四君子湯加減聯(lián)合FOLFOX-7方案對直腸癌患者術(shù)后胃腸功能及血清SOD、Cor、腫瘤惡性生物學(xué)行為各指標(biāo)的影響*

楊小鈺

（山西省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，山西 太原 030013）

直腸癌是指發(fā)生于齒狀線至乙狀結(jié)腸交界處的惡性腫瘤，臨床多表現(xiàn)為消瘦、排便梗阻等，且常侵犯尿道、膀胱、陰道等組織器官，誘發(fā)下肢水腫、會陰及骶部疼痛、尿路刺激等癥狀，危及患者生命安全［1-2］。手術(shù)為目前臨床治療直腸癌首選方案，可有效切除癌變組織，控制病情惡化，但由于直腸癌位置較低，深入盆腔，且解剖關(guān)系較為復(fù)雜，導(dǎo)致癌變組織難以被徹底清除，術(shù)后病灶轉(zhuǎn)移率及復(fù)發(fā)率較高，需輔助其他方案進(jìn)行治療［3］。FOLFOX-7方案為鞏固術(shù)后療效，降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及術(shù)后復(fù)發(fā)率的主要手段，但化療藥物的毒副反應(yīng)不僅限制治療劑量、影響治療效果，且可降低患者機(jī)體免疫功能及生活質(zhì)量［4］。有學(xué)者指出直腸癌術(shù)后的化療屬中醫(yī)“攻伐”范疇，其化療所致毒副作用由機(jī)體脾胃受損、氣血生化乏源所致，采用四君子湯等益氣健脾法治療，可有效緩解化療所引起不良反應(yīng)，促進(jìn)良好預(yù)后［5］。本研究將FOLFOX-7方案與四君子湯聯(lián)合應(yīng)用于直腸癌患者，探討其對患者術(shù)后胃腸功能及血清超氧化物歧化酶（SOD）、皮質(zhì)醇（Cor）水平變化的影響?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 1）診斷標(biāo)準(zhǔn)：西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照葛均波等主編的第8版《內(nèi)科學(xué)》［6］中直腸癌臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行鑒別診斷。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考 《中醫(yī)病證診斷與療效標(biāo)準(zhǔn)》［7］結(jié)合患者臨床表現(xiàn)擬定：（1）主癥為神疲、便溏、納呆、腹脹。（2）次癥為消瘦、口淡不渴、便血、舌體胖或存在齒痕、面色發(fā)白、唇白、胃脘痞悶、舌質(zhì)淡、脈緩弱。2）納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合中西醫(yī)相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）均行手術(shù)治療；（3）預(yù)計(jì)生存時(shí)間超過 6 個(gè)月；（4）知曉本研究治療方案并同意簽署知情同意書。3）排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）存在凝血功能異常者；（2）合并嚴(yán)重免疫系統(tǒng)疾病者；（3）出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者；（4）肝、心、腎等重要臟器功能障礙者；（5）妊娠期或哺乳期女性；（6）對本研究所用藥物成分存在禁忌者；（7）合并嚴(yán)重認(rèn)知功能障礙或依從性差者。

1.2 臨床資料 選擇山西省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院2014年5月至2016年6月收治的81例直腸癌患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分組。對照組40例，男性27例，女性13例；年齡 45～75 歲，平均（57.39±6.95）歲；Dukes分期：A期18例，B期22例；腫瘤直徑1.5～7 cm，平均腫瘤直徑（4.57±0.53）cm。觀察組41例，男性26例，女性15例；年齡 46～74 歲，平均（58.44±6.89）歲；Dukes分期：A期17例，B期24例；腫瘤直徑1.6～7 cm，平均腫瘤直徑（4.60±0.49）cm。對比兩組性別、Dukes分期、年齡及腫瘤直徑等一般資料，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究經(jīng)山西省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院倫理協(xié)會審批通過。

