中鏈脂肪酸和α-亞麻酸輔助治療阿爾茨海默病的研究進展

李 峰，薛長勇

(解放軍總醫(yī)院營養(yǎng)科，北京 100853)

阿爾茨海默病(AD)是一種以記憶和認知損害為特點的神經(jīng)退行性疾病[1]，其病理表現(xiàn)主要包括β淀粉樣蛋白斑塊(AP)和神經(jīng)纖維纏結(jié)(NFT)等[2]。隨著世界人口老齡化增加，AD的發(fā)病率逐年增大，2015年WHO的數(shù)據(jù)顯示，全球每年新增癡呆患者人數(shù)接近770萬[3]。我國現(xiàn)有AD患者約300萬～400萬，大樣本流行病學(xué)調(diào)查我國55歲AD患病率為2.57%、65歲以上為4.6%。不同脂肪酸對于腦神經(jīng)組織和認知功能的影響歷來是研究的熱點，而老齡化本身就會引起脂肪重新分布，產(chǎn)生脂毒性，導(dǎo)致慢性代謝疾病，并且長期攝入飽和脂肪酸或反式不飽和脂肪酸又是誘發(fā)AD的危險因素[4]，而中鏈脂肪酸(MCFA)、ω-3多不飽和脂肪酸(ω-3PUFAs)和單不飽和脂肪酸則是AD的保護因素，尤其是MCFA和ω-3PUFAs如α-亞麻酸(ALA)對于維持大腦神經(jīng)元的作用，積累了大量詳實可靠的研究證據(jù)，現(xiàn)綜述如下。

1 MCFA與改善AD的作用

1.1 MCFA及其來源

MCFA主要是指由6～12個碳原子構(gòu)成的脂肪酸，主要來源于母乳、牛奶及其制品、棕櫚仁油和椰子油等，最常見的是辛酸和癸酸。MCFA在食物中主要以中鏈甘油三酯(MCT)的形式存在。

1.2 MCFA的生理功能及應(yīng)用

研究顯示，MCFA具有快速被氧化、減少體脂肪積累、改善糖代謝和脂代謝的作用。目前，MCT已經(jīng)作為營養(yǎng)支持的重要組成之一，主要應(yīng)用于癲癇癥、胰腺功能不全、脂質(zhì)吸收障礙、淋巴運輸系統(tǒng)障礙及長鏈脂肪酸氧化缺陷的患者。

1.3 MCFA對AD的改善作用及其機制

1.3.1 生酮效應(yīng)和替代性能源作用 MCFA能經(jīng)門靜脈直接進入肝臟，氧化代謝后一般會產(chǎn)生3種酮體：β-羥丁酸、乙酰乙酸和丙酮，即具有生酮效應(yīng)。和其他經(jīng)典生酮飲食(ketogenic diet，KD)、低血糖指數(shù)和改良Atkins 飲食一樣，富含MCT或MCFA的飲食也能用于難治性癲癇的治療[5]。雖然大多數(shù)研究只是報道了酮體對大腦具有短期保護作用，但是維持中度酮血癥(2～5mM)持續(xù)1～3年治療兒童難治性癲癇的實踐，則佐證了輕至中度酮血癥不僅對大腦有益，而且長期看可耐受性和有效性亦能保證[6]。近年來，生酮飲食可改善AD的作用引起普遍關(guān)注，有研究指出，生酮飲食可以減少AD模型小鼠Aβ40、Aβ42的含量[7]，進而指出可能機制是因為AD患者神經(jīng)元獲取、轉(zhuǎn)運葡萄糖的能力下降，特別是在疾病早期，而酮體被證明是一種優(yōu)秀的替代性能源[8-9]。由于2篇重要臨床研究的發(fā)表[10-11]，一種MCT產(chǎn)品AC-1202更是被FDA 批準作為一種處方類醫(yī)療食品，用于輕至中度的AD代謝衰退過程的臨床營養(yǎng)治療中[12]。Rebello等[13]通過觀察6個輕度認知功能障礙(MCI)AD患者也進一步證實，連續(xù)24w每天攝入56 g MCT，與安慰劑組相比，可顯著提高患者酮體水平并改善記憶力。

