)給藥14 d，間歇7 d，再重復(fù)給藥。兩組均以21 d為一個治療周期。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn) （1）比較兩組近期療效：將實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）作為依據(jù)，對患者的臨床治療效果進(jìn)行評價，有新病灶出現(xiàn)或者基線病灶長徑總和增長20%為疾病進(jìn)展（PD）；基線病灶長徑總和縮小30%為部分緩解（PR）；基線病灶長徑總和在一定程度上縮小，但是沒有達(dá)到PR，或者基線病灶長徑總和有所增加，但是沒有達(dá)到PD為疾病穩(wěn)定（SD）；所有的目標(biāo)病灶完全消失為完全緩解（CR）。疾病控制=PR+CR。（2）比較兩組無進(jìn)展生存期（PFS）與總生存時間（OS）。（3）比較兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況。（4）比較兩組生活質(zhì)量，采用健康調(diào)查簡表（SF-36）進(jìn)行調(diào)查，包括精神健康、情感職能、社會功能、活力、總體健康、軀體疼痛、生理職能以及生理功能8個維度，前4個維度為心理健康，后4個維度為生理健康。采用李克累加法，先計算出原始分?jǐn)?shù)，再按標(biāo)準(zhǔn)公式計算轉(zhuǎn)換分?jǐn)?shù)，轉(zhuǎn)換分?jǐn)?shù)=[（原始分?jǐn)?shù)-最低可能分?jǐn)?shù)）/可能分?jǐn)?shù)范圍]×100，患者生活質(zhì)量水平的高低和分?jǐn)?shù)高低成正比。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 使用SPSS 20.0軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用 字2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較 觀察組男37例，女13例；平均年齡（48.21±5.26）歲；腫瘤類型：喉癌2例，口腔癌5例，口咽癌7例，下咽癌36例。對照組男39例，女11例；平均年齡（48.52±5.25）歲；腫瘤類型：喉癌2例，口腔癌6例，口咽癌8例，下咽癌34例。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組近期療效比較 觀察組疾病控制率為80.00%，高于對照組的78.00%，但比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（ 字2=0.060，P=0.806），見表1。

2.3 兩組PFS、OS比較 觀察組PFS為（18.89±5.89）個月，長于對照組的（14.78±2.56）個月，比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=4.525，P=0.000）；觀察組OS為（26.89±5.78）個月，長于對照組的（20.22±0.18）個月，比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=8.156，P=0.000）。

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組患者白細(xì)胞降低、血小板降低、貧血、惡心、嘔吐、腹瀉、放射性皮炎、放射性黏膜炎的發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表2。

2.5 兩組生活質(zhì)量評分比較 治療前，兩組生活質(zhì)量各維度評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組生活質(zhì)量各維度評分均高于治療前（P<0.05），且觀察組均高于對照組（P<0.05）。見表3。endprint

3 討論

臨床上通常會對頭頸部鱗癌患者進(jìn)行手術(shù)治療或者放療，但是有超過60%的患者在就診時已經(jīng)發(fā)展到了局部晚期，即便患者能夠耐受手術(shù)治療，單純手術(shù)治療的療效也不理想[10-11]。研究顯示，對患者進(jìn)行同期放化療或者術(shù)后輔助化療能夠促使其獲得更多生存效益，而放療是臨床上用來對腫瘤患者進(jìn)行治療的一種重要方式，高齡患者也同樣耐受[12-14]。這種治療方式通過對內(nèi)皮細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞進(jìn)行共同抑制，進(jìn)而對腫瘤進(jìn)行有效抑制，但是也會引發(fā)一系列應(yīng)激反應(yīng)，促使血管快速生成，進(jìn)一步惡化腫瘤細(xì)胞外局部微環(huán)境，改變腫瘤的細(xì)胞代謝方式與新生血管[15]。而采用抗血管生成藥物能夠?qū)簳r性的穩(wěn)定血管，促使血管正?；翱诔霈F(xiàn)，增加腫瘤組織血流灌注，抵消因為缺氧引發(fā)的放療抵抗。

