腸道微生物環(huán)境對大學生機體免疫及肥胖的影響

張 勍,成祥軍

1.山東農業(yè)大學體育與藝術學院,山東 泰安 271018

2.山東農業(yè)大學外國語學院,山東 泰安 271018

人體的腸道菌群是一個復雜而又龐大的生態(tài)系統(tǒng)，從嬰兒出生開始，機體腸道內就已經(jīng)存在微生物菌群，且在機體的生長發(fā)育、消化吸收、腸道免疫和疾病方面起到了關鍵性作用，從不同程度上影響著人體的健康。隨著社會的進步,文明的發(fā)展,健康問題已經(jīng)日益成為社會的關注點?！丁敖】抵袊?030”規(guī)劃綱要》明確提出“加大學校健康教育力度。將健康教育納入國民教育體系，把健康教育作為所有教育階段素質教育的重要內容”。大學生作為當今社會一大群體，由于學習和就業(yè)壓力，近年來該人群的身體健康水平逐年下降，其中肥胖是影響大學生身體健康水平的主要表現(xiàn)形式。肥胖既是一個獨立的疾病，又是2型糖尿病、心血管病、高血壓、中風和多種癌癥的危險因素，被世界衛(wèi)生組織列為導致疾病負擔的十大危險因素之一。一旦肥胖大學生進入中年期,體重很少能夠自動下降。青春期肥胖導致中年后肥胖的概率可高達80%[1]。世界上越來越多的國家和機構已經(jīng)對腸道微生物菌群與肥胖的關系進行細致的研究，并通過一系列的科技手段找出對抗肥胖的方法。對腸道微生物菌群的深入研究已成為當今世界的一大熱題。

1 腸道微生物菌群的結構與功能

腸道是重要的消化器官和免疫器官，消化道內存在多種類型的微生物菌群，其中包括細菌、古菌、真菌和寄生蟲。腸道內寄生的細菌有10萬億個，目前可培養(yǎng)的有400余種，這些細菌在營養(yǎng)物質的消化吸收方面和機體健康方面起著關鍵性作用[2]。Eckburg等（2005）通過對宏基因組的研究發(fā)現(xiàn)，將腸道微生物菌群從發(fā)育地位上分為了六大類，分別為：厚壁菌門（Firmicutes）、擬桿菌門（Bacteroidates）、變形菌門（Proteobacterio）、放線菌門（Actinobacteria）、疣微菌門（Verrueomicrobia）、梭桿菌門（Fusobacteria）[3]。其中厚壁菌門（Firmicutes）和擬桿菌門（Bacteroidates）為優(yōu)勢菌種。

厚壁菌門為革蘭氏陽性的一類菌，主要由芽孢桿菌綱（Bacilli）、梭菌綱（Clostridia）、丹毒絲菌綱（Erysipelotrichia）、熱石桿菌綱（Thermolithobacteria）及一些不確定的遺傳類群組成[4]。其主體為芽孢桿菌綱和梭桿菌綱，其中芽孢桿菌綱中可產生抗逆性極強的芽孢，具有很強的環(huán)境適應性[5]。梭菌綱一般為專性厭氧菌，主要分布在動物腸道、高溫堆肥以及沼氣發(fā)酵系統(tǒng)等無氧環(huán)境，往往具有很強的降解能力和代謝活性，已成為各種工業(yè)酶及重要代謝產物的優(yōu)良生產菌株[6]。近年來研究發(fā)現(xiàn)，厚壁菌門細菌是一類與肥胖有關的腸道菌，腸道內厚壁菌門多于擬桿菌門，會導致更有效地吸收食物中的熱量，從而導致肥胖。對厚壁菌門細菌進行透徹的研究能夠清楚地證實腸道菌所產生的化合物影響脂肪的沉積，還可能利用腸道菌作為治療肥胖的一種新方法。但是目前大多對厚壁菌門細菌的研究都還只限于試驗特性、生理等方面，而對這類細菌的蛋白質組成研究也都只限于對現(xiàn)存物種中存在現(xiàn)象的探尋，這并不能夠揭示出影響蛋白質組成的真正原因，不利于透徹地理解厚壁菌門細菌[7]。

