淋巴細胞趨化因子、Th17/Treg細胞以及Fas/FasL在COPD中的研究進展

張?zhí)鹛?王惠琴

(陜西中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院呼吸內科,陜西 咸陽712000)

COPD(慢性阻塞性肺疾病)在臨床上屬于一種氣流受限疾病,該疾病的病因在于患者的肺部存在持續(xù)性的炎癥,對氣道也有不良影響產生,但是目前對于病因的發(fā)生機制并沒有定論,已經存在的可能病因有細胞凋亡學說、氧化失衡學說以及氣道慢性炎癥學說等。近年來,COPD的發(fā)病率逐漸升高,嚴重威脅患者生命健康,因此探討患者病情發(fā)生發(fā)展的影響因素有重要的臨床價值。

目前已有的研究結果顯示,COPD患者體內T細胞增多明顯,大部分為CD8＋T細胞,集中在肺實質和外周血中,氣道中也部分存在,而與此同時急重癥患者的CDT4＋細胞的數量增多,所以CDT4＋/CD8＋顯著下降,患者也因此導致免疫力低下,各項功能紊亂[1]。繼而許多學者發(fā)現(xiàn),T細胞和COPD的發(fā)病機制息息相關,抑制單個的趨化因子活動就能對炎癥產生抑制作用,可以輔助治療COPD[2]。

1 COPD與淋巴細胞趨化因子的關系

COPD的發(fā)病機制是多因素相互作用,慢性氣道炎癥中,許多的炎癥細胞及各類相關細胞共同作用導致肺泡壁的數量逐漸減少,中性粒細胞以及T細胞的數目反而增多,這些都對肺臟產生相應的損傷[3]。另外有調查[4]發(fā)現(xiàn)在COPD患者的肺實質、外周血還有氣道的周圍都發(fā)現(xiàn)了同一種介質,間接說明T細胞各類亞群和作為趨化因子的XCL1之間有重要的關系并值得深入研究。

在COPD炎癥發(fā)作時,XCL1能夠通過作用于Fas/Fas L使CD4＋/CD8＋失衡,在急性COPD患者的外周血檢查時發(fā)現(xiàn)XCL1的檢測結果高于病情穩(wěn)定的患者,表明患者受到感染后,嗜酸性粒細胞等炎癥細胞被大量激活,釋放出XCL1與其受體結合產生效應,對炎癥細胞的激活產生正反饋作用,整個炎癥過程被放大進行。穩(wěn)定期的COPD患者的外周血中發(fā)現(xiàn)的XCL1含量低于急性患者但是仍然高于正常值,由此說明XCL1對整個炎癥過程起作用,患者外周血均被CD8＋T細胞所包繞,表明XCL1是炎癥反應中的重要趨化因子[5]。

XCLl目前被認為是發(fā)揮重要作用的T細胞生長因子,對機體的免疫反應進行調節(jié),降低IL-2等因子的細胞含量,主要作用如下：1)有誘導作用,使各種殺傷細胞分化成自然殺傷細胞(NK)、細胞毒性T細胞(CTL)等,同時加強殺傷分子的效應[6]；2)促進T細胞增殖；3)促進顆粒酶以及穿孔素的表達,增強CDS＋T細胞的殺傷力,增強其對靶細胞的作用；4)促進T淋巴細胞產生各類因子,如集落刺激因子和腫瘤壞死因子等；5)刺激B細胞加強增殖能力,分化出漿細胞進一步分泌球蛋白[7]。

