基于現(xiàn)代文獻(xiàn)的中藥治療原發(fā)性不寧腿綜合征的循證證據(jù)分析

★ 黃春華 饒旺福

(江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 南昌 330006)

不寧腿綜合征(restless legs syndrome，RLS)是指以雙下肢靜息狀態(tài)下莫可名狀的感覺不適，迫切地活動下肢來緩解其不適感，癥狀常在夜間休息時出現(xiàn)或加重為主要臨床表現(xiàn)的一種睡眠障礙性疾病，因該病嚴(yán)重影響患者睡眠及生活質(zhì)量，近年來廣受關(guān)注。

多項研究表明，多巴胺能藥物作為RLS一線用藥，雖然短期療效確切，但其長期療效尚不確定，且部分藥物因長期使用會出現(xiàn)癥狀惡化或反跳現(xiàn)象以及各種不良反應(yīng)而使用受限。目前國內(nèi)文獻(xiàn)報道中藥治療本病安全有效，但現(xiàn)有的臨床研究循證證據(jù)質(zhì)量如何，尚缺乏有效的總結(jié)和提煉。因此，本研究從臨床重要問題著手，系統(tǒng)搜集現(xiàn)有可用的臨床證據(jù)，應(yīng)用GRADE系統(tǒng)[1]對臨床證據(jù)進(jìn)行評級并逐一提煉和總結(jié)，按照證據(jù)質(zhì)量從高到低提取出臨床證據(jù)信息并加以歸納整理，最終以簡明扼要的臨床證據(jù)信息呈現(xiàn)，為今后臨床研究決策提供方向和參考。

1 資料與方法

1.1 臨床問題 臨床問題產(chǎn)生于臨床實踐當(dāng)中。為保證其真實性和代表性，本研究采用定性訪談法歸納總結(jié)臨床問題。訪談對象為江西省中醫(yī)院的6名主任中醫(yī)師。入選的專家應(yīng)符合以下條件: 具有副高以上職稱；有15年以上從事本專業(yè)臨床經(jīng)歷；親身診治過原性性不寧腿綜合征患者；治療方案中采用了中藥內(nèi)治療法。經(jīng)過兩輪訪談，選擇以下具有代表性的中藥治療原發(fā)性不寧腿綜合征臨床問題: ①中藥治療原發(fā)性不寧腿綜合征是否有效；②中藥與常規(guī)西醫(yī)治療相比是否有治療優(yōu)勢；③中藥配合西藥能否增強療效；④中藥治療原發(fā)性不寧腿綜合征安全性如何。

1.2 臨床證據(jù)檢索

1.2.1 檢索來源 采用計算機檢索維普數(shù)據(jù)庫(VIP，1989～2017年)、中國知網(wǎng)( CNKI，1979～2017年) 、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM，1979～2017年)和萬方數(shù)字化期刊群(WF,1998～2017年)。

1.2.2 檢索策略 以“不寧腿綜合征、不安腿綜合征”和“中醫(yī)治療、中藥治療、中醫(yī)藥治療”為關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索，所有檢索的時間均截至在2017年1月31日。

1.2.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①臨床研究資料包括一次研究和二次研究；②受試者性別、年齡及病例來源不限；③有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《不寧腿綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)和治療指南》[2]或2003年國際不安腿綜合征研究組制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；④干預(yù)措施中如果有對照組，試驗組采用中藥內(nèi)治法(其中中藥劑型及療程不限) 或配合其他方法，對照組不限。如果沒有對照組，受試組應(yīng)以中藥內(nèi)治法為主；⑤結(jié)局指標(biāo)：國際不安腿綜合征評估量表(IRLS)、匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(PSQI)、不安腿綜合征生活質(zhì)量問卷(RLSQoL)、癥狀評價、復(fù)發(fā)率、藥物不良反應(yīng)發(fā)生率等。

1.2.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 繼發(fā)性不寧腿綜合征；重復(fù)檢出或發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.3 證據(jù)評價方法

1.3.1 證據(jù)分級標(biāo)準(zhǔn) 應(yīng)用GRADE系統(tǒng)推薦分級方法評價證據(jù)質(zhì)量。見表1。雖然基于RCT得出的證據(jù)一開始被定為高質(zhì)量，但該類證據(jù)的質(zhì)量會因為以下5個因素而降低；同樣因為以下3個因素，研究證據(jù)質(zhì)量也可以升級。見表2。

表1 GRADE證據(jù)質(zhì)量分級的詳情表

1.3.2 證據(jù)選擇策略 兩位評價者獨立閱讀文章以確定是否真正符合納入標(biāo)準(zhǔn)。兩位評價者交換核對納入研究的結(jié)果，通過討論確定有分歧的臨床資料是否納入試驗。圍繞要回答的臨床問題，經(jīng)GRADE系統(tǒng)評價證據(jù)等級從高到低選擇相應(yīng)的臨床證據(jù)。選擇臨床證據(jù)的順序依次為高級證據(jù)(A級)、中級證據(jù)(B級)、低級證據(jù)(C級)、極低級證據(jù)(D級)。