1.3.2 促進內(nèi)源性去甲腎上腺素(norepinephrine，NE)的生成 國內(nèi)學(xué)者指出，MCT可以顯著升高體內(nèi)NE水平，促進脂肪分解[14]。還有研究發(fā)現(xiàn)，大腦藍斑神經(jīng)元缺失引起NE缺失，會增加AD動物模型的淀粉樣蛋白(Aβ)斑沉積，NE能系統(tǒng)失調(diào)、NE的下降與認知功能損害有關(guān)[15]。而予以5xF-AD模型小鼠左旋多巴L-DOPS(一種NE藥物前體)，予以3xTg-AD模型小鼠阿樸嗎啡(一種多巴胺能激動劑)均能顯著改善其認知功能[16]。Heneka等[17]認為，NE通過調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細胞功能而發(fā)揮了抑制神經(jīng)炎癥的作用。而Yang等[18]則認為，NE可以通過激活β腎上腺素受體和人THP-1巨噬細胞cAMP/PKA途徑，有區(qū)別地調(diào)節(jié)先天炎癥反應(yīng)。還有學(xué)者認為，NE是通過激活原肌球蛋白相關(guān)激酶B(TrkB)來保護大腦免受Aβ的毒性作用[19]。因此，NE的神經(jīng)保護效應(yīng)在調(diào)節(jié)認知方面發(fā)揮了關(guān)鍵作用[20]，以NE為目標進行AD的治療有很廣闊的應(yīng)用前景[21]，而MCT作為一種可升高體內(nèi)內(nèi)源性NE的天然油脂，具有很重要的應(yīng)用價值。

1.3.3 抗氧化等作用 MCT肝內(nèi)代謝能產(chǎn)生酮體，而作為酮體之一的[-羥丁酸還扮演了一種弱 HDACi(組蛋白脫乙酰化酶抑制劑]的角色，可能發(fā)揮了保護老化大腦免受氧化應(yīng)激損傷的作用[8]。而且還有研究證實[22]，富含MCT的椰子油可以提高小鼠的大腦抗氧化應(yīng)激能力，降低大腦5-羥色胺水平。國外有學(xué)者指出，代謝改變、炎癥和胰島素抵抗是糖尿病和AD的共同病理特征[23]。而胰島素抵抗等改變會影響海馬的可塑性，從而降低學(xué)習(xí)記憶能力[4]。有學(xué)者則指出，MCFA可以改善SD大鼠的胰島素抵抗[24]，但也有學(xué)者持相反觀點[25]，這一機制尚需進一步研究證實。

2 ALA及其改善AD的作用

2.1 ALA及其來源

ALA是人體必需的不飽和脂肪酸之一，主要來源是植物，特別是紫蘇籽和亞麻籽等最為豐富，其他居民常用植物油中則以大豆油和菜籽油含量較高。這對于海洋資源較為匱乏、無法獲取充足DHA的內(nèi)陸地區(qū)而言，植物來源的ALA具有極重要的增加ω-3PUFAs攝入的意義。

2.2 ALA的生理功能及應(yīng)用

ALA是所有ω-3PUFAs的前體物質(zhì)，可在人體內(nèi)合成二十碳五烯酸(EPA)，再經(jīng)過(氧化作用轉(zhuǎn)換成二十二碳六烯酸(DHA)[26]。而EPA則是體內(nèi)三烯前列腺素的前體物質(zhì)，DHA則是大腦、視網(wǎng)膜等神經(jīng)系統(tǒng)磷脂的主要成分，它們對人體生長發(fā)育和正常代謝起重要作用。ALA在人體內(nèi)可增加大部分組織中DHA和EPA水平，從而發(fā)揮與DHA和EPA相似的生理功能。但是ALA在人體內(nèi)轉(zhuǎn)化為EPA和DHA是一條受限制的代謝途徑，它轉(zhuǎn)化為EPA約為7.2%，轉(zhuǎn)化為DHA的只有0.12%左右[27]。但加拿大多倫多大學(xué)研究大鼠的大腦對DHA的需要量與ALA合成DHA的量之間的關(guān)系中發(fā)現(xiàn)，ALA合成DHA 的速率是大腦吸收DHA速率的3倍，這提示了雖然從ALA合成的DHA的量有限，但可能尚能滿足大腦需求[28]。

