4例Miller Fisher綜合征臨床分析

馬蓮，張其梅

Miller-Fisher綜合征（Miller-Fisher syndrome,MFS）的典型臨床表現(xiàn)為眼外肌麻痹、共濟失調(diào)、腱反射減退或消失，多數(shù)學(xué)者將其視為吉蘭-巴雷綜合征(Guillain-Barré syndrome,GBS)的一種少見變異型[1,2]。而臨床實際工作中，MFS表現(xiàn)多樣且復(fù)雜，部分患者的臨床表現(xiàn)并不典型，診斷存在一定難度。本文將通過分析我科收治的4例MFS患者的臨床特點及輔助檢查等資料，旨在提高人們對本病的認(rèn)識，現(xiàn)總結(jié)如下。

1 資料與方法

收集2013年5月至2015年5月我科住院部收治的GBS患者44例，其中診斷MFS 4例，男1例，女3例；發(fā)病年齡36～56歲，平均（50.0±3.0）歲；住院天數(shù)23～50 d，平均(36.0±1.0)d。全部患者行腦脊液及神經(jīng)電生理檢查。3例行顱腦MRI檢查，2例行頭顱CT檢查。整理并且分析4例MFS患者的臨床特點、實驗室檢查、診斷、用藥選擇及轉(zhuǎn)歸等住院資料，院外定期門診或電話隨訪。

2 結(jié)果

2.1 臨床特點

前驅(qū)癥狀：起病前2周伴上呼吸道感染癥狀1例，伴皰疹病毒感染癥狀1例，其余2例病前無特殊。臨床表現(xiàn)：復(fù)視2例，四肢麻木3例，四肢無力2例，行走不穩(wěn)2例，發(fā)熱1例，腹脹1例，呼吸困難1例，聲嘶1例，吞咽困難1例。神經(jīng)系統(tǒng)體征：腱反射減弱或消失4例，周圍性面神經(jīng)麻痹4例，共濟失調(diào)2例，雙側(cè)眼外肌麻痹、眼球固定1例，構(gòu)音障礙1例。

2.2 輔助檢查

實驗室檢查：4例患者行腰穿腦脊液（CSF）檢查，腰穿距發(fā)病時間分別為3 d、6 d、7 d、16 d，平均8 d；結(jié)果顯示：壓力均正常，蛋白-細(xì)胞分離4例[蛋白（0.56～1.23 g/L），白細(xì)胞（2～7）×106/L]。電生理及影像學(xué)檢查：4例均行肌電圖檢查，示周圍神經(jīng)損傷3例，尺神經(jīng)感覺傳導(dǎo)減慢2例，腓總神經(jīng)運動傳導(dǎo)異常1例，F(xiàn)波潛伏期延長1例，F(xiàn)波未引出1例，肌電圖正常1例。影像學(xué)檢查：4例患者M(jìn)RI及CT均未見相關(guān)陽性表現(xiàn)。

2.3 治療及轉(zhuǎn)歸

4例患者確診后均予靜脈丙種球蛋白[0.4 g/(kg·d)]治療，連用5 d。1例患者治療過程中因面神經(jīng)麻痹仍有加重聯(lián)用地塞米松治療，起始劑量為10 mg/d、靜脈滴注，連用7 d，以后改為5 mg，連用2 d后停藥。1例患者開始未同意使用丙種球蛋白治療而選擇單用地塞米松15 mg/d，靜脈滴注，連用10 d，以后改為10 mg，連用5 d后逐漸減量至停藥，后期因吞咽困難未見明顯緩解同意加用丙種球蛋白[0.4 g/(kg·d)]，連用5 d。所有患者治療7～10 d后復(fù)視、雙下肢麻木及行走不穩(wěn)開始好轉(zhuǎn)，治療20～25 d四肢麻木、肌無力及面神經(jīng)麻痹癥狀明顯改善，共濟運動協(xié)調(diào)。出院6月后門診及電話隨訪，3例痊愈，1例伴有輕微復(fù)視及肢體麻木。

