黃芩油膏對肺癌分子靶向治療相關(guān)性皮膚毒性反應(yīng)的預(yù)防作用

徐靜+陳毓雯+鄒璽

【摘要】 目的：研究黃芩油膏對肺癌患者分子靶向藥物引起的皮膚毒性反應(yīng)的預(yù)防作用。方法：服用分子靶向藥物的肺癌患者隨機(jī)分為試驗組30例和對照組30例，試驗組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上使用黃芩油膏外涂于皮膚毒性反應(yīng)好發(fā)部位。觀察瘙癢、斑丘疹、皰疹、局部脫屑、皮膚損害面積、指甲/甲周改變等皮膚毒性反應(yīng)。記錄首發(fā)皮膚損害時間及皮膚損害病程。結(jié)果：試驗組皮膚毒性反應(yīng)人數(shù)明顯少于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。試驗組3級皮膚毒性反應(yīng)要輕于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。兩組指甲/甲周改變?nèi)藬?shù)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。兩組不同級別指甲/甲周嚴(yán)重程度比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。試驗組患者的皮損病程（18.11±4.41）周，明顯短于對照組的（21.46±3.91）周，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。試驗組患者的首發(fā)皮損時間（29.79±8.32）d，明顯晚于對照組的（22.96±6.91）d，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：黃芩油膏對于肺癌患者分子靶向藥物引起的皮膚毒性反應(yīng)的有一定預(yù)防作用，能延遲皮膚毒性反應(yīng)出現(xiàn)和縮短病程。

【關(guān)鍵詞】 肺癌； 黃芩油膏； 分子靶向治療； 皮膚毒性反應(yīng)

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2018.2.002 文獻(xiàn)標(biāo)識碼 A 文章編號 1674-6805（2018）02-0003-03

【Abstract】 Objective：To detect preventive effect of Huangqi Ointmentn on molecular targeted treatment induced skin toxicity in lung cancer patients.Method：Lung cancer patients were randomly divided into the experimental group（30 cases） and the control group（30 cases）.On basis of the ordinary treatment，Huangqin Ointment was given on skin toxicity prone area of patients in the experimental group.Skin toxicity including pruritus，maculopapule，herpes，local desquamation，skin lesion area，nail/peri-nail change，etc were observed.The appearance of the initial skin lesion and the course of skin lesions were recorded.Result：The skin toxicity of the experimental group was milder than the control group（P<0.05）.The third grade of toxicity in the experimental group was milder than the control group（P<0.05）.There were not significant differences in nail/peri-nail change between two groups（P>0.05）.The course of skin lesions in the experimental group was （18.11±4.41）weeks，significantly shorter than （21.46±3.91）weeks in the control group（P<0.05）.The appearance of the initial skin lesion was （29.79±8.32）days in the experimental group，which was significantly later than （22.96±6.91）days in the control group（P<0.05）.Conclusion：Huangqin Ointment has preventive effect on skin toxicity associated with molecular targeted treatment in lung cancar patients.It can delay occurs and shorten the course of skin toxicity.

【Key words】 Lung cancer； Huangqin Ointment； Molecular targeted treatment； Skin toxicity

First-authors address：Affiliated Hospital of Nanjing University of Chinese Medicine，Nanjing 210029，China

肺癌是目前發(fā)病率和病死率最高的惡性腫瘤之一，已經(jīng)嚴(yán)重威脅群眾健康，其治療方法和藥物選擇現(xiàn)已多樣化，其中分子靶治療具有良好的療效和較少的遠(yuǎn)近期毒副作用，能有效提高患者的生活質(zhì)量，已成為肺癌治療的重要手段。但在臨床使用中，分子靶向治療也會發(fā)生一些不良反應(yīng)，如皮膚毒性反應(yīng)、骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)等。80%～90%使用分子靶向藥物的患者會出現(xiàn)不同程度的皮膚毒性反應(yīng)，包括皮疹、干燥、瘙癢和甲溝炎等[1-2]。皮膚毒性反應(yīng)會影響患者生活質(zhì)量，會增加治療的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[3]，因此，妥善處理這些皮膚毒性反應(yīng)，能改善患者不適感，提高生活質(zhì)量，維持藥物療程，改善預(yù)后[4]。目前皮膚毒性反應(yīng)的預(yù)防措施主要有口服強(qiáng)力霉素、皮膚保濕藥、局部激素外用和注意避免陽光照射等，但總體療效較差，而且會引起其他并發(fā)癥。中醫(yī)藥在治療皮膚疾病方面有許多經(jīng)驗，本研究擬用黃芩油膏外涂接受分子靶向藥物治療的肺癌患者，觀察其皮膚毒性反應(yīng)的預(yù)防作用。endprint

