繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)患者手術(shù)治療預(yù)后評(píng)估的Meta分析

謝德敏， 曲 悅， 王 順， 戴 晨， 李素華， 劉 健

(新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院腎病科， 烏魯木齊 830054)

繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)(Secondary hyperparathyroidism，SHPT)是終末期腎臟病(End stage renal disease，ESRD)患者常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，SHPT會(huì)增加患者全因死亡和心血管死亡的風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量及其預(yù)后。SHPT患者最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)是：(1)鈣、磷、甲狀旁腺激素(Parathyroid hormone，PTH)代謝紊亂；(2)心血管及軟組織鈣化；(3)骨骼畸形、病理性骨折等。因此治療SHPT應(yīng)首先糾正鈣、磷代謝，從而控制患者臨床癥狀，再進(jìn)一步控制PTH分泌。目前，對(duì)藥物治療無(wú)效，頑固性高鈣或高磷血癥，持續(xù)高PTH血癥，往往需要行甲狀旁腺切除術(shù)(parathyroidectomy，PTX)。PTX可以有效降低血鈣、血磷及PTH水平，改善患者生存質(zhì)量，降低心血管死亡事件的發(fā)生。

目前沒(méi)有不同PTX手術(shù)方式比較的RCT研究，多數(shù)文獻(xiàn)推薦甲狀旁腺全切除+自體移植術(shù)(Total parathyroidectomy with autotransplantation,TPTX+AT)或甲狀旁腺次全切除術(shù)(Subtotal parathyroidectomy,sPTX)，也有建議沒(méi)有腎移植意愿者可以接受甲狀旁腺全切除手術(shù)(Total parathyroidectomy,TPTX)治療[1]。國(guó)內(nèi)對(duì)PTX研究的力度和廣度還不如發(fā)達(dá)國(guó)家[2]，我國(guó)多數(shù)是病情嚴(yán)重的SHPT患者接受PTX，此時(shí)，患者已發(fā)生骨骼退縮等嚴(yán)重骨骼畸形[3-4]和心血管鈣化?；颊吲R床癥狀復(fù)雜給SHPT患者治療的管理帶來(lái)挑戰(zhàn)，尤其是手術(shù)治療的風(fēng)險(xiǎn)，但經(jīng)驗(yàn)豐富的外科操作者手術(shù)總體成功率可達(dá)97%，也證實(shí)PTX是一種安全有效的手術(shù)[5-6]。國(guó)內(nèi)資料也證實(shí)患者在PTX術(shù)后短期內(nèi)骨痛、瘙癢等臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)及生活質(zhì)量等能都得到顯著的改善[7]。本研究采用Meta分析的方式比較國(guó)內(nèi)外對(duì)TPTX+AT與TPTX術(shù)式患者預(yù)后的研究，為SHPT的治療提供臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1數(shù)據(jù)來(lái)源與檢索計(jì)算機(jī)檢索了PubMed、Web of Science、CNKI、超星、維普、萬(wàn)方等數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索詞：慢性腎臟病(Chronic kidney disease)、甲狀旁腺切除術(shù)(Parathyroidectomy)、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)(Secondary hyperparathyroidism)、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)、隊(duì)列研究(Cohort study)。檢索時(shí)間從數(shù)據(jù)庫(kù)成立至2016年10月，同時(shí)檢索相關(guān)文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。共檢索了402篇文獻(xiàn)，經(jīng)過(guò)篩選最終納入9篇文獻(xiàn)，包括2篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[8-9]，1篇前瞻性隊(duì)列研究[10]，6篇回顧性隊(duì)列研究[11-16]。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，隊(duì)列研究;(2)終末期腎衰竭合并SHPT行PTX治療的患者,年齡≥18 歲; (3)干預(yù)措施:TPTX+AT組和TPTX組;(4)術(shù)后血鈣、血磷、PTH的水平;(5)術(shù)后骨特異性堿性磷酸酶水平以及骨折情況; (6)全因病死率以及心血管病死率;(7)不良反應(yīng):低鈣血癥、再手術(shù)、復(fù)發(fā)、持續(xù)SHPT、癥狀改善、心血管死亡等。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)文獻(xiàn)、綜述等非一次文獻(xiàn)資料的橫斷面研究；(2)小樣本量(n<20)、文獻(xiàn)資料不完整；(3)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)；(4)沒(méi)有行TPTX+AT和TPTX的文獻(xiàn)；(5)病例報(bào)告與評(píng)論；(6)原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)。