擬桿菌門是腸道革蘭氏陰性菌中數(shù)量最大的一類細菌，在人和鼠的盲腸內容物中擬桿菌門占總細菌的20%～40%[8]。擬桿菌門包含鞘脂桿菌綱（Sphingobacteria）黃桿菌綱（Flavobacteria）擬桿菌綱（Bacteroidates）在人或動物的腸道中以擬桿菌綱為主。擬桿菌屬是鼠、狗、貓及鷗的主要擬桿菌群，而擬桿菌屬和普雷沃氏菌屬是人、豬、反當動物和馬的主要擬桿菌群[9]。

2 腸道微生物與機體免疫系統(tǒng)的關系

腸道微生物作為人體的一個重要組成部分，在藥物代謝、能量代謝和免疫系統(tǒng)中發(fā)揮著舉足輕重的作用[10]。就腸道微生物和免疫系統(tǒng)的關系來看，免疫系統(tǒng)功能的正常發(fā)揮離不開腸道微生物的作用。人體腸道微生物的組成和產物，不僅對宿主免疫系統(tǒng)的發(fā)育起到促進作用，而且在調節(jié)機體免疫系統(tǒng)方面也起到重要作用[11]。

2.1 腸道微生物影響機體黏膜屏障

人體腸道菌群與腸粘膜免疫屏障之間的相互作用機制極其復雜，從嬰兒剛出生起這種機制就已建立。此時的腸道是無菌狀態(tài)，免疫系統(tǒng)幾乎沒有發(fā)育。隨著人體與外界環(huán)境接觸及進食，人體腸道內大量細菌也隨之定植并建立起腸道菌群，從而刺激了機體淋巴細胞和淋巴組織的產生，促進全身免疫系統(tǒng)和黏膜免疫系統(tǒng)的正常發(fā)育，其中就包括腸相關淋巴組織（GALTs）的發(fā)育和成熟，進而實現(xiàn)對腸道菌群的耐受反應和對病原菌的免疫反應。腸道菌群作為一個開放的生態(tài)系統(tǒng)，腸道的內環(huán)境比較復雜，腸黏膜免疫屏障需依靠嚴格的調節(jié)機制來區(qū)分其中的有害信號和無害信號。在病原菌、共生菌群和食物蛋白的持續(xù)刺激下，GALTs對于無害信號保持低反應的免疫監(jiān)視狀態(tài)或調動免疫耐受機制。而對于有害信號則及時反應并將其清除，以維持腸道內環(huán)境穩(wěn)定[12]。腸道內生存的大量微生物形成腸道特有的微生態(tài)系統(tǒng)，經(jīng)過長期進化，GALTs對正常存在的共生菌的固有炎癥反應處于一種低反應狀態(tài)。致病菌對上皮屏障的破壞途徑之一是通過表達黏蛋白酶及黏附、定居和侵入因子，從而分解腸道內保護性的黏液層，黏附IEC，破壞上皮屏障，而共生菌不能表達這類酶和因子。致病菌對IEC的黏附還因IEC表面有識別病原菌病原相關分子模式（PAMP）的Toll樣受體（TLR），而共生菌的PAMP無法被IEC有效識別[13]。LP內含有特殊的免疫細胞，包括耐受性樹突狀細胞（DC）、巨噬細胞和調節(jié)性T細胞，它們可產生許多抗炎癥的細胞因子，使得針對共生菌的固有炎癥反應降低[14]。

2.2 腸道微生物誘導調節(jié)性T細胞

CD4+T細胞包括Th1、Th17和調節(jié)性T細胞（Regulatory T，Treg）。在非病原菌存在時它們在腸道中穩(wěn)定存在，且維持腸道免疫內環(huán)境的穩(wěn)態(tài)平衡。在腸道中出現(xiàn)復雜菌群時，Th1和Th17調節(jié)性T細胞的數(shù)量會顯著增多。有研究表明，Th17細胞的數(shù)量在經(jīng)過抗生素治療的動物或無菌動物的結腸中大大減少[15]，說明微生物對Th17細胞發(fā)育有重要作用。之后發(fā)現(xiàn)，腸道內的梭狀芽孢桿菌是誘導黏膜免疫系統(tǒng)和全身免疫系統(tǒng)的重要因子，對Th17細胞的發(fā)育也有重要作用[16]。實驗通過研究ASF（Altered Schaedler flora，含8個細菌的一個特定菌）定植的無菌鼠，發(fā)現(xiàn)接種ASF可使無菌小鼠結腸固有層黏膜免疫調節(jié)性T細胞激活和重新產生[17]，表明微生物有維持T細胞數(shù)量的作用。