1.3 治療方法 1）對照組：第1日靜脈滴注3 h奧沙利鉑 （湖北一半天制藥有限公司）100 mg/m2，并靜滴2 h亞葉酸鈣（重慶華森制藥股份有限公司）400 mg/m2，同時(shí)持續(xù)靜脈推注46 h 5-氟尿嘧啶（天津金耀氨基酸有限公司）2400 mg/m2，持續(xù)治療4個(gè)周期（14 d為1個(gè)周期）。2）觀察組：在對照組的基礎(chǔ)上加用四君子湯治療，組成：白術(shù) 15 g，甘草 10 g，人參 15 g，茯苓 15 g。若患者伴有食少不化則加神曲10 g，焦山楂15g，麥芽10g；若胃脘痞悶、食欲不振則加白蔻仁10 g，砂仁9 g；若氣虛較甚則加黃芪15g；若胃氣不和則加陳皮10 g，枳殼10 g。以500 mL水煎至200 mL，每次100 mL，早晚各1次，持續(xù)治療4個(gè)周期（14 d為1個(gè)周期）。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn) 治療4個(gè)周期后有新病灶出現(xiàn)或腫瘤病灶最大徑總和增加≥20%為進(jìn)展；未見新病灶出現(xiàn)，且腫瘤病灶最大徑總和有所減少但減少不足30%為穩(wěn)定；治療4個(gè)周期后患者腫瘤病灶最大徑總和減少≥30%且至少維持4周為部分緩解；治療4個(gè)周期后病灶完全消失，且維持4周及以上時(shí)間為完全緩解［8］。 臨床受益率=（穩(wěn)定+部分緩解+完全緩解）/總例數(shù)×100%。總有效率=（部分緩解+完全緩解）/總例數(shù)×100%。

1.5 觀察項(xiàng)目 1）治療4個(gè)周期后統(tǒng)計(jì)比較兩組臨床療效。2）觀察比較兩組腸鳴音恢復(fù)時(shí)間、肛門首次排氣時(shí)間及首次排便時(shí)間。3）于治療前及治療4個(gè)周期后均采集5 mL外周血，以3000～3500 r/min轉(zhuǎn)速離心處理10～15 min，以放射免疫沉淀法測定比較兩組血清SOD、Cor水平變化情況。4）采用酶聯(lián)免疫吸附法測定評估兩組腫瘤惡性生物學(xué)行為各指標(biāo)：酸性成纖維生長因子（aFGF）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、堿性成纖維生長因子（bFGF）變化情況。5）對兩組腹瀉、紅細(xì)胞減少、血小板減少、惡心嘔吐、皮疹、發(fā)熱等毒副反應(yīng)發(fā)生情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)比較。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以（±s）表示，采用 t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用 n（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較 見表1。觀察組臨床受益率及治療總有效率均高于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 兩組臨床療效比較［n（%）］

2.2 兩組胃腸功能恢復(fù)情況比較 見表2。與對照組比較，觀察組腸鳴音恢復(fù)、肛門首次排氣及首次排便時(shí)間均較對照組短，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表2 兩組胃腸功能恢復(fù)情況比較（h，±s）

組 別 肛門首次排氣時(shí)間 首次排便時(shí)間觀察組 27.40±3.26△ 32.20±4.30△對照組 38.30±3.62 47.32±4.60 n 腸鳴音恢復(fù)時(shí)間41 12.80±2.41△40 20.37±2.68

2.3 兩組治療前后血清SOD、Cor、腫瘤惡性生物學(xué)行為指標(biāo)變化情況比較 見表3。治療4個(gè)周期后與對照組比較，觀察組血清SOD水平較高，血清Cor水平較低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療4個(gè)周期后相比于對照組，觀察組血清VEGF及aFGF、bFGF水平均較小，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表3 兩組治療前后血清SOD、Cor、腫瘤惡性生物學(xué)行為指標(biāo)比較（±s）