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，觀察對象來自南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院（江蘇省中醫(yī)院）2015年1月-2016年5月入住腫瘤內(nèi)科的肺癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡18～85歲，卡氏行為狀態(tài)（Karnofsky performance status，KPS）評分≥70分，預(yù)期生存期≥3個月；（2）經(jīng)組織病理學(xué)和或細(xì)胞學(xué)檢查確診為非小細(xì)胞肺癌；（3）經(jīng)基因檢測證實存在表皮生長因子受體突變，并接受分子靶向治療藥物吉非替尼或厄洛替尼治療；（4）接受過1期或2期化療，化療失敗后接受吉非替尼或厄洛替尼治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）使用靶向藥物前已存在嚴(yán)重皮膚疾病患者；（2）皮膚出現(xiàn)破潰、感染患者。入選患者中男36例，女24例，年齡28～83歲。其中腺癌34例，鱗癌19例，支氣管肺泡癌5例，腺鱗癌2例。其中40例僅接受過單純化療，其他20例除了化療，還接受了放療和/或免疫治療等。60例患者按照隨機(jī)數(shù)字表法分為試驗組30例和對照組30例，兩組患者性別、年齡、疾病類型、KPS評分、靶向治療藥物種類及療程比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

1.2 方法

1.2.1 治療 入組的60例患者單純口服吉非替尼40例，口服劑量0.25 g/d，1次/d，療程8個月，空腹或與食物同服，服藥后禁食1 h，以利藥物的吸收；單純口服厄洛替尼20例，口服劑量0.15 g/d，1次/d，療程8個月，空腹或與食物同服。

1.2.2 護(hù)理 對照組行靶向治療時按常規(guī)進(jìn)行皮膚護(hù)理，包括服藥后的常規(guī)健康教育和心理指導(dǎo)，出現(xiàn)皮膚毒性反應(yīng)后遵醫(yī)囑給予常規(guī)治療及護(hù)理。試驗組在常規(guī)治療及護(hù)理的基礎(chǔ)上，預(yù)防性使用醫(yī)院制劑黃芩油膏（Z04000560，20 g/盒，江蘇省中醫(yī)院）。指導(dǎo)患者在口服靶向藥物當(dāng)天行局部外涂治療，輕度患者直接用無菌干棉簽將黃芩油膏均勻涂抹于好發(fā)部位，如面部、手臂、胸部等部位。估算涂抹部位面積，0.2～0.3 g/cm2，每次涂抹2～3層，每日早晚各1次，2次/d。中、重度患者則將黃芩油膏涂抹于紗布上經(jīng)高壓蒸汽滅菌后，將無菌黃芩油膏紗布外敷于患處并妥善固定，每日早晚各1次，2次/d。以靶向治療結(jié)束或非計劃停藥后2周作為干預(yù)終點(diǎn)。

1.3 評價方法

觀察皮膚毒性反應(yīng)，采用文獻(xiàn)[5]《美國國立癌癥研究院通用不良事件術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)（4.0版）》，1級：無伴隨癥狀的斑、丘疹或紅斑；2級：有瘙癢或其他伴隨癥狀的斑、丘疹或紅斑，局部脫屑或其他損害的面積<50%體表面積；3級：嚴(yán)重而廣泛的紅皮癥或斑、丘疹或皰疹；脫屑面積>50%體表面積；4級：廣泛表皮剝脫、潰瘍性或大皰性皮炎；5級：死亡。評估皮膚毒性反應(yīng)，以患者觀察期間最嚴(yán)重的皮損為評估對象。觀察患者指甲/甲周改變，評估標(biāo)準(zhǔn)為：Ⅰ級：指甲脫色、褶皺、點(diǎn)蝕；Ⅱ級：指甲部分或完全脫落，甲床疼痛；Ⅲ級：上述癥狀影響日常生活，有繼發(fā)感染、甲溝炎[6]。觀察首發(fā)皮損時間及皮損病程。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

數(shù)據(jù)處理采用SPSS 20.0軟件，計數(shù)資料采用字2檢驗，計量資料以（x±s）表示，采用t檢驗或非參數(shù)檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組皮膚毒性反應(yīng)嚴(yán)重程度比較

兩組患者發(fā)生皮膚毒性反應(yīng)共43例，毒性反應(yīng)多出現(xiàn)在面部、手臂、胸部V形區(qū)等部位，面部皮疹以鼻部、面頰、前額、下頜部較多。兩組出現(xiàn)皮膚毒性反應(yīng)的人數(shù)比較，試驗組明顯少于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.048）。試驗組3級皮膚毒性反應(yīng)要輕于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.2 兩組指甲/甲周改變程度比較

兩組患者發(fā)生指甲/甲周改變共16例，其中單純發(fā)生在手指6例，單純發(fā)生在足趾5例，手指、足趾5例，多以大拇指多見。兩組出現(xiàn)指甲/甲周改變的人數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.058）。不同級別指甲/甲周嚴(yán)重程度在兩組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表2。