2.3 腸道微生物誘導IgA蛋白

微生物和腸道特異性B細胞之間存在密切的關系，B細胞通過產生免疫球蛋白A（IgA）來防止微生物感染[18]。IgA（Immunoglobulin A）是一種抗體，它在黏膜免疫中起著重要作用。IgA的異常會引發(fā)很多免疫方面的疾病，因此對IgA影響機制的研究在臨床上有著巨大的意義[19]。IgA分泌后穿越上皮細胞進入腸腔并為細菌提供抵抗病原體的關鍵防御。在無菌小鼠，分泌型IgA的缺失和漿細胞的缺乏是最明顯的免疫學缺陷之一。將共生菌群移植到無菌小鼠可逆轉此種缺陷，表明菌群調控腸道漿細胞和分泌型IgA的產生[20]。缺失多聚IgA受體（pIgR）的小鼠不能轉運IgA進入腸腔，從而增加腸系膜淋巴結細菌的存在[21]?？傮w上講，這表明菌群在形成基于阻止共生細菌穿越腸上皮屏障轉移的腸道免疫反應中的重要作用。Kawamoto研究表明，在腸道共生的厚壁菌門和IgA的選型間存在反饋循環(huán)調節(jié)作用[22]。IgA和微生物群相互調節(jié)，在動態(tài)平衡中宿主與微生物間互利共生。

3 腸道微生物與肥胖的關系

3.1 腸道菌群結構的改變導致肥胖

肥胖癥是一種多因素綜合作用的代謝綜合征，由于機體能量吸收超過能量消耗，過多的能量轉化成脂肪貯存所致，與遺傳、環(huán)境、飲食、生活方式等因素有關。肥胖癥帶來的危害大體上可以從兩方面考慮：（1）引起身心障礙，尤其對于當代大學生來說，笨重的體型影響美觀和日常生活不便而感到自卑感、焦慮和抑郁等；（2）增加發(fā)生糖尿病、高血、脂質異常、缺血性心臟病、腦血管病、膽石癥及某些癌的危險[23]。后者也是肥胖癥倍受重視的關鍵所在。目前大量研究表明，腸道微生物菌群結構組成也是導致肥胖的一個重要原因。有研究發(fā)現(xiàn)，肥胖者與瘦志愿者相比，腸道內擬桿菌門比例降低，放線菌門比例升高。肥胖大學生75%腸道微生物基因來源于放線菌；而瘦大學生42%的腸道微生物基因來源于擬桿菌門[24]。另外有研究表明與正常個體比較，肥胖個體腸道中厚壁菌門比例較高；當肥胖個體體質量減輕時，其腸道微生物中厚壁菌門比例則與正常個體變得較為相似[25]。張燁等實驗果顯示，超重群體的球菌／桿菌比值位于正常范圍內，偏瘦群體球菌／桿菌比值大于正常人范圍。超重群體革蘭陽性菌、桿形菌的比例小于偏瘦群體，革蘭陰性桿菌的比例小于偏瘦群體，說明超重群體和偏瘦群體腸道菌群分布是不同的。從實驗結果還可以看出，超重與偏瘦群體的腸道菌群與正常群體也存在差異，偏瘦群體的球菌／桿菌比值、球菌中G（+）/G（-）比值、桿菌中G（+）/G（-）比值均較正常群體大，而偏胖群體球菌中G（+）/G（-）比值、桿菌中G（+）/G（-）比值則比正常群體小[26]。

