耐甲氧西林金黃色葡萄球菌相關研究進展

朱心雨，胡雪飛

(南昌大學a.公共衛(wèi)生學院檢驗系； b.第一附屬醫(yī)院檢驗科，南昌 330006)

金黃色葡萄球菌感染目前經常分為兩類：甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌(MSSA)和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)，后者也稱為苯唑西林耐藥金黃色葡萄球菌。金黃色葡萄球菌中的甲氧西林抗性被定義為苯唑西林最小抑菌質量濃度(MIC)≥4 μg·mL-1[1]。由于MRSA的感染幾乎遍布世界各地，現已成為全球治療的難題，MRSA、艾滋病與病毒性肝炎已并列為世界三大最難解決的感染性疾病[2]。MRSA是臨床最常見的多重耐藥菌之一，具有致病性強、耐藥譜廣、耐藥性高、耐藥機制復雜、傳播速度快等特點，引起的皮膚和軟組織感染、肺炎菌、菌血癥和腦膜炎等疾病給臨床治療帶來了極大困難。為此，本文對MRSA流行病學及其風險因素、MRSA引起的相關疾病及其相對應的治療方案、MRSA的預防與控制等方面的研究進展進行綜述，旨在為MRSA的感染控制及其臨床治療提供參考。

1 MRSA流行病學及其風險因素

世界上首次描述MRSA感染的歷史可追溯到1961年。自1961年Jevons發(fā)現MRSA以來，由于人們大量濫用抗生素治療，不僅使MRSA出現多重耐藥性，更使得MRSA的耐藥機制變得越來越復雜。目前MRSA的耐藥機制主要分為三類：1)由染色體DNA介導的固有耐藥性；2)由質粒介導的獲得性耐藥；3)主動外排系統(tǒng)。MRSA感染又可進一步分為醫(yī)院獲得性耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(HA-MRSA)和社區(qū)獲得性耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(CA-MRSA)，并且通常與發(fā)病率、死亡率、住院時間和成本負擔相關，它們不僅在臨床特征和分子生物學方面存在差異，而且在抗生素敏感性和治療方面也不相同。近年來CA-MRSA和HA-MRSA感染逐年增多，常引起皮膚黏膜及軟組織膿腫、肺炎、中耳炎等，亦可見于骨髓炎、感染性心內膜炎、菌血癥等嚴重感染[3]。CHINET歷年監(jiān)測資料結果顯示，MRSA檢出率從2005年的69%持續(xù)下降至2016年的38.4%(P<0.01)，但仍有幾所監(jiān)測醫(yī)院MRSA檢出率遠高于平均檢出率[4]。MRSA感染常見的相關危險因素包括住院時間延長、重癥監(jiān)護、近期住院、近期使用抗生素、MRSA定植、侵入性操作、HIV感染、開放性傷口、血液透析和長期中心靜脈插管和長期留置導尿管。在與感染該生物體的患者直接接觸的醫(yī)務工作者中，MRSA感染的發(fā)病率也較高[5]。雖然年齡增長本身并不被認為是MRSA感染的危險因素，但年齡超過65歲是住院的重要風險因素。因此，年齡增長與MRSA的感染間接相關。生活在CA-MRSA流行率高的地區(qū)或入住HA-MRSA高發(fā)病率的醫(yī)院也被認為是MRSA定植的重要風險因素[6]。

2 MRSA引起的相關疾病及其評估

MRSA可引起一系列器官特異性感染，最常見的是皮膚和皮下組織，其次是侵襲性感染如骨髓炎、腦膜炎、肺炎、肺膿腫和膿胸等[7]。與其他病原微生物相比，由MRSA引起的感染性心內膜炎與感染性心內膜炎顯著增長的發(fā)病率和死亡率密切相關，并且與靜脈內藥物濫用也有一定關系[8]。

2.1 皮膚和軟組織感染(SSTI)