早在20世紀，就有研究指出AD患者膽固醇酯類含有的ω-3PUFAs顯著減少，特別是ALA下降更明顯。后來有學(xué)者比較了AD患者、無癥狀A(yù)D患者和健康成人3組人群發(fā)現(xiàn)，AD患者大腦中ALA水平明顯下降，且AD患者<無癥狀A(yù)D患者<對照組[29]。更有研究證實，紅細胞膜上的ALA與韓國老人患有輕度老年癡呆的風(fēng)險有關(guān)，補充ALA可以降低癡呆發(fā)生的風(fēng)險[30]。還有研究用氣相色譜法測定了935名意大利老人的血漿脂肪酸含量，發(fā)現(xiàn)癡呆與ω-3 PUFA濃度降低有關(guān)，特別是ALA濃度下降更為顯著[31]。最近日本的一項研究也得出了一致結(jié)論[32]。因此，ALA水平是預(yù)測老年人認知受損的良好指標[32-33]，在AD的防治過程中具有重要應(yīng)用價值。

2.3 ALA對AD的改善作用及其機制

2.3.1 ALA具有較好的生酮作用 酮體作為葡萄糖的替代性能源，能在AD時大腦利用葡萄糖障礙情況下，為大腦神經(jīng)組織提供所需能量，防止神經(jīng)元持續(xù)受損，有利于改善認知和記憶等功能。雖然生酮作用不及MCT，但是富含ALA的高脂飼料明顯比基于飽和脂肪的高脂飼料更能引起大鼠酮血癥[34]。有研究針對年輕人和老人各10名口服補充ALA后，發(fā)現(xiàn)其餐后乙酰乙酸和β-羥丁酸水平均明顯升高，只是年輕人組更為顯著[35]。因此，ALA作為一種溫和的生酮脂肪酸，可能作為替代性能源來改善大腦衰老時認知和記憶功能受損狀況。

2.3.2 ALA具有降低膽固醇攝取和Aβ42細胞毒性的作用 許多研究表明，膽固醇在AD進展過程中發(fā)揮重要作用。有學(xué)者指出這源于膽固醇主要影響了A(前體(APP)的加工過程，從而促進Aβ生成[36]。動物實驗研究發(fā)現(xiàn)，給轉(zhuǎn)基因小鼠喂有富含膽固醇的飼料就會增加神經(jīng)斑塊的數(shù)量[37]。并進一步證明了膽固醇確實可以升高β-分泌酶和γ-分泌酶的活性，因此增加了Aβ的生成[38]。而利用辛伐他汀等藥物降膽固醇治療后，則會促進APP經(jīng)α分泌酶作用向非Aβ形式轉(zhuǎn)化，降低Aβ的毒性作用[39]。也有研究則證實了ALA同樣具有降低血清膽固醇的作用[40]。Lee等[41]研究指出，ALA確實具有抑制膽固醇攝取和Aβ42細胞毒性的作用，因此同樣具有潛在治療AD的能力。

2.3.3 調(diào)節(jié)腦皮質(zhì)和海馬脂肪酸含量 國外有研究指出，ALA缺乏能夠改變細胞膜的結(jié)構(gòu)和功能，從而導(dǎo)致大腦功能障礙[42]。國內(nèi)學(xué)者則通過給SD大鼠不同配方飼料持續(xù)12個月喂養(yǎng)干預(yù)，發(fā)現(xiàn)長期ALA干預(yù)能明顯改善自然衰老大鼠的空間學(xué)習(xí)記憶能力，并有效減少衰老大鼠腦海馬組織學(xué)異常改變，還能調(diào)節(jié)腦皮質(zhì)和海馬脂肪酸含量，且高劑量ALA組效果更明顯，并認為可能是由于膳食中ALA提高了腦組織中ω-3PUFAs的含量，降低了血液膽固醇水平，使神經(jīng)細胞膜的流動性增強的原因[43]。

2.3.4 神經(jīng)保護作用 活體動物實驗研究發(fā)現(xiàn)，ALA具有明顯的神經(jīng)保護作用[44]。也有學(xué)者[45]讓男性和女性各15名口服500mg亞麻籽油1w后，發(fā)現(xiàn)口服ALA組可顯著提高其腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)水平，而且女性會更高，而BDNF具有促進神經(jīng)發(fā)生和神經(jīng)元存活的能力，也說明ALA發(fā)揮了神經(jīng)保護作用。