1.3.3 結(jié)局指標(biāo)統(tǒng)計 對臨床試驗的結(jié)局指標(biāo)采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.3軟件進(jìn)行核實。分類變量采用相對危險度(RR)，連續(xù)變量采用加權(quán)均數(shù)差(WMD)或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)(SMD)；兩者效應(yīng)量均用95%CI表示，P≤0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

如今是醫(yī)藥衛(wèi)生體制改革的關(guān)鍵時期，公立醫(yī)院應(yīng)該結(jié)合自身發(fā)展的現(xiàn)實情況與需要，制定出符合社會發(fā)展與醫(yī)藥衛(wèi)生事業(yè)發(fā)展的戰(zhàn)略決策。而對于公立醫(yī)院來講，戰(zhàn)略決策的制定與改變，必將會對各類資源的配置情況、使用情況、效益情況帶來一定的影響。但是改革是未來的發(fā)展趨勢，是一種客觀必然，財務(wù)管理工作整體水平必須要隨著改革的推進(jìn)與升華得到進(jìn)一步提高，而總會計師制度，能夠為專業(yè)化的財務(wù)管理活動提供全方位的保障，如可以為公立醫(yī)院的財務(wù)管理提供組織保障與人員保障等等，進(jìn)而使得財務(wù)管理的功能與價值可以全面發(fā)揮出來。

2 結(jié)果

表2 GRADE證據(jù)質(zhì)量降級和升級因素

2.1 檢索結(jié)果 按檢索策略和資料收集方法共查到相關(guān)文獻(xiàn)129篇，其中期刊論文123篇，學(xué)位論文1篇，會議論文5篇。經(jīng)閱讀文題、摘要和全文后，最終共納入34篇臨床研究。

2.2 證據(jù)概況

2.2.1 證據(jù)級別 目前尚沒有關(guān)于中藥治療原發(fā)性不寧腿綜合征系統(tǒng)評價/Meta 分析，經(jīng)GRADE系統(tǒng)對證據(jù)質(zhì)量分級后，有1篇屬于高級證據(jù)[4](A級),5篇屬于低級證據(jù)(C級)[5-8]，28篇屬于極低級證據(jù)(D級)。

2.2.2 設(shè)計類型 34篇臨床研究均為原始研究，隨機對照試驗有14篇，半隨機對照試驗有6篇，前瞻性隊列研究1篇，病例系列觀察7篇、個案報道6篇。

2.2.3 研究對象 研究對象均為住院或門診病例，西醫(yī)診斷多采用2009年中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會帕金森病及運動障礙學(xué)組修訂的《不寧腿綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)和治療指南》或2003年國際不安腿綜合征研究組制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

2.2.4 干預(yù)措施 21項試驗為兩組間平行對照。其中有8項試驗采用中藥對照西藥，對照的西藥有苯妥英鈉和維生素E、美多巴、卡馬西平、氯硝西泮、氟桂利嗪和阿普唑侖等；1項試驗采用中藥對照針炙；7項試驗采用中藥加西藥對照純西藥，如中藥+美多巴VS美多巴；中藥+普拉克索片VS普拉克索；中藥+美多巴+唑吡坦、氯硝西泮、地西泮或阿普唑侖等VS美多巴+唑吡坦、氯硝西泮、地西泮或阿普唑侖等；中藥配合其它療法對照西藥有5項，分別為中藥+穴位注射、中藥+針灸、中藥+針灸+超短波、中藥+中藥熏洗，對照的西藥有艾司唑侖+維生素B1、山蓑若堿+迪巧、卡馬西平、艾司唑侖+維生素B1+維生素B12、普拉克索+維生素B1； 7項病例系列觀察均為純中藥辨證加減治療；6項個案報道中1項為中藥配合西藥(卡馬西平和美多巴)、1項為中藥配合推拿治療、4項純中藥辨證治療。

2.3 臨床問題 (1)中藥治療原發(fā)性不寧腿綜合征是否有效? 目前有1項高級證據(jù)(A級)支持中藥治療原發(fā)性不寧腿綜合征的有效性。聶文彬等[4]實施的樣本量為40例RCT。中藥組(n=20):予中藥配方顆粒桂枝加芍藥湯；對照組(n=20)：予多巴絲肼片。治療4周后應(yīng)用國際不安腿綜合征量表(IRLS)和不安腿綜合征生活質(zhì)量問卷(RLSQoL)進(jìn)行評價。兩組治療前后IRLS評分比較WMD=2.46，95%CI(0.34～4.58)，其中P=0.02；其RLSQoL評分比較WMD =14.44，95%CI(11.01～17.87)，其中P<0.00001?？梢姽鹬由炙帨委烺LS療效優(yōu)于多巴絲肼片。