1.3文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)我們利用紐卡斯?fàn)栦滋A評(píng)分(NOS)評(píng)價(jià)納入研究的質(zhì)量[17]。NOS是一個(gè)評(píng)價(jià)非隨機(jī)對(duì)照研究標(biāo)準(zhǔn)的有效工具，包括：患者的選擇、群體研究的可比性和結(jié)果評(píng)價(jià)。評(píng)價(jià)三大部分共8個(gè)選項(xiàng)對(duì)文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行星級(jí)系統(tǒng)評(píng)價(jià)，滿分為9顆星。評(píng)估隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)質(zhì)量的標(biāo)準(zhǔn)：(1)隨機(jī)方法是否充分；(2)治療分配是否隱蔽；(3)有無(wú)使用盲法；(4)在最重要的預(yù)后指標(biāo)方面，2組的基線是否相似；(5)有無(wú)選擇性報(bào)道偏倚；(6)其他偏倚。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理對(duì)入選文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)使用RevMan 5.3.0分析，P<0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，二分類變量的分析采用比值比(OR)及95%的置信區(qū)間(CI)，首先同種研究之間的異質(zhì)性評(píng)價(jià)是通過(guò)χ2檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)進(jìn)行的，若P>0.1，I2≤50%，說(shuō)明這兩種研究具有同質(zhì)性，選擇固定效應(yīng)模型；若P<0.1，I2>50%，認(rèn)為這兩項(xiàng)研究為異質(zhì)性研究，則使用隨機(jī)效應(yīng)模型實(shí)施Meta分析。采用OR值為橫坐標(biāo)，以均數(shù)的標(biāo)準(zhǔn)誤SE(SMD)為縱坐標(biāo)繪制倒漏斗圖，檢驗(yàn)文獻(xiàn)是否存在發(fā)表性偏倚。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P<0.01為統(tǒng)計(jì)學(xué)差異顯著。

2 結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果共檢索出402篇文獻(xiàn)，經(jīng)過(guò)篩選，刪除重復(fù)文章，與研究目的無(wú)關(guān)的病例報(bào)告、綜述、書信等，最終納入9篇英文文獻(xiàn)。圖1演示了文獻(xiàn)檢索的流程圖，9篇文獻(xiàn)的特點(diǎn)及NOS[17]評(píng)分總結(jié)見(jiàn)表1。隨訪時(shí)間4～156(月)不等，納入研究的樣本量為20～606人，總共納入913人，其中TPTX+AT 690人，TPTX 223人。結(jié)局包括甲狀旁腺功能亢進(jìn)復(fù)發(fā)、持續(xù)SHPT、癥狀改善、再次手術(shù)及心血管死亡事件的發(fā)生,見(jiàn)表2。

圖1 文獻(xiàn)檢索的流程圖

表1 入選研究基本情況

表2 納入研究的基本情況

2.2Meta分析結(jié)果

2.2.1 復(fù)發(fā)率的比較 入選的9篇文獻(xiàn)比較了2種手術(shù)方式的復(fù)發(fā)情況，TPTX+AT組690人，TPTX組223人，TPTX+AT組復(fù)發(fā)率(11.81%)高于TPTX組(2.24%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=7.44, 95%CI3.34～16.58,P<0.000 01),見(jiàn)圖2。

2.2.2 持續(xù)SHPT率的比較 有4篇描述了PTX術(shù)后持續(xù)SHPT，總共698人，其中TPTX+AT組583人，TPTX組115人，TPTX+AT持續(xù)SHPT發(fā)生率(1.72%)低于TPTX組(4.35%)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.50, 95%CI0.48～4.65,P=0.49),見(jiàn)圖3。

2.2.3 癥狀改善率的比較 有3篇文獻(xiàn)比較了2種手術(shù)方式的癥狀改善情況，共138人，TPTX+AT 69人，TPTX 69人，TPTX+AT組癥狀改善率(75.36%)低于TPTX組(85.51%)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.50, 95%CI0.20～1.23,P=0.24)，見(jiàn)圖4。

2.2.4 再手術(shù)率的比較 有7篇文獻(xiàn)比較了2種手術(shù)方式因治療失敗需要再次手術(shù)情況，共有836人，TPTX+AT644人，TPTX192人，TPTX+AT組需要再手術(shù)率(3.73%)高于TPTX組(1.56%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=4.75, 95%CI1.72～13.12,P=0.003),見(jiàn)圖5。

2.2.5 死亡率的比較 有4篇文獻(xiàn)比較了2種手術(shù)方式的死亡率情況，共有220人，TPTX+AT128人，TPTX92人，TPTX+AT組死亡率(14.84%)高于TPTX組(8.69%)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.86, 95%CI0.78～4.47,P=0.16)，見(jiàn)圖6。

2.3偏倚分析通過(guò)復(fù)發(fā)指標(biāo)，用Revman 5.3做漏斗圖，以O(shè)R值為橫坐標(biāo)，以均數(shù)的標(biāo)準(zhǔn)誤SE為縱坐標(biāo)繪制倒漏斗圖顯示：散點(diǎn)分布左右基本對(duì)稱，說(shuō)明無(wú)發(fā)表偏倚,見(jiàn)圖7。