2.3.5 抗炎作用 在許多神經(jīng)退變性疾病包括AD發(fā)生時，星形膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞中促炎因子的激活十分普遍，因此神經(jīng)炎癥也成為了AD的一個治療靶點[46]。ω-3PUFAs具有顯著的抗炎作用，普遍應(yīng)用于慢性炎癥性疾病[47]。大腦干重的6%就是ω-3PUFA，體內(nèi)ω-6PUFAs/ω-3PUFAs的失衡導(dǎo)致神經(jīng)炎癥可以改變認知和行為等，而其中ω-3PUFAs正是通過抗炎作用發(fā)揮保護大腦功能[48]。而且很多研究證實，ALA同樣具有抗炎作用，可以降低C反應(yīng)蛋白等炎性指標，成為防治AD的重要手段[49-50]。

綜上所述，MCFA作為一類快速氧化、生成酮體的脂肪酸，用于輔助治療AD具有獨特的潛能和優(yōu)勢。植物來源的ALA可以提供人體所必需的ω-3PUFAs，對于AD的防治同樣具有十分重要的意義和應(yīng)用價值，但是一些研究尚存在一定爭議，而且由于AD的復(fù)雜性，MCFA和ALA防治AD的作用機制還需進一步研究?！?/p>

[1]Boublay N，Schott AM，Krolak-Salmon P.Neuroimaging correlates of neuropsyehiatric symptoms in Alzheimers disease：a review of 20 years of research[J].Eur J Neurol，2016，23(10)：1500-1509.

[2]Chouraki V，Seshadri S.Genetics of Alzheimer s disease[J].Adv Genet，2014(87)：245-294.

[3]World Health Organization.Dementia—Fact Sheet No.362：2015.http：//www.who.int/mediacentre/factsheets/fs362/en/

[4]Petrov D，Pedrós I，Artiach G，et al.High-fat diet-induced deregulation of hippocampal insulin signaling and mitochondrial homeostasis deficiences contribute to Alzheimer disease pathology in rodents[J].Biochimica et Biophysica Acta，2015，1852 (9)：1687-1699.

[5]Carmela Giordano，Maddalena Marchiò，ElenaTimofeeva，et al.Neuroactive peptides as putative mediators of antiepileptic ketogenic diets[J].Front Neurol，2014，5(63)：1-14.

[6]Musa-Veloso K，Likhodii SS，Rarama E，et al.Breath acetone and seizure control in children with epilepsy on a ketogenic diet[J]. Nutrition，2006，22(1)：1-8.

[7]Ingrid Van der Auwera，Stefaan Wera，F(xiàn)red Van Leuven，et al.A ketogenic diet reduces amyloid beta 40 and 42 in a mouse model of Alzheimer’s disease[J].Nutrition & Metabolism，2005，2：28

[8]Fan Ding，et al.Early decline in glucose transport and metabolism precedes shift to ketogenic system in female aging and alzheimer’s mouse brain：implication for bioenergetic intervention[J].Plos one，2013，8(11)：e79977.

[9]Enie Lei，Kristina Vacy，Wah Chin Boon.Fatty acids and their therapeutic potential in neurological disorders[J].Neurochemistry International，2016(95)：75-84

[10]Costantini LC，Barr LJ，Vogel JL，et al.Hypometabolism as a therapeutic target in Alzheimer’s disease[J]. BMC Neuroscience，2008，9(Suppl 2)：S16.

[11]Henderson ST，Vogel JL，Barr LJ，et al.Study of the ketogenic agent AC-1202 in mild to moderate Alzheimer’s disease：a randomized，double-blind，placebo-controlled，multicenter trial[J].Nutrition & Metabolism，2009(6)：31.

[12]Raj C.Shah.Medical foods for Alzheimer’s disease[J]. Drugs Aging 2011，28 (6)：421-428.

[13]Rebello C.J.，Keller J.N.，Liu A.G.，et al.Pilot feasibility and safety study examining the effect of medium chain triglyceride supplementation in subjects with mild cognitive impairment：a randomized controlled trial[J]. BBA Clin.，2015，16(3)：123-125.