表3 兩組治療前后血清SOD、Cor、腫瘤惡性生物學(xué)行為指標(biāo)比較（±s）

與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，△P＜0.05。下同。

組 別 時(shí) 間SOD（U/L） Cor（ng/mL） aFGF（pg/L）bFGF（pg/L）VEGF（ng/mL）觀察組 治療前（n＝41） 治療后對照組 治療前102.48±14.92 190.66±17.64 13.10±1.68 84.06±9.64*△ 226.38±25.92*△ 6.30±0.79*△103.04±15.26 191.17±19.33 13.19±2.39 16.30±1.19 58.20±5.75 7.30±0.79*△ 19.30±2.32*△16.11±1.48 59.09±4.89（n＝40） 治療后52.24±6.94*302.75±40.85*10.61±1.57*13.15±1.69* 32.69±4.21*

2.4 兩組毒副反應(yīng)發(fā)生情況比較 見表4。兩組毒副反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表4 兩組毒副反應(yīng)發(fā)生率比較［n（%）］

3 討 論

直腸癌為消化系統(tǒng)常見惡性腫瘤類型，發(fā)病率較高。隨著飲食、生活行為習(xí)慣改變，近年來其發(fā)病率逐年激增，已成為威脅人類健康的主要惡性腫瘤之一［9］。有學(xué)者指出血清VEGF及aFGF、bFGF水平直接反映腫瘤惡性生物學(xué)行為，其水平異常升高，提示腫瘤復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的可能，有助于醫(yī)生判斷、評估、診治疾?。灰嘤袑W(xué)者指出血清SOD、Cor對直腸癌的發(fā)生、發(fā)展具有促進(jìn)作用，血清SOD為機(jī)體內(nèi)較為重要的抗氧化酶，是機(jī)體內(nèi)清除自由基的首要物質(zhì)，可將氧自由基對細(xì)胞造成的損害阻斷，修復(fù)受損細(xì)胞；血清Cor為腎上腺皮質(zhì)激素的一種，直接操縱、調(diào)控著免疫細(xì)胞與炎癥反應(yīng)之間的聯(lián)系，維護(hù)結(jié)締組織，當(dāng)二者水平出現(xiàn)異常變化時(shí)，則直接意味著疾病的發(fā)生、發(fā)展［10-12］。

FOLFOX-7方案中的5-氟尿嘧啶為目前治療直腸癌主要藥物之一，靜脈滴注后可于體內(nèi)轉(zhuǎn)化成尿苷酸，抑制DNA合成；奧沙利鉑為第3代鉑類抗腫瘤藥物，可抑制DNA合成及修復(fù)，將相關(guān)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路激活，促使細(xì)胞凋亡，與5-氟尿嘧啶具有協(xié)同作用，可通過上調(diào)腫瘤組織內(nèi)TP酶表達(dá)，增強(qiáng)5-氟尿嘧啶抗腫瘤作用；亞葉酸鈣為5-氟尿嘧啶調(diào)節(jié)物可增強(qiáng)5-氟尿嘧啶生物活性，阻滯DNA合成，抑制腫瘤生長；但單一使用西藥治療，效果不佳，預(yù)后較差。

中醫(yī)辨證理論認(rèn)為直腸癌屬“積聚”“便血”“腸覃”“腸風(fēng)”等范疇［13］，《諸病源候論》云“積聚者，由于……腑臟虛弱，受于風(fēng)邪，搏于腑臟之氣所為也”，《景岳全書·積聚》記載“脾腎不足及虛弱失調(diào)之人，多有積聚之病”；亦如《醫(yī)宗必讀》所云“積之成也，正氣不足，而后邪氣居之”［14-15］。指出直腸癌主要發(fā)病機(jī)理為脾胃虛弱、正氣不足、飲食不節(jié)、外邪入侵，致使毒邪內(nèi)生，積聚體內(nèi)，加劇津液耗傷，氣機(jī)異常，脾失運(yùn)化，水谷精微難以運(yùn)達(dá)至全身，導(dǎo)致瘀毒滯留于直腸內(nèi)，久之形成腫瘤；而直腸癌患者正氣虛損，致使?jié)窬?、氣滯、痰凝、血瘀等相互膠結(jié)，化療后“藥毒”外侵，進(jìn)一步損耗正氣，致使邪實(shí)，進(jìn)而加重正虛，形成惡性循環(huán)。故扶正培本、益氣健脾、理氣化濕、和胃降逆為其治療之根本。李中梓在《醫(yī)宗必讀》中指出“余尚制陰陽兩積之劑，藥品稍峻……補(bǔ)中數(shù)日，然后攻伐……又于補(bǔ)中，待其神壯則復(fù)攻之，屢攻屢補(bǔ)”，為臨床用藥提供了新思路［16］。