3.2 腸道菌群調控機體的能量吸收

能量收獲是指腸道菌將人體不能直接分解或吸收的物質分解成能夠被人體吸收的成分，并供人體利用的過程[27]。腸道菌群能夠提高人體對食物的能量收獲效率[26]。不同個體間腸道微生物群的能量收獲效率也存在一定的差異性。細微的能量收獲率差異，但經(jīng)過長期的不斷累積，也可對體重增加以及脂肪儲存產生明顯的作用。大學生在自己的生活方式上有更大的自主選擇權,而正是因為這種自由，容易造成他們的生活方式混亂。很多學生早上不吃早餐，而在晚上卻喜歡暴飲暴食，經(jīng)常吃一些高熱量的事物,食量得不到控制。在飲食上的不規(guī)律，自身腸道菌群其在不同程度上也受到相應的影響，這容易造成脂肪的堆積，從而形成肥胖[28]。美國華盛頓大學Jeffrey Gordon把肥和瘦兩組小鼠的腸道微生物菌分別移植到無菌小鼠的腸道內，結果發(fā)現(xiàn)，被移植肥胖小鼠體內微生物群落的小鼠比那些被移植入瘦小鼠體內微生物群落的小鼠長出了更多的脂肪[25]。Turnbaugh等也做過類似的實驗，確定了微生物群落的差異可能是影響肥胖的一個因素[29]。Backhed等發(fā)現(xiàn)，常規(guī)飼養(yǎng)的青年小鼠比無菌小鼠消耗較少的食物，但常規(guī)飼養(yǎng)的青年小鼠比無菌小鼠高出40%的身體脂肪含量和高出47%的性腺脂肪含量。然而將正常小鼠的腸道菌群移植到無菌小鼠體內，在2個星期內沒有增加任何食物消耗和明顯能量消耗差異的同時，無菌小鼠增加了60%的身體脂肪，這說明腸道菌群通過攝取食物中能量促進宿主肥胖[25]。胖人群腸道微生物會增加機體從膳食中獲得能量的能力，其原因是微生物發(fā)酵宿主無法消化的膳食多糖，導致腸道細胞更加易于吸收單糖和短鏈脂肪酸，隨后短鏈脂肪酸在肝臟中轉化為更復雜的脂肪并過度積累。Pang等把人的腸道菌群植入豬體內，并以此模型初步確定了腸道菌群與機體新陳代謝和營養(yǎng)有關，提示肥胖確與腸道細菌的種類和數(shù)量有關[30]，并進一步推測肥胖患者腸道菌群的能量收獲效率相對更高。

3.3 腸道菌群改變機體脂肪代謝并引發(fā)炎癥

上海交通大學生命科學學院趙立平教授發(fā)表多篇文章論述腸道微生物跟肥胖的關系，并指出人類肥胖的根源在于體內的一些不良細菌控制了人體的能量代謝，并引發(fā)炎癥[31]。慢性炎癥學說是肥胖等代謝綜合癥的研究熱點之一。衍生的脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS）是炎癥發(fā)生的最充分而有力的誘導劑，是參與代謝性疾病發(fā)生的重要因素。高脂飲食會使腸道菌群結構發(fā)生改變，并通過腸粘膜中連接蛋白ZO-1、緊密連接蛋白變化，使腸道的通透性增加，腸道粘膜受損，促進脂多糖（LPS）吸收入血，進而加大了脂肪量、體重和低度炎癥狀態(tài)（在肝臟，脂肪組織和肌肉）的風險；腸道菌群通過降低FIAF的表達在腸黏膜增加內臟脂肪沉積，有促進高脂飲食相關的肥胖和代謝綜合征發(fā)病的潛在作用。高脂飲食還能夠增加腸道中含脂多糖（LPS）菌群的比例，而無菌小鼠則沒有炎癥發(fā)生，無論是無菌小鼠或抗生素治療的小鼠都具有耐高脂肪膳食誘導的炎癥和胰島素抵抗的能力，這進一步驗證了腸道菌群在低度炎癥發(fā)病中發(fā)生作用[32]。Pussinen在臨床研究過程中，發(fā)現(xiàn)高脂食物可以引起年齡在25～74歲人群更高的血漿LPS水平和低度炎癥[33]。Cani等發(fā)現(xiàn)，缺乏內毒素受體（CD14基因敲除）的小鼠可抵抗飲食因素引起的肥胖、胰島素抵抗等相關疾病[34]。但是，由于細胞反應也取決于多種內毒素受體和轉運蛋白的平衡，所以更需要確定LPS相關的乳糜微粒在炎癥中的相關作用。內毒素活性與血清甘油三酯濃度有很強的正相關性[35]，由于脂多糖對乳糜微粒的親和力，目前推測乳糜微粒形成促進了LPS的吸收，腸上皮細胞從乳糜微粒細胞中釋放LPS，乳糜微粒相關的LPS在靶組織中促進餐后炎癥反應或引起飲食慢性炎癥[36]。有氧運動和抗阻運動通過降低機體血清TNF-α、Visfatin水平，改善肥胖機體的慢性炎癥狀態(tài)?？棺柽\動在改善肥胖機體慢性炎癥狀態(tài)效果上優(yōu)于有氧運動[37]。