[14]Ying-hua LIU，et al.Increased norepinephrine by medium-chain triglyceride attributable to lipolysis in white and brown adipose tissue of C57BL/6J Mice[J]. Biosci.Biotechnol.Biochem.，2012，76(6)：1213-1218.

[15]MaryGannon，et al.Noradrenergic dysfunction in Alzheimer’s disease[J]. Front.Neurosci.，2015，17(9)：1-12.

[16]Ludwig Trillo，Devsmita Das，Wayne Hsieh，et al.Ascending monoaminergic systems alterations in Alzheimer’s disease.Translating basic science into clinical care[J]. Neuroscience and Biobehavioral，2013，37 (8)：1363-1379.

[17]Michael T.Heneka，F(xiàn)abian Nadrigny，Tommy Regen，et al.Locus ceruleus controls Alzheimer’s disease pathology by modulating microglial functions through norepinephrine[J].PNAS，2010，107(13)：6058-6063.

[18]Ji Hye Yang，et al.Norepinephrine differentially modulates the innate inflammatory response provoked by amyloid-β peptide via action at β-adrenoceptors and activation of cAMP/PKA pathway in human THP-1 macrophages[J]. Experimental Neurology，2012，236 (2)：199-206.

[19]Xia Liua，Keqiang Ye，David Weinshenker.Norepinephrine protects against Aβ toxicity via TrkB[J]. J Alzheimers Dis，2015，44(1)：251-260.

[20]Ian H.Robertson.A noradrenergic theory of cognitive reserve：implications for Alzheimer’s disease[J]. Neurobiology of Aging，2013，34 (1)：298-308.

[21]Jennifer A.Ross，Paul McGonigle，Elisabeth J，et al.Locus coeruleus，norepinephrine and Aβ peptides in Alzheimer’s disease[J]. Neurobiology of Stress，2015，2：73-84.

[22]Yeap S.K.，et al.Antistress and antioxidant effects of virgin coconut oil[J].Exp Ther Med，2015，9(1)：39-42.

[23]De Felice F.G.，Lourenco M.V.，F(xiàn)erreira S.T..How does brain insulin resistance develop in Alzheimer’s disease[J]. Alzheimers Dement，2014，10(1 Suppl)：S26-32.

[24]Sun H.，et al.The effect of LXRα，ChREBP and Elovl6 in liver and white adipose tissue on medium- and long-chain fatty acid diet-induced insulin resistance[J].Diabetes Research and Clinical Practice，2013，102(3)：183-192.

[25]Marcal A.C.，Camporez J.P.，Lima-Salgado T.M.，et al.Changes in food intake，metabolic parameters and insulin resistance are induced by an isoenergetic，medium-chain fatty acid diet and are associated with modifications in insulin signalling in isolated rat pancreatic islets[J]. Br J Nutr，2013，109(12)：2154-2165.

[26]Kim K，Nam Y A，Kim H S，et al.Alpha-Linolenic acid：nutraceutical，pharmacological and toxicological evaluation[J].Food and Chemical Toxicology，2014(70)：163-178.

[27]Gibson R A，Neumann M A，Lien E L，et al.Docosahexaenoic acid synthesis from alpha-linolenic acid is inhibited by diets high in polyunsaturated fatty acids[J].Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids，2013，88(1)：139-146.

[28]Domenichiello A F，et al.Whole body synthesis rates of DHA from alpha-linolenic acid are greater than brain DHA accretion and uptake rates in adult rats[J].Journal of Lipid Research，2014，55(1)：62-74.

[29]Stuart G.Snowden，et al.Association between fatty acid metabolism in the brain and Alzheimer disease neuropathology and cognitive performance：a nontargeted metabolomic study[J]. PLoS Med.，2017，14(3)：e1002266.

[30]Malgeunsinae Kim，Jung Hyun Nam，Dong Hoon Oh，et al.Erythrocyte α-linolenic acid is associated with the risk for mild dementia[J]. Nutrition Research，2010，30 (11)：756-761.

[31]Cherubini A，Andres-Lacueva C，Martin A，et al.Low plasma N-3 fatty acids and dementia in older persons：the InCHIANTI study[J]. J Gerontol A Biol Sci Med Sci.，2007，62(10)：1120-1126.