呼吸道感染是COPD患者爆發(fā)疾病的最主要根源,固有免疫在致病微生物入侵呼吸道時被激活,同時巨噬細胞開始進行吞噬,一方面將病原微生物吞入細胞,另一方面釋放各類細胞因子使其同時激活并增殖分化CD4＋、CD8＋等T細胞,對CD4＋T細胞而言產生的效應物為IL-2,IL-2的增加可以促進CD8＋T細胞的增殖,還可以對CD4＋T細胞的分化產生正反饋,將整個過程放大然后循環(huán)[8]。有研究[9]報道,急性COPD患者的外周血中IL-2的含量要高于穩(wěn)定期患者,穩(wěn)定期患者的IL-2含量也高于正常值,表明IL-2在COPD的氣道炎癥中也發(fā)揮著一定的作用。IL-2是一種抗炎癥的分子,能夠對自然殺傷細胞產生作用,通過誘導使其分化并產生能夠激活T細胞的各類因子,促進細胞免疫進一步產生。XCL1對CD4＋T細胞增殖和IL-2分泌有抑制作用[10]。在干預實驗[11]中發(fā)現(xiàn),盡管IL-2能夠在整個免疫過程中促進COPD急性患者XCL1的表達,但在單獨培養(yǎng)時,IL-2的產生量對XCL1的表達呈負反饋,這種現(xiàn)象在急性患者和穩(wěn)定期患者的培養(yǎng)液中都存在?？赡苁羌毙訡OPD患者在受到感染、缺氧或者其他突發(fā)狀況時氣道產生了不良反應,位于氣道內的炎癥細胞密度增加,釋放的各類因子也更加密集,相互間發(fā)生了作用,對整個免疫產生了不良影響,放大了各類炎癥的實際反應,只有在單獨培養(yǎng)各類因子時,這種相互抑制現(xiàn)象才得以表現(xiàn),證明了XCL1作為趨化因子推動了整個免疫過程的進行,降低了IL-2的表達水平,使CD4＋T細胞的分泌減少,細胞免疫的水平受到影響,總體的功能和作用下降[12]。COPD患者容易反復被感染,究其原因是IL-2的水平過低,保護性能下降,破壞了CD4＋/CD8＋的比例,無法抵制XCL1發(fā)揮的反向作用,細胞免疫不斷受到損害,最終導致COPD患者在發(fā)生急性感染時嚴重程度升高,下呼吸道感染概率變大,反復感染次數變多,各種并發(fā)癥同時出現(xiàn),只能利用呼吸機維持呼吸[13]。有研究[14]表明,陽性球菌的細胞壁上存在一種脂磷壁酸能夠引起免疫系統(tǒng)的紊亂,這個機制與XCL1有密切的關聯(lián),但具體的機制有待進一步詳查。

2 Th17/Treg細胞在COPD患者免疫系統(tǒng)中的作用

初始的T細胞分化出了CD4＋T的兩種亞型,一種是Treg細胞,另一種是Th17細胞,二者分化出類似的結構,具有相反的功能,與Th1細胞間的平衡類似,破壞Treg/Th17細胞之間的平衡有利于細胞免疫的穩(wěn)定,對各類炎癥的疾病治療也有好處[15]。Treg細胞可以維持細胞內環(huán)境的穩(wěn)態(tài),有“職業(yè)性抑制性T細胞”的稱謂,能夠通過負反饋調節(jié)免疫功能,改善免疫耐受[16]。Th17能夠特異性分泌IL-17細胞因子,一般對氣道上皮細胞的誘導中性粒細胞發(fā)揮作用,可以凝集大量的中性粒細胞于肺組織中,利于免疫反應的進行。正常情況下,Treg/Th17細胞處在一種平衡的狀態(tài),為維持機體的免疫機制而共同起作用；而當機體處于病理狀態(tài),Treg/Th17細胞的平衡會被打破,繼而導致人的身體出現(xiàn)各種不同程度的免疫反應,例如自身免疫疾病、腫瘤、各類感染等[17]。近年來出現(xiàn)了一種假說：COPD進行自身免疫,與長期的吸煙有關[18],引起了大眾的關注。

