肺移植術(shù)后巨細(xì)胞病毒感染的研究進(jìn)展

孫 夢，溫宗梅

(1.同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院麻醉科，上海 200433； 2.南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院麻醉科，南昌 330006)

1963年全球第一例人類肺移植手術(shù)成功實(shí)施，盡管患者術(shù)后存活了18 d,但為人類肺移植技術(shù)的成功開展開創(chuàng)了先河[1]。此后，肺移植技術(shù)逐漸發(fā)展并得到廣泛開展，隨著外科手術(shù)方法的不斷改善、供肺保護(hù)技術(shù)的不斷進(jìn)步和免疫抑制劑療法的應(yīng)用等，肺移植手術(shù)成功率逐年提高，但肺移植患者常發(fā)生原發(fā)性移植肺失功(PGD)、感染、移植后免疫功能障礙(急性/慢性排斥反應(yīng))等并發(fā)癥，而感染是肺移植術(shù)后早期最主要的并發(fā)癥，也是圍術(shù)期死亡的主要原因[2-3]。巨細(xì)胞病毒(CMV)是肺同種異體移植受者中最普遍的機(jī)會(huì)性感染病毒，影響多達(dá)80%的肺移植受者(LTR)[4-6]，嚴(yán)重感染者可引起嚴(yán)重的器官衰竭甚至死亡。本文將對肺移植術(shù)后CMV感染的研究進(jìn)展作一綜述。

1 肺移植術(shù)后CMV感染的特點(diǎn)

CMV是一種皰疹病毒組DNA病毒，亦稱細(xì)胞包涵體病毒，由于感染的細(xì)胞腫大，并具有巨大的核內(nèi)包涵體?？赏ㄟ^呼吸道、上消化道或泌尿生殖道的上皮進(jìn)入人體，引起以呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、生殖泌尿系統(tǒng)以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)為主的各系統(tǒng)感染，從輕微無癥狀感染直到嚴(yán)重缺陷或死亡[2]。Potena等[4-6]認(rèn)為，移植術(shù)后CMV感染在供者CMV陽性而受者陰性(D+/R-)時(shí)發(fā)生率較高，輕者可引起輕微無癥狀的感染，重者可引起嚴(yán)重的器官衰竭甚至死亡。CMV感染是導(dǎo)致實(shí)體器官移植(SOT)受者發(fā)病和死亡的主要原因[4,7]，其主要表現(xiàn)包括組織侵襲性CMV肺炎(CMV-P)或全身病毒綜合征。

2 CMV感染對肺移植的影響

肺移植后，免疫抑制和全身性炎癥可促進(jìn)潛伏期病毒(供體或受體來源)的再激活。肺是CMV特有的潛伏部位，其經(jīng)常與社區(qū)獲得性呼吸道病毒結(jié)合，導(dǎo)致急性和慢性移植物功能障礙[8-9]。此外，CMV可侵犯全身多個(gè)器官，CMV感染的直接表現(xiàn)包括癥狀性病毒癥和肺炎，不明原因發(fā)熱等，還可能增加其他機(jī)會(huì)性感染，也會(huì)增加移植術(shù)后急慢性排斥，惡性腫瘤和同種異體移植器官失功的風(fēng)險(xiǎn)[4-5,10]，使得患者生存率下降。在LTR中，人CMV(HCMV)復(fù)制可導(dǎo)致以發(fā)熱、中性粒細(xì)胞減少癥、血小板減少癥或組織浸潤性HCMV病為特征的HCMV綜合征，其在LTR中經(jīng)常表現(xiàn)為肺炎，并且可引發(fā)慢性炎癥[11-12]。Hosseini Moghaddam等[13]指出,HCMV明顯增加肺移植后肺孢子蟲肺炎(PCP)的發(fā)生率。因此，肺移植后CMV感染與移植死亡率增加明顯相關(guān)[14-15]。

活體供體肺葉移植(LDLLT)僅適用于不能長期等待尸體肺移植(CLT)的危重患者。Ohata等[16]通過對110名肺移植患者的CMV感染和病毒血癥的發(fā)展情況，以及CMV感染發(fā)展的預(yù)后因素和LDLLT與CLT差異的分析，發(fā)現(xiàn)活體供體肺葉移植和尸體肺移植之間CMV感染的發(fā)展沒有差異。CMV感染仍然是實(shí)體器官移植后發(fā)病的主要原因，尤其是LTR因其所需的強(qiáng)免疫抑制和肺部同種異體移植物淋巴組織中的高潛伏病毒載量，所以比其他實(shí)體器官移植受者發(fā)生CMV感染的風(fēng)險(xiǎn)更高。

3 肺移植術(shù)后CMV的診斷

臨床研究中主要采用抗原血癥檢測肺移植患者外周血中CMV感染[16]，通過連續(xù)檢測外周血中CMV及支氣管鏡檢查可有效診斷CMV感染[17]。其他如PCR[12]和快速血培養(yǎng)檢測等也可檢測肺移植術(shù)后CMV感染，但效果不如抗原血癥及支氣管鏡檢查。