CA-MRSA是一種引起壞死性筋膜炎、蜂窩織炎和糖尿病足潰瘍等SSTI相關疾病的主要致病微生物[9]。與非MRSA相比，它也與更多的侵襲性疾病顯著相關。MRSA的多重耐藥性不僅常常導致MRSA感染的患者頻繁復發(fā)，還使得患者的住院率和死亡率大大增加[10]。

2.2 肺炎

歷史上稱為流感后肺炎的葡萄球菌性肺炎是一種獨特的臨床實體，在使用抗生素前期，易出現呼吸道癥狀急劇發(fā)作，且死亡率為80%～90%[11]。與此同時它也具有特殊的影像學特征，包括空洞病灶、積膿和氣胸，以及肺部出血和微小膿腫形成等病理特征。在抗生素使用后期，病程較短，雖然該病并不總是與病毒性流感相關，但是與金黃色葡萄球菌感染的其他危險因素有關，死亡率約為30%～40%[12]。然而，最近在國內外各地相繼報道了在某些健康個體中由CA-MRSA導致危及生命的壞死性肺炎中，大多具有嚴重的呼吸系統(tǒng)癥狀，高燒，咯血和低血壓，并且迅速發(fā)展為敗血癥和感染性休克伴白細胞減少癥和C反應蛋白升高(大于3500 mg·L-1)[13]。

2.3 菌血癥

據報道[14]，由金黃色葡萄球菌引起的菌血癥占菌血癥死亡率的15%～60%,MRSA引起的菌血癥常見于已進行中心靜脈插管的重癥監(jiān)護病房患者中。正因為由MRSA引起的菌血癥患者對萬古霉素的反應性降低，使得這些患者的治療效果往往比其他MRSA感染患者更差。

對于有MRSA感染相關危險因素的患者進行臨床懷疑在診斷和治療干預中至關重要。確認MRSA感染不應該延誤使用經驗性抗生素治療MRSA。臨床醫(yī)生應該從可疑的感染源中采集樣本進行分析，包括血液、痰液、尿液或傷口刮擦[15]。革蘭染色陽性菌群中如果含有球菌表明可能存在金黃色葡萄球菌。如果培養(yǎng)結果不確定，可應用DNA聚合酶鏈反應(PCR)進行檢測，到目前為止，MRSA的DNA聚合酶鏈反應是最敏感的試驗和金標準試驗[16]。

2.4 腦膜炎

金黃色葡萄球菌腦膜炎是一種罕見的感染，約占細菌性腦膜炎病例的1%～9%，主要來源于與神經外科手術、腦脊液裝置和頭部創(chuàng)傷有關的術后感染，或繼發(fā)于中樞神經系統(tǒng)外的葡萄球菌感染的自發(fā)性腦膜炎。以前國內外這方面的研究主要集中在由MSSA引起的腦膜炎感染[17]。然而，近年來，由MRSA引起的相關病例比例卻逐年增加(5%～48%)。MRSA腦膜炎的病死率非常高(10%～45%)，并且大多數患者死于腦膜感染的直接后果.相關死亡率范圍廣泛可能一部分是由于患者人群之間的差異和不同的基礎疾病。影響金葡菌腦膜炎死亡率的因素有多種，如高齡、嚴重的基礎疾病、自發(fā)性腦膜炎、社區(qū)獲得性感染、精神狀態(tài)改變、菌血癥、感染性休克、呼吸衰竭、低鈉血癥、彌散性血管內凝血、使用不適當的抗生素治療等。MRSA腦膜炎的常見表現是發(fā)熱迅速，精神狀態(tài)改變和頭痛[18]。