(2)中藥與常規(guī)西醫(yī)治療相比是否有治療優(yōu)勢? 中藥與常規(guī)西藥比較的文獻(xiàn)15篇，14篇為RCT研究，1篇為前瞻性隊列研究。對照的西藥有苯妥英鈉和維生素E、美多巴、普拉克索、卡馬西平、氯硝西泮、氟桂利嗪和阿普唑侖、唑吡坦。選擇相應(yīng)級別較高證據(jù)敘述如下：

1項高級證據(jù)(A級)顯示：中藥治療原發(fā)性不寧腿綜合征較常規(guī)西藥美多巴更能改善患者的臨床癥狀，更能提高患者的生活質(zhì)量。具體證據(jù)信息：聶文彬等[4]實施的樣本量為40例RCT。中藥組(n=20)：予中藥配方顆粒桂枝加芍藥湯，對照組(n=20)：予多巴絲肼片。治療4周后應(yīng)用國際不安腿綜合征量表(IRLS)和不安腿綜合征生活質(zhì)量問卷(RLSQoL)進(jìn)行評價。兩組治療前后IRLS評分比較WMD =2.46，95%CI(0.34～4.58)，其中P=0.02；其RLSQoL評分比較WMD =14.44，95%CI(11.01～17.87)，其中P<0.00001。可見桂枝加芍藥湯能改善患者的臨床癥狀，療效優(yōu)于多巴絲肼片。

1項低級證據(jù)(C級)顯示:中藥治療不寧腿綜合征在臨床治愈率上優(yōu)于西藥，而且療程較西藥短。具體證據(jù)信息：周亞彬等[6]實施樣本量為70例的隨機對照試驗，中藥組(n=34) : 采用自擬中藥“舒筋安腿湯”治療，每日1劑, 5劑為一療程，對照組(n=36) : 服用苯妥英鈉、維生素E各100mg, 每日3次。兩組間總有效率比較RR=1.30,95%CI(1.05～1.62) ，其中P=0.02。兩組治療天數(shù)比較WMD =-3.15，95% CI(-4.30～2.00)，P=0.26?？梢娭兴帯笆娼畎餐葴敝委熢l(fā)性不寧腿綜合征總有效率優(yōu)于西藥，且療程較西藥短。

1項低級證據(jù)(C級)顯示:中藥治療原發(fā)性不寧腿綜合征總有效率高于西藥。具體證據(jù)信息：柳迎春等[7]實施的一項樣本量為62例的隨機對照試驗，中藥組(n=32):采用中藥加味一慣煎治療，每日l劑，1周為一個療程，治療8個療程，對照組(n=30):服用左旋多巴每晚250mg口服，1周為一個療程，治療8個療程。兩組間總有效率比較RR=1.46,95%CI(1.06～2.01)，其中P=0.02?？梢娭兴幖游兑粦T煎治療原發(fā)性不寧腿綜合征療效優(yōu)于西藥。

(3)中藥配合西藥能否增強療效? 中藥配合西藥有7項，包括中藥+美多巴VS美多巴；中藥+普拉克索片VS普拉克索；中藥+美多巴+唑吡坦、氯硝西泮、地西泮或阿普唑侖等VS美多巴+唑吡坦、氯硝西泮、地西泮或阿普唑侖等。選擇相應(yīng)級別較高證據(jù)敘述如下：

1項低級證據(jù)(C級)顯示:歸脾湯加減方結(jié)合西藥美多巴可有效用于治療氣血虧虛型不安腿綜合征。陳亨平等[5]實施的一項樣本量為70例RCT研究，其中試驗組(n=38)：予歸脾湯加味方和美多巴片治療。對照組(n=32):美多巴0.25 g/d，0.25 g/d，伴有睡眠障礙者給予唑吡坦、氯硝西泮或阿普唑侖等對癥治療。共2周。兩組近期總有效率比較RR=1.00,95%CI(0.81～1.22),P=0.98。兩組遠(yuǎn)期總有效率比較RR=1.68,95%CI(1.09～2.57),其中P=0.02?？梢姎w脾湯加減方結(jié)合西藥美多巴治療不安腿綜合征遠(yuǎn)期療效明顯優(yōu)于單純西藥組。