3 討論

MFS臨床上較少見，多呈急性或亞急性起病，在各個年齡段均可發(fā)病，青壯年男性多見，平均發(fā)病年齡為43歲，呈單相性病程,病前多伴有前驅(qū)感染癥狀，其中以呼吸道感染較多見[3]。本研究與相關(guān)論文報道不一致，可能原因為入組例數(shù)過少。MFS典型臨床表現(xiàn)為眼肌麻痹、共濟失調(diào)、腱反射減弱或消失,首發(fā)癥狀常見為復(fù)視和四肢乏力，其他以肢體麻木、面神經(jīng)麻痹[4]、畏光、吞咽困難、味覺減退[5]為首發(fā)癥狀的病例等亦有報道。本組4例患者中，2例以復(fù)視為首發(fā)癥狀，2例以肢體麻木為首發(fā)癥狀；2例表現(xiàn)為經(jīng)典MFS三聯(lián)征，2例只有三聯(lián)征中的一項或兩項，且伴臨床體征增多，預(yù)后延緩。對于疑似MFS的患者需行腰椎穿刺檢查，當(dāng)需要排除其它診斷而非確診MFS時，此檢查尤為重要。腦脊液蛋白-細(xì)胞分離為其特征性標(biāo)志，在發(fā)病第1周80%的患者可見蛋白水平增高，以發(fā)病后2～3周明顯[6]。本研究中4例患者均出現(xiàn)蛋白-細(xì)胞分離現(xiàn)象，但臨床缺少該證據(jù)亦不能排除MFS的診斷。頭部CT或MRI檢查無責(zé)任病灶表現(xiàn)。肌電圖檢查可輔助MFS的臨床診斷，常見肌電圖呈神經(jīng)源性損害,神經(jīng)傳導(dǎo)速度減低,F波潛伏期延長或消失。因此在臨床診斷MFS時腰穿、頭顱MRI或CT及電生理檢查尤為重要。

目前關(guān)于MFS病因及發(fā)病機制尚不十分清楚，主要認(rèn)為與感染后自身免疫反應(yīng)有關(guān)。病前感染特別是空腸彎曲菌（CJ）感染后產(chǎn)生的抗體直接攻擊突觸前膜和突觸間隙位點[7]，導(dǎo)致周圍神經(jīng)的完整性受損，引起神經(jīng)傳導(dǎo)等相關(guān)功能缺失。近年來研究認(rèn)為抗GQ1b、抗GD1b、抗GT1a抗體等與MFS的發(fā)病相關(guān)。其中抗GQ1b為MFS相對特異性抗體，該抗體由Chiba首先在6位MFS患者的血清中證實[8]，多沉積在動眼神經(jīng)、滑車神經(jīng)、外展神經(jīng)的節(jié)旁區(qū)，且以動眼神經(jīng)處含量最大，由于GQ1b與CJ的脂多糖的分子結(jié)構(gòu)存在相似性，耐受GQ1b表型的CJ感染，通過分子模擬機制誘導(dǎo)機體產(chǎn)生大量抗GQ1b抗體導(dǎo)致突觸前神經(jīng)肌肉信號傳導(dǎo)障礙，造成眼外肌麻痹及共濟失調(diào)[9]。在后組顱神經(jīng)及視神經(jīng)中亦有抗GQ1b抗體表達(dá)，因此可出現(xiàn)延髓麻痹及視神經(jīng)損害癥狀?？笹Q1b抗體滴度與MFS患者疾病的進(jìn)展程度相關(guān)[10]，在臨床癥狀出現(xiàn)后該抗體迅速升高,而當(dāng)患者癥狀轉(zhuǎn)陰后該抗體滴度回落，通常在發(fā)病1個月后血清中檢測不到抗GQ1b抗體滴度[11]。因此，若臨床需對該抗體滴度進(jìn)行檢測，應(yīng)把握特定時間，以免影響陽性率的檢出。目前抗GQ1b抗體檢測已在國外應(yīng)用于臨床，國內(nèi)亦有部分醫(yī)院可以檢測，而本組病例因條件所限未能進(jìn)行抗GQ1b抗體檢測。