2.3 兩組皮損病程及首發(fā)皮損時間比較

兩組患者皮損病程最短的是10周，最長的是32周，試驗組患者的皮損病程明顯短于對照組（P<0.05）。兩組患者首發(fā)皮損時間最早是在用藥后13 d，最晚是在用藥后49 d，試驗組患者的首發(fā)皮損時間明顯晚于對照組（P<0.05），見表3。

3 討論

近年來，分子靶向藥物治療有較好的選擇性，與普通化療效比，對正常組織的損傷較小，具有較少的遠(yuǎn)近期毒副作用和良好的療效，能有效提高患者的生活質(zhì)量，已成為腫瘤治療的重要手段[7]。吉非替尼或厄洛替尼治療非小細(xì)胞肺癌的同時，其高發(fā)生率的皮膚不良反應(yīng)也給患者帶來較大痛苦。近期由于數(shù)個研究成果的完成，美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）通過綜合文獻(xiàn)回顧、臨床研究數(shù)據(jù)和專家意見提出治療建議：（1）可以使用四環(huán)素、米諾環(huán)素和土霉素預(yù)防和緩解皮疹；（2）可以使用四環(huán)素類和類維生素A類藥物治療皮疹；（3）對于感染的皮疹，建議行局部培養(yǎng)，尤其是在鼻周的、軀體膿腫和膿皰，可以使用頭孢四代和雙氯西林抗葡萄球菌感染，使用磺胺嘧啶和利奈唑胺抗耐藥的金黃色葡萄球菌治療[8]。幾個歐洲的共識建議局部使用抗生素、類固醇和全身使用抗生素治療靶向藥物引起的皮疹[9]。全身使用抗生素最初在晚期皮疹中是推薦的，但是由于缺乏數(shù)據(jù)和可能引起并發(fā)癥。

黃芩油膏中黃芩性味苦寒，有清熱燥濕、瀉火解毒、消腫止痛之功效。臨床藥理顯示，黃芩主要含黃芩苷、黃芩素，黃芩苷與黃芩素能抑制過敏性炎癥滲出[10-12]，目前黃芩油膏及含黃芩成分的溶液廣泛已運(yùn)用于各種皮膚疾病。崔凌亞等[13]對60例失禁相關(guān)性皮炎試用黃芩油膏，在不同級別創(chuàng)面愈合時間均短于鞣酸軟膏對照組。夏旭[14]研究發(fā)現(xiàn)黃芩油膏能顯著緩解膽汁淤積性肝病繼發(fā)的皮膚瘙癢，并提高其生活質(zhì)量。李丹[15]研究發(fā)現(xiàn)黃芩油膏能有助于肛瘺術(shù)后創(chuàng)面的快速愈合。本研究則以預(yù)防為主，采用同步的方法，即在口服分子靶向治療藥物的同時開始預(yù)防性使用黃芩油膏外涂于皮膚毒性反應(yīng)的好發(fā)部位。兩組皮膚毒性反應(yīng)比較結(jié)果顯示，試驗組的皮膚毒性反應(yīng)人數(shù)明顯少于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。在皮膚毒性反應(yīng)的五級分類中，僅3級皮膚毒性反應(yīng)亞組試驗組要輕于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），其他級別在兩組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。之所以出現(xiàn)這個結(jié)果，可能與2級和3級是以體表面積的區(qū)分，有準(zhǔn)確的客觀指標(biāo)，而1級和2級，以及3級和4級主要靠觀察者主觀判斷，可能影響結(jié)果。但是可以觀察到試驗組的皮膚毒性反應(yīng)主要分布在2級，而對照組分布在2級和3級。兩組指甲/甲周改變比較結(jié)果顯示試驗組與對照組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），不同級別指甲/甲周嚴(yán)重程度在兩組間比較差異也無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），這可能與指甲自身特性相關(guān)，相比于皮膚組織，指甲表面不易涂抹黃芩油膏，而且不易吸收藥物。兩組患者皮損病程最短的是10周，最長的是32周，試驗組患者的皮損病程明顯短于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。兩組患者首發(fā)皮損時間最早是在用藥后13 d，最晚是在用藥后49 d，試驗組患者的首發(fā)皮損時間明顯晚于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。endprint

由于分子靶向藥物價格昂貴及治療過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)不僅會可能給患者帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，還會影響患者治療信心，甚至降低患者的生活質(zhì)量，黃芩油膏價格低廉，使用方便，在進(jìn)行靶向治療的同時預(yù)防性使用黃芩油膏，患者更加樂于接受，增加了治療的積極性。

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（收稿日期：2017-05-27）endprint