1項低級證據(jù)(C級)顯示:百樂眼膠囊聯(lián)合多巴絲肼片治療原發(fā)性不安腿綜合征療效優(yōu)于多巴絲肼片組。王光遠(yuǎn)[8]實施的一項樣本量為88例RCT研究，其中試驗組(n=44)：予百樂眠膠囊聯(lián)合多巴絲肼片治療。對照組(n= 44):予多巴絲肼片治療，共治療28天。兩組治療7天IRLS評分比較WMD=-1.52，95%CI(-2.28～0.76)，P<0.0001，7天PSQI評分比較WMD=-5.37，95%CI(-6.04～-4.70)，P<0.00001；治療14天IRLS評分比較WMD=-6.19，95%CI(-6.60～5.78)，P<0.0001，14天PSQI評分比較WMD=,-6.79，95%CI(-7.75～-5.83)，P<0.00001；治療28天IRLS評分比較WMD=-6.90，95%CI(-7.21～6.59)，P<0.0001，28天PSQI評分比較WMD=-6.29，95%CI(-6.90～-5.68)，P<0.00001?？梢姲贅费勰z囊聯(lián)合多巴絲肼片治療原發(fā)性不安腿綜合征效果更好。

1項低級證據(jù)(C級)顯示:百樂眠膠囊聯(lián)用普拉克索片治療原發(fā)性RLS療效優(yōu)于普拉克索片組。步益鋒[9]等實施的一項樣本量為40例RCT研究，其中試驗組(n=20)：予百樂眠膠囊聯(lián)合普拉克索片治療。對照組(n= 32):予單純普拉克索片，共治療6周。兩組治療前后IRLS評分比較WMD=-0.6，95%CI(-1.13～-0.07)，P=0.03；其PSQI評分比較WMD =-1.3，95%CI(-1.85～-0.75)，P<0.00001。可見百樂眠膠囊聯(lián)用普拉克索片在治療RLS 上效果更好。

(4)中藥治療原發(fā)性不寧腿綜合征安全性如何? 共有6項研究報告了藥物不良反應(yīng)，其中高級證據(jù)(A級)1項，低級證據(jù)(C級)2項，極低級證據(jù)(D級)3項。選擇相應(yīng)級別較高證據(jù)敘述如下。

1項高級證據(jù)(A級)顯示：聶文彬等[4]實施的樣本量為40例RCT，西藥組1例出現(xiàn)惡心癥狀，中藥組未報告不良反應(yīng)。

1項低級證據(jù)(C級)顯示:王光遠(yuǎn)[8]實施的一項樣本量為88例RCT研究，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較RR=0.91,95%CI(0.40～2.11),其中P=0.83?？梢娭兴?西藥組與單純西藥組在不良反應(yīng)發(fā)生率方面無差異。

1項低級證據(jù)(C級)顯示: 步益鋒等[9]實施的一項樣本量為40例RCT研究，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較RR=0.87,95%CI(0.52～1.11),其中P=0.63?？梢娭兴?西藥組與單純西藥組在不良反應(yīng)發(fā)生率方面無差異。

3 結(jié)論

總結(jié)文獻(xiàn)資料，提煉最佳的臨床證據(jù)，并將其用于臨床實踐中是循證醫(yī)學(xué)的核心內(nèi)容[10-12]。但現(xiàn)有的有關(guān)中藥治療原發(fā)性不寧腿綜合征臨床證據(jù)并沒有得到很好的總結(jié)和提練，以至于

在用中藥治療原發(fā)性不寧腿綜合征時無證可循。本研究采用循證醫(yī)學(xué)方法對當(dāng)前可得的中藥治療原發(fā)性不寧腿綜合征的文獻(xiàn)進(jìn)行總結(jié)和評價，并對其臨床證據(jù)進(jìn)行了有效提煉，以期能夠為臨床提供可靠的臨床證據(jù)。就現(xiàn)有的證據(jù)來看，已有1項高級證據(jù)(A級)支持中藥治療原發(fā)性不寧腿綜合征的有效性。1項高級證據(jù)(A級)和2項低級證據(jù)(C級)表明中藥療效優(yōu)于常規(guī)西藥，且不良反應(yīng)也較少。3項低級證據(jù)(C級)表明，中藥結(jié)合西藥優(yōu)于單純西藥。

據(jù)以上證據(jù)結(jié)果來看，本研究認(rèn)為中藥治療原發(fā)性不寧腿綜合征和西藥相比很可能等效甚至優(yōu)于西藥，且具有協(xié)同增效的作用。但本研究總體來說納入高質(zhì)量文獻(xiàn)較少，且無中藥治療原發(fā)性不寧腿綜合征的系統(tǒng)評價/ Meta分析和大樣本隨機雙盲安慰劑對照試驗，故在今后的研究中，我們還需設(shè)計更加嚴(yán)格的非劣性試驗證實中藥治療的臨床療效，從而有更多的高質(zhì)量證據(jù)來證明中藥治療原發(fā)性不寧腿綜合征優(yōu)勢的存在，為將來臨床決策提供更有力的證據(jù)支持。

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