本文4例MFS患者均根據(jù)2014年GBS分類專家組[1]提出的GBS和MFS分類和診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷，該標(biāo)準(zhǔn)采取臨床核心癥狀及支持特征的表述，對于MFS，其核心臨床特征為：腱反射減弱或喪失、共濟失調(diào)、眼外肌麻痹；支持癥狀為：檢測到抗GQ1b抗體。而對臨床無典型三聯(lián)征表現(xiàn)的患者，如起病前有相關(guān)誘因，腰穿腦脊液檢查出現(xiàn)蛋白-細(xì)胞分離現(xiàn)象及血清檢測到抗GQ1b抗體等相關(guān)特征支持，亦可進(jìn)行診斷。并且對不完全型MFS根據(jù)其臨床表現(xiàn)及受累部位分為：急性眼外肌麻痹、急性共濟失調(diào)性神經(jīng)?。ˋNN）、急性眼瞼下垂（AP）、急性瞳孔散大（AM）等；對于伴肢體無力患者，則提示MFS與GBS重疊。按照以上定義，本組4例患者中2例為典型MFS，2例為MFS/GBS重疊型。

臨床對疑似MFS患者極易誤診，需與其他引起眼外肌麻痹、共濟失調(diào)及腱反射消失相區(qū)別。強直性肌營養(yǎng)不良、甲狀腺眼病及重癥肌無力等的眼肌麻痹是漸進(jìn)性發(fā)展的，而MFS的眼肌麻痹發(fā)病迅速。超過半數(shù)的重癥肌無力患者伴上瞼下垂和/或復(fù)視，且癥狀可在同一天內(nèi)出現(xiàn)惡化或改善，而MFS在其臨床癥狀恢復(fù)前會逐步惡化直到最低點。另一方面，MFS和小腦病變的臨床表現(xiàn)較為相似，但MFS患者缺乏偏側(cè)共濟失調(diào)將有助于兩者區(qū)分，且頭顱CT及MRI可輔助此類疾病的鑒別診斷。

免疫球蛋白（IVIg）為MFS治療的主要手段，有學(xué)者研究表明[12]，免疫球蛋白除急性中和抗GQ1b抗體/GT1a位移外，還可能對降低血清自身抗體水平有額外長期的影響。Mori等[13]認(rèn)為免疫球蛋白可加速MFS眼肌麻痹及共濟失調(diào)癥狀的改善，但不影響患者遠(yuǎn)期預(yù)后，可能與其自限性有關(guān)。另外，口服或者靜脈滴注激素是否對MFS治療有效尚待證實，臨床上當(dāng)患者經(jīng)濟不允許的情況下可考慮激素治療?，F(xiàn)在有研究證實[14]C5補體可與抗GQ1b抗體直接結(jié)合介導(dǎo)神經(jīng)損傷，而C5補體抑制劑能阻斷膜攻擊復(fù)合物和隨后的下游損傷形成，目前在日本臨床上已被使用20多年的補體抑制劑(蔡莫司他)尚未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)事件,可能將是MFS治療學(xué)中的一種新思路[15]。本組4例患者均采用丙種球蛋白治療，其中2例予丙種球蛋白聯(lián)合激素治療，所有患者經(jīng)治療后臨床癥狀均好轉(zhuǎn)，但出院時仍有腱反射減弱或消失，出院6個月后隨訪，3例痊愈，1例伴輕微復(fù)視及肢體麻木癥狀。

綜上，MFS臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，容易誤診漏診，對缺少典型三聯(lián)征表現(xiàn)的可疑MFS患者，應(yīng)全面細(xì)致詢問病史、查體及完善相關(guān)輔助檢查，抗GQ1b抗體檢測、早期電生理及起病2周后腦脊液檢查對診斷有支持作用,免疫球蛋白為主要治療手段，早期使用有助于疾病緩解及并發(fā)癥預(yù)防，當(dāng)經(jīng)濟不允許的情況下可考慮激素治療。

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