4 肺移植術(shù)后CMV的治療

臨床對于肺移植后CMV感染的主要治療方法有：1)抗病毒藥物。如更昔洛韋、阿昔洛韋及更昔洛韋耐藥和替代性抗CMV化合物等，因抗病毒藥物的并發(fā)癥及療效低，對肺移植后CMV感染的治療效果并不顯著。2)免疫調(diào)節(jié)策略。CMV超免疫球蛋白及免疫抑制管理。以依維莫司為基礎(chǔ)的免疫抑制對肺移植后CMV感染的治療可減少CMV感染的發(fā)生[4,18]。免疫抑制劑有可能發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用效果以及提供被動(dòng)免疫，但免疫抑制劑的使用受到其成本的限制。

Johansson等[10]對114名肺移植患者的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，與更昔洛韋相比纈更昔洛韋可有效降低CMV感染/疾病和急性排斥反應(yīng)的發(fā)生率。對于抗病毒藥物治療肺移植后CMV感染其不良反應(yīng)也嚴(yán)重影響患者預(yù)后，如耐藥性的出現(xiàn)等。研究指出，肺移植后第一年使用莫西沙星和CMV復(fù)制相關(guān)聯(lián)，增加了皮膚鱗狀細(xì)胞癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[19]。Silva等[20]對接受來氟米特治療肺移植后CMV感染的一項(xiàng)單中心回顧性研究中指出，來氟米特單獨(dú)或聯(lián)合使用可能是選擇性肺移植患者CMV感染的有效治療方法。使用細(xì)胞介導(dǎo)的個(gè)性化免疫治療移植后的CMV感染，尚未被采納入臨床治療中，但有望為臨產(chǎn)治療提供新的治療靶點(diǎn)[21]。對于深入研究肺移植后巨細(xì)胞感染和探索有效的治療手段是醫(yī)學(xué)界亟須解決的科學(xué)難題和研究重點(diǎn)。

5 肺移植術(shù)后CMV的耐藥特征及治療

CMV耐藥多發(fā)生在D+/R-的患者中，肺移植后CMV的耐藥性高達(dá)40%，而且機(jī)體的高病毒含量似乎更有機(jī)會(huì)在更昔洛韋治療中出現(xiàn)耐藥的CMV[7]。Cherrier等[22]通過檢測UL97激酶突變M460V和UL54 DNA聚合酶突變L516P，證實(shí)更昔洛韋耐藥突變。目前對CMV耐藥性的檢測主要有表型和基因的方法。對耐藥CMV感染的治療方法包括降低免疫抑制劑量，應(yīng)用CMV免疫球蛋白，加大更昔洛韋治療劑量或換用其他抗病毒藥物。

6 肺移植術(shù)后CMV的影響因素

CMV可通過調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡、細(xì)胞因子活化、白細(xì)胞募集、淋巴細(xì)胞監(jiān)測和抗體識別等，影響先天和后天性免疫，達(dá)到與宿主清除機(jī)制的平衡，以便能在宿主中永存[4-5]。LTR肺內(nèi)人CMV復(fù)制與CCL-18、CCL-20趨化因子水平的升高有關(guān)[23]，CXCL-16、CCL-18和CCL-20的高水平與同種異體移植物中HCMV復(fù)制的LTR中癥狀性疾病明顯相關(guān)[24]。Harpur等[25]通過對LTR血液和支氣管肺泡灌洗液中NKG2C NK細(xì)胞的頻率和表型的研究發(fā)現(xiàn)，CMV高風(fēng)險(xiǎn)患者的血液和肺泡灌洗液中NKG2C NK細(xì)胞的比例增加，對肺移植后NK細(xì)胞表型的監(jiān)測可作為患者CMV免疫水平生物標(biāo)志物。Cala-brese等[9]指出肺移植后CMV感染是慢性肺同種異體移植物功能障礙(CLAD)的危險(xiǎn)因素，通過Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型評估肺泡灌洗液中NKG2C NK細(xì)胞與CLAD的關(guān)聯(lián)，發(fā)現(xiàn)NKG2C NK細(xì)胞的增高明顯增加CLAD或死亡的風(fēng)險(xiǎn)。

7 結(jié)語與展望

綜上所述，對于肺移植后CMV感染的研究，目前多集中于預(yù)防及治療，并無明顯的突破；CMV感染的可能機(jī)制與炎癥、趨化因子、免疫等相關(guān)，但仍較淺表。因此，深入闡明肺移植后CMV感染的原因、發(fā)病機(jī)制、預(yù)防及治療措施有望為臨床提供新的研究與治療靶點(diǎn)，以減少患者術(shù)后排斥反應(yīng)及術(shù)后移植物功能障礙的發(fā)生，提高患者術(shù)后生存率。