圖3 持續(xù)SHPT率的比較

圖4 癥狀改善率的比較

圖5 再手術(shù)率的比較

圖6 死亡率的比較

圖7 TPTX+AT與TPTX比較的漏斗圖

3 討論

2013年中國(guó)專家共識(shí)指出對(duì)于：全段甲狀旁腺激素(iPTH)持續(xù)>800 pg/mL；頑固性高鈣和(或)高磷血癥；甲狀旁腺增大，直徑>1 cm并且血流豐富；活性維生素D及其類似物對(duì)其治療無(wú)效，PTH嚴(yán)重升高且不能控制者，需要采用PTX治療[18]。但是對(duì)于具體采用哪種手術(shù)方式取決于甲狀腺外科醫(yī)生的抉擇。目前缺乏大樣本的RCT研究，未能證明何種手術(shù)方式更適宜SHPT患者。隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，在全球接受PTX的透析患者比例不斷增加[19-20]，甚至日本一個(gè)單中心研究的PTX患者可達(dá)2 000例以上[21]，盡管還沒(méi)有多中心、大樣本的RCT研究證明PTX術(shù)后患者死亡率、骨折和心血管事件的發(fā)生率明顯降低，但多數(shù)單中心研究證實(shí)PTX術(shù)后骨痛、肌肉無(wú)力、皮膚瘙癢等癥狀得到明顯改善，病理性骨折發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)也顯著降低，血清生化指標(biāo)顯著降低，患者生活質(zhì)量明顯改善[22-24]。Dotzenrath等[25]認(rèn)為頑固性SHPT患者最適宜治療的手術(shù)方式是TPTX+AT，不僅SHPT患者的臨床癥狀得到明顯改善，而且術(shù)后持續(xù)性低鈣血癥的發(fā)生也明顯降低，如果復(fù)發(fā)，也可以僅切除移植物，此種手術(shù)創(chuàng)傷小、操作簡(jiǎn)單，患者也容易接受。Shih等[12]的一項(xiàng)前瞻性研究顯示，TPTX術(shù)式在復(fù)發(fā)率、手術(shù)時(shí)間、術(shù)后并發(fā)癥等方面明顯優(yōu)于TPTX+AT，因此認(rèn)為TPTX是SHPT患者最合適的手術(shù)方式。但是，此種術(shù)式也存在一定的不足，就是在術(shù)后發(fā)生持續(xù)的、嚴(yán)重的低鈣血癥的幾率會(huì)增加，需要長(zhǎng)期補(bǔ)充鈣劑。TPTX治療SHPT的復(fù)發(fā)率要低于TPTX+AT，隨著時(shí)間延長(zhǎng)，這一優(yōu)勢(shì)愈加明顯。

本文納入了9篇文獻(xiàn)共913例患者，通過(guò)Meta分析結(jié)果顯示，TPTX治療SHPT患者復(fù)發(fā)率以及再手術(shù)率低于TPTX+AT，術(shù)后容易發(fā)生低鈣和低PTH，但2種手術(shù)術(shù)后均未引起嚴(yán)重的持續(xù)性低鈣血癥或低轉(zhuǎn)運(yùn)性骨病。

SHPT患者接受PTX術(shù)后復(fù)發(fā)及持續(xù)的SHPT的原因可能是：與異位甲狀旁腺或甲狀旁腺切除部位殘留有剩余甲狀旁腺組織再次增生形成甲狀旁腺結(jié)節(jié)有關(guān)。PTX手術(shù)可明顯改善患者術(shù)前骨痛、皮膚瘙癢、肌肉乏力等臨床癥狀，證實(shí)無(wú)論哪種手術(shù)方式均是SHPT患者有效的治療手段。患者術(shù)后復(fù)發(fā)或持續(xù)SHPT，都會(huì)嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，復(fù)查甲狀旁腺B超提示有殘留腺體或組織增生，需要再次行PTX手術(shù)。TPTX的術(shù)后復(fù)發(fā)率明顯低于TPTX+AT，但TPTX術(shù)后也存在持續(xù)低鈣及低PTH的風(fēng)險(xiǎn)，需要治療甲狀旁腺功能減退。有條件的醫(yī)院可以將切除的甲狀旁腺組織冷凍保存，若TPTX術(shù)后患者日后發(fā)生嚴(yán)重的低PTH血癥，可行延時(shí)甲狀旁腺自體移植。研究證實(shí)手術(shù)時(shí)將切除的甲狀旁腺冷凍，對(duì)術(shù)后出現(xiàn)持續(xù)性甲狀旁腺功能減退的患者再行冷凍甲狀旁腺移植對(duì)于恢復(fù)SHPT患者甲狀旁腺功能是有效的[26]。PTX術(shù)后患者死亡的原因，多數(shù)是因?yàn)殡S訪期間死于心血管事件或其他原因，比如感染。

與TPTA+AT術(shù)式相比，TPTX治療ESRD患者較SHPT有著較低的復(fù)發(fā)率以及再手術(shù)率：而低鈣及低PTH發(fā)生率較高，依據(jù)目前的研究結(jié)果表明：2種術(shù)式均未出現(xiàn)嚴(yán)重的持續(xù)的低鈣血癥或低轉(zhuǎn)運(yùn)性骨病。僅從以上方面考慮，TPTX是治療CKD患者SHPT更好的選擇。然而，本課題的缺陷在于，缺乏對(duì)全因死亡、心血管事件等終點(diǎn)事件描述的大樣本數(shù)據(jù)研究，導(dǎo)致2組之間死亡及心血管事件發(fā)生的比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，無(wú)法評(píng)價(jià)相關(guān)方面的長(zhǎng)期預(yù)后。

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