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    淺談地西他濱中間體的研究

    2018-02-03 03:22:14章雪良
    浙江化工 2018年1期
    關(guān)鍵詞:核糖狀物甲氧基

    章雪良

    (杭州中美華東制藥有限公司,浙江 杭州 310011)

    5-氮雜-2'-脫氧胞嘧啶核苷又稱(chēng)為地西他濱,是一種天然2′-脫氧胞苷酸的腺苷類(lèi)似物,通過(guò)抑制DNA甲基轉(zhuǎn)移酶,減少DNA的甲基化,從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖以及防止耐藥的發(fā)生,為目前已知最強(qiáng)的DNA甲基化特異性抑制劑,屬于S期細(xì)胞周期特異性藥物,適用于治療骨髓增生異常綜合征(簡(jiǎn)稱(chēng)MDS)。地西他濱有抗腫瘤活性,且表現(xiàn)為劑量相差的雙重機(jī)制。高濃度時(shí)具有細(xì)胞毒作用,低濃度時(shí)具有去甲基化作用。作用于增殖期(S期)細(xì)胞。

    以2-脫氧-D-核糖和甲醇為原料,在氮?dú)獗Wo(hù)酸性條件下生成甲氧基脫氧核糖,在芴甲氧羰酰氯的作用下發(fā)生酯化,保護(hù)糖環(huán)及羥基,本文主要是芴甲氧羰酰氯保護(hù),再經(jīng)過(guò)柱層析得到產(chǎn)物。主要反應(yīng)路線如下:

    1 實(shí)驗(yàn)部分

    1.1 實(shí)驗(yàn)主要儀器

    玻璃反應(yīng)瓶、磁力攪拌、機(jī)械攪拌、旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器、旋片式真空泵、不銹鋼柱。

    1.2 實(shí)驗(yàn)試劑

    表1 主要原料和試劑一覽表

    續(xù)表

    1.3 實(shí)驗(yàn)步驟

    將2-脫氧-D-核糖68 g和1400 mL無(wú)水甲醇加入2 L三口瓶中,在氮?dú)獗Wo(hù)下將140 mL 1%氯化氫甲醇溶液 (乙酰氯2.73 mL,無(wú)水甲醇140 mL)緩慢滴加,加畢。在23℃下攪拌45 min,后加入28 g碳酸鈉,在23℃條件下攪拌30 min,抽濾。不溶物棄去,收集濾液。濾液減壓濃縮,濃縮畢,得到油狀物。將油狀物在145℃下用旋片式真空泵減壓蒸餾,得1-甲氧基-2-脫氧核糖。得到無(wú)色油狀物,收率85%。

    將1-甲氧基-2-脫氧核糖和吡啶470 mL加入三口瓶中,在氮?dú)獗Wo(hù)下,降溫。在0℃~5℃下分批加入芴甲氧羰酰氯260 g,大約45 min,加畢。繼續(xù)攪拌1 h。緩慢升至室溫并攪拌6 h。反應(yīng)畢。在反應(yīng)液中加入冰水1.6 L和二氯甲烷1.6 L萃取,水相再用1.6 L二氯甲烷洗,合并有機(jī)相。有機(jī)相分別用冰水 1 L×2、4%稀硫酸 1 L×3、飽和碳酸氫鈉1 L、飽和食鹽水1 L,洗至中性。用無(wú)水硫酸鎂干燥4 h。抽濾,濾液減壓濃縮,得到淺黃色糖漿狀物。糖狀物用2 L二氯甲烷溶解,加入硅膠500 g充分混勻,減壓濃縮至干。將料加入不銹鋼柱Φ=15 cm,h=50 cm過(guò)柱。流動(dòng)相分別用石油醚:三氯甲烷,比例為 1 ∶1、2 ∶2.5、2 ∶3、1 ∶2,大約使用混合溶劑50 L。用TLC監(jiān)控。產(chǎn)物減壓濃縮,得到淺黃色糊狀物。

    2 結(jié)果與討論

    (1)在酸性條件下,脫氧核糖異頭碳形成氧正離子,甲醇中的羥基醇進(jìn)攻2-脫氧-D-核糖的異頭碳原子,而后脫去一個(gè)分子,隨即異頭碳上再脫去一氫原子,得到甲氧基脫氧核糖。

    (2)鹽酸催化量對(duì)原料反應(yīng)的影響

    表2 鹽酸催化量與原料的關(guān)系

    從上述表看出:用0.1%HCl做催化劑時(shí),原料無(wú)法反應(yīng)。隨著鹽酸濃度的增加,原料反應(yīng)越快,直到1%鹽酸時(shí),反應(yīng)最完全。在這個(gè)點(diǎn)以后隨著濃度的增加,原料反應(yīng)越慢,因而選擇1%HCl作為催化劑。

    (3)溫度對(duì)反應(yīng)轉(zhuǎn)化率的影響

    表3 溫度對(duì)反應(yīng)轉(zhuǎn)化率的影響

    實(shí)驗(yàn)條件:A:2-脫氧-D-核糖(10 g); B:無(wú)水甲醇溶液20 mL;C:1%鹽酸甲醇溶液20 mL

    由表3可見(jiàn),溫度對(duì)原料反應(yīng)的影響,在0℃時(shí),原料轉(zhuǎn)化率為65%,溫度升至23℃時(shí),原料轉(zhuǎn)化率95%,而溫度升高,原料反應(yīng)變慢,說(shuō)明溫度升高,副產(chǎn)物增多,產(chǎn)品的收率降低。因而選擇23℃反應(yīng),副產(chǎn)物少。

    (4)在加芴甲氧羰酰氯時(shí),為了防止溫度過(guò)高,要分批加入,做到少量多次。在萃取時(shí),順序不能亂,4%稀硫酸要提前配制,溫度保持室溫,洗至溶液中性。

    [1] 邢其毅,裴偉偉,徐瑞秋,等.基礎(chǔ)有機(jī)化學(xué)[M].第3版.北京:高等教育出版社,2005,606-607.

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