急性COPD患者體內Treg細胞數量較高,COPD穩(wěn)定期患者以及和正常人體內Treg細胞數量較低,表明急性COPD炎癥患者受Treg的影響較大,當炎癥發(fā)展的較為劇烈時,通過負反饋的免疫調節(jié)可以使Treg細胞抑制炎癥反應的進程,降低病情的嚴重程度[19]。在COPD患者的外周血中發(fā)現(xiàn)急性患者的IL-17水平更高,這說明IL-17對COPD患者的整個免疫過程都有一定作用,在COPD急性期還可能存在某種微環(huán)境對于Ter g細胞的分化非常有利,與病情的嚴重程度呈正相關,所以Th17細胞及其產生的IL-17分子共同促進了COPD的病程發(fā)展[20]。研究證明,Treg/Th17平衡處于不斷的變化之中,尤其是在COPD患者的氣道當中,此平衡會往與Th17相同的方向發(fā)生偏移,增強炎癥的抑制作用[21]。諸多指標對COPD不同時期的病情程度進行了測評,比如血細胞的比例、血沉以及免疫球蛋白和肺功能等[22]。COPD患者在各個時期均有異常細胞的分泌物被檢出,但是并未發(fā)現(xiàn)Treg細胞的含量或者IL-17與異常分泌物的各項指標有相關之處,可能是因為Treg細胞和IL-17因子在體內共同作用時有著較為復雜的反應機制,受多種因子影響同時和多種因子之間都有關聯(lián)[23]。Treg的功能表明,正常情況下Treg細胞的數量在COPD患者的體內明顯減少,急性COPD患者的外周血中Treg細胞的數量偏高,升高的細胞一定程度上喪失了自身的調節(jié)功能,減弱了患者的自身免疫力,所以COPD患者進行免疫活動時會受到Treg/Th17平衡的影響[24]。

3 Fas/FasL在COPD患者各個時期的意義

Fas L是Fas的配體,二者結合形成的復合物可以使caspase-8酶原激活,產生的caspase-8可以進一步啟動下一步反應生成各種效應物,從而產生一個級聯(lián)放大的效應引起細胞凋亡[25]。Fas/Fas L發(fā)揮效應需要一個傳導通路,而T細胞對于凋亡的調控作用可以滿足這一需求。有研究[26]發(fā)現(xiàn)急性COPD患者的血液中,CD4＋Fas L和CD4＋Fas的含量比平穩(wěn)期患者以及正常人的血清中含量高,且含量越高,對CD4＋的凋亡促進作用就越明顯,所以T細胞的凋亡調控機制促進了COPD患者CD4＋T的凋亡。另外,血清中還存在CD8＋Fas和CD8＋Fas L,其表達情況與CD8＋的凋亡沒有明顯的聯(lián)系,于是存在一種因子能夠抑制CD8＋的凋亡,由此進一步推斷出COPD患者體內存在多種信號通路誘導CD8＋凋亡[27]。

T淋巴細胞的凋亡機制非常復雜,雖然已知Fas/Fas L的信號通路對凋亡起主要的誘導作用,但是越來越多能夠激活caspase蛋白酶系統(tǒng)的新的信號通路被發(fā)現(xiàn),并且均能夠加快T淋巴細胞的凋亡過程[28]。于是要想進一步揭示COPD患者的發(fā)病原因,就需要加強對COPD患者在各個病期內位于不同的淋巴細胞亞群上的各類信號分子的研究,以及各種新信號通路的發(fā)掘[29]。

各種引起COPD發(fā)病的因素都是在共同發(fā)揮作用的同時還存在著相互間的作用,在已被證實的調查中發(fā)現(xiàn),哮喘患者的外周血T細胞會在氣道發(fā)生高反應時降低自身比例[30]。如果此時應用抗炎藥物,氣道的應激反應會受到抑制,外周血中T細胞的下降趨勢也會受到一定的控制,所以證實外周血的改變是受氣道或者是肺部T細胞聚集時的密集程度所影響的,由此推斷出COPD患者的炎癥細胞在聚集時也會導致外周血T細胞產生一系列的反應。實驗中對受檢對象均進行有創(chuàng)取材,實際操作難度較大,但是對于COPD的發(fā)生機制有進一步更為深入的了解[31]。

綜上所述,在細胞凋亡發(fā)生時,會產生一系列的失衡作用,而這一作用能夠導致炎癥的加劇以及反復發(fā)作,同時還受患者自身營養(yǎng)條件的影響,所以,對于COPD患者,進行具有營養(yǎng)支持的免疫療法是目前最合理的治療方式[32]。