四君子湯為益氣健脾法中經(jīng)典方劑，源自《太平惠民和劑局方》，不僅可運(yùn)化水谷、補(bǔ)益脾胃，且可扶正培本、抵御外邪，抑制腫瘤生長。四君子湯由白術(shù)、甘草、人參、茯苓組成，其中人參具有健脾養(yǎng)胃、益氣甘溫、養(yǎng)陰補(bǔ)血之功效；白術(shù)擅于燥濕健脾、固表止汗、除胃熱、強(qiáng)脾胃；茯苓長于健脾滲濕、祛濕益氣；甘草可調(diào)和諸藥，和中益氣；四藥聯(lián)合使用，互增藥效，共奏健脾益氣之曲。現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，人參中的人參多糖可通過誘導(dǎo)機(jī)體免疫細(xì)胞表達(dá)、提高巨噬細(xì)胞吞噬能力，增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤能力；白術(shù)可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤生長，且可改善胃腸血供，重建亞細(xì)胞及胃腸道細(xì)胞結(jié)構(gòu)，促進(jìn)胃腸細(xì)胞新陳代謝，保護(hù)胃腸功能；茯苓可提高NK細(xì)胞殺傷力及淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化率，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫，抑制腫瘤細(xì)胞活性，發(fā)揮抗腫瘤作用［17］。與FOLFOX-7方案聯(lián)合使用不僅可彌補(bǔ)西藥單一治療的不足，且可發(fā)揮藥物間協(xié)同效應(yīng)，增強(qiáng)藥效，提高療效。此外四君子湯可增加腸道乳酸桿菌、雙歧桿菌菌量，調(diào)控腸道菌群環(huán)境，維持正常的胃腸道菌群平衡，清除腸道內(nèi)潛在細(xì)菌，恢復(fù)胃腸道功能，從而提高機(jī)體免疫，改善臨床癥狀，維護(hù)機(jī)體健康［18］。

本研究結(jié)果顯示，觀察組治療總有效率、臨床受益率及血清SOD水平均高于對照組，血清Cor及VEGF、aFGF、bFGF水平均低于對照組，腸鳴音恢復(fù)、肛門首次排氣及首次排便時(shí)間均小于對照組，提示對直腸癌患者給予FOLFOX-7方案治療的同時(shí)加用四君子湯治療，可改善患者血清Cor及SOD水平，抑制腫瘤惡性生物學(xué)行為，促進(jìn)胃腸功能恢復(fù)，提高療效；同時(shí)本研究亦發(fā)現(xiàn)兩組毒副反應(yīng)發(fā)生率均較低，旨在說明四君子湯輔助FOLFOX-7方案治療安全性高，并不會增加毒副反應(yīng)發(fā)生率。此外本研究亦存在不足之處：1）采用隨機(jī)數(shù)字表法分組時(shí)未采用盲法，存在一定的偏倚性；2）未對患者進(jìn)行長期隨訪研究，四君子湯能否改善直腸癌患者預(yù)后有待臨床進(jìn)一步研究證實(shí)。

綜上所述，四君子湯加減聯(lián)合FOLFOX-7方案應(yīng)用于直腸癌患者，效果較佳，可改善患者胃腸功能及血清SOD、Cor水平，阻止腫瘤惡性生物學(xué)行為，且安全性高，具有較高的臨床推廣用價(jià)值。

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