3 MRSA的藥物治療

用于治療MRSA感染的經驗性抗生素治療的選擇取決于疾病的類型、局部金黃色葡萄球菌耐藥模式、藥物的可用性、副作用大小和個體患者身體狀況[19]。

3.1 皮膚和軟組織感染

對于疑似MRSA感染的大多數SSTI，經驗性治療是口服抗生素如甲氧芐啶/磺胺甲惡唑，四環(huán)素類如多西環(huán)素或米諾環(huán)素，以及克林霉素[20]。當有必要時，可以使用一些較新的藥物如利奈唑胺和替扎唑胺，也可用替代口服方案的脫氧氟沙星[21]。非侵入性抗生素適用于侵襲性SSTI或全身受累體征、口服治療反應不足或SSTI發(fā)生于留置裝置附近的患者。靜脈注射萬古霉素是住院患者中大多數MRSA感染的首選藥物。它可以用作經驗性和確定性治療，因為即使有極少數的萬古霉素耐藥MRSA病例，但大多數MRSA感染對萬古霉素敏感。萬古霉素使用劑量取決于感染的類型和嚴重程度，同時使用劑量應根據血清中的萬古霉素水平含量和腎功能進行調整[22]。當萬古霉素不可用或不被耐受時，達托霉素是一種合適的腸外用藥方案。其他短效方案包括頭孢洛林和特拉萬星[23]。長效治療選擇包括達巴萬星和奧利萬星[24]。無論最初的經驗性抗生素如何選擇，隨后的治療都應根據對細菌培養(yǎng)的數據和其敏感性進行仔細評估來定制。根據感染程度和對治療的反應，治療MRSA引起的SSTI的療程可能為5～14 d。

3.2 肺炎

利奈唑胺和萬古霉素均被大多數醫(yī)務工作者推薦用于治療MRSA引起的各種類型的肺炎[25]。利奈唑胺是惡唑烷酮抗生素中的第一種，其通過與50S核糖體亞基結合而起作用，抑制蛋白質合成。一些前瞻性隨機試驗表明，與萬古霉素相比，利奈唑胺對醫(yī)院獲得性和呼吸機相關性肺炎的臨床和微生物反應可能更為有利。利奈唑胺優(yōu)于萬古霉素的原因可能在于它具有更好的肺實質穿透性，更好的組織水平可利用性，可預測的血液水平與腎臟疾病以及能抑制產毒素菌株如CA-MRSA的毒素產生[26]。2016年美國傳染病學會對MRSA引起的社區(qū)獲得性肺炎或MRSA引起的醫(yī)療相關肺炎的建議是靜脈注射萬古霉素或利奈唑胺600 mg，每日靜脈或者口服2次[27]。由于慢性腎病患者傾向于服用低劑量萬古霉素進行治療，因此在用藥過程中應避免引起腎毒性，特別是與哌拉西林-他唑巴坦聯合使用時，因為這類藥物不會抑制CA-MRSA肺炎中與某種重要毒力因子相關的毒素產生。另一方面，由于利奈唑胺比萬古霉素具有更大的肺滲透性，因此腎病患者不需要對所用的藥物劑量進行調整，口服生物利用度很高，可在不能行靜脈注射時轉用口服方案，并抑制毒素產生。關于使用利奈唑胺的擔憂之一是對利奈唑胺耐藥金黃色葡萄球菌的選擇性壓力。因此，臨床醫(yī)生應該確定MRSA的風險因素以及對患者臨床情況進行評估。一旦細菌獲得了敏感性，就必須縮小抗生素的范圍，同時也應對患者疾病進展進行時刻監(jiān)測。其他臨床醫(yī)生應該考慮的因素包括使用分子生物學檢測來快速鑒定患者痰中是否有MRSA。一項研究[28]表明，該試驗有助于減少懷疑有呼吸機相關性肺炎患者使用抗MRSA抗生素的使用和成本。

3.3 菌血癥

在易感性結果可用之前，源頭控制是MRSA菌血癥治療的重要組成部分。根據美國傳染病協(xié)會2011年指南，萬古霉素和達托霉素被認為是充分的經驗性治療方案[29]。MRSA感染患者血液中萬古霉素MIC≥2 μg·mL-1時使用萬古霉素很難起到治療作用。因此，在這些情況下，達托霉素是更好的選擇，或者可以使用聯合腸外用藥方案，如達托霉素加頭孢洛林或其他β-內酰胺類藥物;萬古霉素加頭孢洛林或其他β-內酰胺類藥物;達托霉素加甲氧芐氨嘧啶-磺胺甲惡唑;頭孢洛林加甲氧芐啶-磺胺甲惡唑[30]。