靶向治療是臨床上用來對腫瘤進(jìn)行治療的一種新型方式，其能夠?qū)δ[瘤發(fā)展過程中的重要靶分子進(jìn)行作用，并對其信號傳導(dǎo)通路進(jìn)行調(diào)控，不僅能夠獲得更好的抗腫瘤效果，而且還能夠?qū)⒄＜?xì)胞的毒副作用減少。頭頸部鱗癌中有很多靶點存在，常見的包括血小板衍生生長因子、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）與表皮生長因子受體（EGFR）等。現(xiàn)階段，臨床上已經(jīng)研發(fā)出了多種靶向藥物，能夠?qū)δ[瘤細(xì)胞的產(chǎn)生與發(fā)展進(jìn)行有效治療。腫瘤血管生成是腫瘤生長與進(jìn)行遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的重要基礎(chǔ)，所以為了達(dá)到有效抗腫瘤的目的，需要對腫瘤血管生成進(jìn)行有效抑制。研究顯示，采用血管內(nèi)皮抑素制劑對患者進(jìn)行治療，能夠?qū)EGF分泌、腫瘤血管生成、腫瘤轉(zhuǎn)移、增殖進(jìn)行有效抑制[16-17]。在一項研究中，對喉癌及癌旁組織進(jìn)行了檢測，結(jié)果顯示，血管內(nèi)皮抑制素在喉癌組織中的表達(dá)顯著增高，并且與出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移現(xiàn)象的喉癌進(jìn)行對比，陽性表達(dá)在無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的癌組織中要高，由此可知，血管內(nèi)皮抑素能夠有效抑制喉癌轉(zhuǎn)移、生長[18-20]。貝伐珠單抗屬于一種人源化的VEGF單克隆抗體，通過和VEGF-A進(jìn)行結(jié)合，可抑制血管內(nèi)皮生長因子，所以臨床上可以在采用重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液對患者進(jìn)行治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合貝伐珠單抗對其進(jìn)行治療。

本研究結(jié)果顯示，觀察組疾病控制率為80.00%，高于對照組的78.00%，但比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；但觀察組PFS、OS均長于對照組，比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。這說明在放化療基礎(chǔ)上聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液對患者進(jìn)行治療，能夠?qū)⑵錈o進(jìn)展生存期延長，這可能是因為抗血管治療產(chǎn)生了血管正常窗口期。本研究結(jié)果顯示，兩組患者白細(xì)胞降低、血小板降低、貧血、惡心、嘔吐、腹瀉、放射性皮炎、放射性黏膜炎發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），這說明在放化療基礎(chǔ)上聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液對患者進(jìn)行治療的安全性高，不會將不良反應(yīng)發(fā)生率提高。本研究結(jié)果顯示，治療前，兩組生活質(zhì)量各維度評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組生活質(zhì)量各維度評分均高于治療前（P<0.05），且觀察組均高于對照組（P<0.05）。這可能是因為觀察組患者的PFS期更長，也可能是受到患者心理因素的影響。趙文飛[22]對晚期惡性實體瘤患者采用微量泵持續(xù)泵入重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液聯(lián)合化療的方式進(jìn)行治療，結(jié)果顯示，相對于單獨化療組，聯(lián)合治療組能夠獲得更好的治療效果，能夠?qū)颊卟∏檫M(jìn)行有效控制，將其病情進(jìn)展延緩，這與本研究結(jié)果存在很大相似性，進(jìn)一步證明了重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液的有效性。

綜上所述，局部晚期頭頸部鱗癌應(yīng)用重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液聯(lián)合放化療治療的效果顯著，安全性高，能夠?qū)⒒颊叩纳尜|(zhì)量提高，在臨床上存在良好的推廣價值。

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（收稿日期：2017-09-07） （本文編輯：董悅）endprint