[32]Yamagishi K，Ikeda A，Chei CL，et al.Serum alpha-linolenic and other omega-3 fatty acids，and risk of disabling dementia：community-based nested case-control study[J]. Clin Nutr，2017，36(3)：793-797.

[33]Chih-Chiang Chiu，Sophia Frangou，Ching-Jui Chang，et al.Associations between n-3 PUFA concentrations and cognitive function after recovery from late-life depression[J]. Am J Clin Nutr，2012(95)：420-427.

[34]Likhodii SS，Musa K，Mendonca A，et al.Dietary fat，ketosis，and seizure resistance in rats on the ketogenic diet[J]. Epilepsia，2000，41(11)：1400-1410.

[35]Marie Hennebelle，et al.Preliminary evaluation of a differential effect of an a-linolenate-rich supplement on ketogenesis and plasma n-3 fatty acids in young and older adults[J].Nutrition，2016，32(11-12)：1211-1216.

[36]Wolozin B.A fluid connection：cholesterol and Abeta[J].Proc Natl Acad Sci，2001，98(10)：5371-5373.

[37]Hooijmans CR，Rutters F，Dederen PJ，et al.Changes in cerebral blood volume and amyloid pathology in aged Alzheimer APP/PS1 mice on a docosahexaenoic acid (DHA)diet or cholesterol enriched Typical Western Diet (TWD)[J]. Neurobiol Dis.，2007，28(1)：16-29.

[38]Ehehalt R，et al.Amyloidogenic processing of the Alzheimer beta-amyloid precursor protein depends on lipid rafts[J]. J Cell Biol.，2003，160(1)：113-123.

[39]Fassbender K，Simons M，Bergmann C，et al.Simvastatin strongly reduces levels of Alzheimer’s disease beta -amyloid peptides Abeta 42 and Abeta 40 in vitro and in vivo[J]. Proc Natl Acad Sci U S A，2001，98(10)：5856-5861.

[40]Ribas SA，Grando RL，Zago L，et al.Overview of Flaxseed Patent Applications for the Reduction of Cholesterol Levels[J]. Recent Pat Food Nutr Agric，2016，8(2)：116-123.

[41]Min Jung Lee，Seung Hwan Park，Ju Hua Han，et al.The Effects of Hempseed Meal Intake and Linoleic Acid on Drosophila Models of Neurodegenerative Diseases and Hypercholesterolemia[J].Mol Cells，2011，31(4)：337-342.

[42]Bourre JM.Roles of unsaturated fatty acids (especially omega-3 fatty acids)in the brain at various ages and during ageing [J]. J Nutr Health Aging，2004,8(3)：163-174.

[43]Gao H，Yan P，Zhang S，et al.Chronic alpha-linolenic acid treatment alleviates age-associated neuropathology：Roles of PERK/eIF2α signaling pathway[J]. Brain Behav Immun，2016，57：314-325.

[44]Lauritzen I，Blondeau N，Heurteaux C，et al.Polyunsaturated fatty acids are potent neuroprotectors[J]. EMBO J，2000(19)：1784-1793.

[45]Mahmoudreza Hadjighassem，Behnam Kamalidehghan，Nima Shekarriz，et al.Oral consumption of α-linolenic acid increases serum BDNF levels in healthy adult humans[J]. Nutr J.，2015(26)：14-20.

[46]Venigalla M，Sonego S，Gyengesi E，et al.Novel promising therapeutics against chronic neuroinflammation and neurodegeneration in Alzheimer’s disease[J]. Neurochem Int，2016，95(8)：63-74.

[47]Yates CM，Calder PC，Ed Rainger G.Pharmacology and therapeutics of omega-3 polyunsaturated fatty acids in chronic inflammatory disease[J]. Pharmacol Ther，2014，141(3)：272-282.

[48]Layé S.Polyunsaturated fatty acids，neuroinflammation and well being[J]. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids，2010，82(4-6)：295-303.

[49]Crupi R，Marino A，Cuzzocrea S.n-3 fatty acids：role in neurogenesis and neuroplasticity[J]. Curr Med Chem，2013，20(24)：2953-2963.

[50]Devassy JG，Leng S，Gabbs M，et al.Omega-3 Polyunsaturated Fatty Acids and Oxylipins in Neuroinflammation and Management of Alzheimer Disease[J]. Adv Nutr，2016，7(5)：905-916.