替考拉寧是一種抑菌糖肽，具有與萬古霉素相似的活性和功效譜，比萬古霉素的耐受性更好。但是，由于其可用性有限，所以使用較少[31]。利奈唑胺是MRSA菌血癥的另一種合適的替代方案，尤其是在萬古霉素不敏感或耐萬古霉素的金黃色葡萄球菌的情況下。利奈唑胺的治療范圍較窄，發(fā)生腎毒性的概率高于萬古霉素[32]。目前用于MRSA菌血癥治療的其他新型藥物包括奧利萬星、達巴萬星和特拉萬星。為了記錄血流中細菌感染的清除情況，應多次采集患者臨床標本進行細菌培養(yǎng)。當治療48 h后陽性培養(yǎng)物持續(xù)存在時，應對病菌的藥物敏感性和來源控制情況做進一步評估[33]。

3.4 腦膜炎

萬古霉素被認為是MRSA腦膜炎的標準療法。在成人中應該使用高劑量(45～60 mg·kg-1)維持血清萬古霉素的濃度達到15·20 μg·mL-1。與利福平或復方新諾明聯合使用可能會改善預后，但聯合治療的可行性仍不確定。目前尚未確定MSSA腦膜炎和MRSA腦膜炎的藥物治療應該持續(xù)多長時間[34]。2011年美國傳染病協(xié)會的指南推薦使用2周療程。萬古霉素的替代抗生素是利奈唑胺或復方新諾明。MRSA腦膜炎與其他抗生素如替考拉寧、利奈唑胺和達托霉素成功治療有關，但沒有證據表明這些方案對于這種感染的治療效果更好。有研究[17]采用替考拉寧、利奈唑胺治療MRSA腦膜炎患者，均顯示有良好的治療效果，但這些替代藥物的經驗仍然有限，這些成功治愈的例子應謹慎解讀，因為它們可能是發(fā)表偏倚的結果。

4 MRSA的預防和控制

MRSA的預防和控制包括：1)嚴格的手部衛(wèi)生和適當的接觸預防措施[33]，手部衛(wèi)生意味著在接觸有MRSA感染的患者之前和之后，用洗手液或酒精清潔劑洗手；接觸預防措施是指在與MRSA感染患者臨床接觸期間使用防護服、手套和口罩。2)將患者留在隔離房間或與其他MRSA感染患者安排在同一房間。3)應用PCR技術主動監(jiān)測MRSA感染患者的鼻孔、口咽或會陰培養(yǎng)物中是否有MRSA定植，如果發(fā)現陽性，可以對這些患者采取接觸預防措施，以防止MRSA的傳播，因為定植被認為是MRSA感染的重要危險因素[35]。

5 結語

在過去的十年中，由多重耐藥性細菌引起的與健康相關的感染的流行率顯著增加。在這些病原微生物中，MRSA起著最主要的作用。目前臨床上常用的抗MRSA藥物如萬古霉素、達托霉素和利奈唑胺等藥物的敏感性逐年降低，使得MRSA菌株的治療變得越來越復雜，即使近些年來國內批準上市及正處于研發(fā)階段的新型藥物為人們治療這種超級細菌帶來了希望，由于新型藥物的研發(fā)速度已遠遠慢于MRSA菌株產生耐藥的速度，醫(yī)務工作人員不得不警示MRSA菌株耐藥性的迅猛發(fā)展是否會使臨床工作中出現無藥可用的情況，鑒于這方面的考慮，臨床上必須合理規(guī)范使用現有的抗生素，避免出現藥物濫用的現象，同時也應加快新型療法如噬菌體療法和疫苗等替代療法的開發(fā)[36]。