4 大學生腸道菌群的影響因素

人體腸道內微生物菌群在組成方面基本相同，但在不同的宿主個體之間，微生物菌群在種類和數(shù)量也存在著很大的差異。個體的年齡、生理狀況、營養(yǎng)膳食和所處的地域等都是影響個體間菌群差異的重要因素。

4.1 大學生與不同年齡人群腸道微生物的差異

在年齡方面，大學生作為青年人群的代表，與剛出生的嬰兒相比，嬰兒腸道微生物內以葡萄球菌、鏈球菌和腸桿菌等兼性厭氧菌為主[38]，在出生4 d以后，雙歧桿菌成為嬰兒腸道的優(yōu)勢菌群，一周之內的嬰兒腸道菌群群落結構和成年人相比有著很大的區(qū)別，而且其微生物的豐度和多樣性均都要顯著低于成年人[39]。腸道內的微生物菌群群落結構在個體1歲時變化很大，但隨著年齡的增長，變化逐漸減小，3歲后微生物群落結構逐漸趨于穩(wěn)定且成人化[40]。喬建敏等通過應用DGGE技術和PCR技術相結合的方法，充分證明了硬壁菌門的乳桿菌屬、鏈球菌屬、瘤胃球菌屬、糞球菌屬和梭菌屬細菌，放線菌門的雙歧桿菌屬細菌，擬桿菌門的普氏菌屬細菌為青年人腸道中的優(yōu)勢菌屬，在人體腸道中占有較高的相對含量，且菌群在種類和數(shù)量方面處于相對穩(wěn)定狀態(tài)[41]。老年人由于年齡過大，身體的某些重要機能隨之衰退，而腸道微生物菌群也不例外。與成年人相比，老年人腸道中的雙歧桿菌數(shù)量相對減少，腸桿菌、鏈球菌、葡萄球菌等腐敗菌數(shù)量增加[42]。微生態(tài)學家光崗知足對日本長壽老人的腸道茵群進行分析，發(fā)現(xiàn)長壽老人腸道中的雙歧桿菌與健康老人的相比，數(shù)目并未發(fā)生減少[43]，由此可以推斷出雙歧桿菌與人的壽命有關。

4.2 不同地域間腸道微生物的差異

在所處地域方面，Liu等的研究表明，處于內陸干旱、半干旱型氣候環(huán)境中以紅肉和乳制品為主要膳食的蒙古人，腸道內普氏菌屬含量最高，該菌群可以產生揮發(fā)性短鏈脂肪酸，能發(fā)揮抗炎作用，使得膳食纖維攝入比例很低的蒙古人仍然可以保持健康[44]。由于受學校地理位置的影響，大學生腸道內的菌群結構和數(shù)量也會在時間的作用下發(fā)生改變。Yatsunenko等通過對531名分布于非洲南部馬拉威共和國、南美洲委內瑞拉亞馬遜州和北美洲美國城市人的腸道菌群結構進行研究，認為不同地區(qū)人群的腸道菌群的構成及其功能差異顯著[45]。

4.2 飲食對腸道菌群的影響

由于不同人膳食習慣存在差異，使得腸道內微生物在種類和數(shù)量上也會存在差異。有研究表明，蛋白質、脂肪和糖類對腸道菌群存在著影響，長期食用蛋白質和脂肪的人體內擬桿菌屬占主要地位，普氏菌屬則在以糖為主要食物的人體內占核心地位[46]。來自谷物類食品中的膳食纖維可以影響腸道內微生物的代謝并影響腸道健康[47]，甚至攝入不同品種的大米都會對腸道微生物及過敏反應帶來影響[48]。由于飲食不當，長期食用一些高脂肪高蛋白質的食物，久而久之會對腸道菌群的平衡造成不同程度的破壞，改變了腸道菌群結構，引起了一些慢性疾病的發(fā)生。已有研究表明，炎癥性腸道疾?。↖BD）病人體內的雙歧桿菌和乳酸菌的數(shù)量呈下降趨勢，致病菌的數(shù)量有一定程度的上升，如厭氧桿菌和大腸桿菌等。腸道黏膜上共生菌群和宿主防御反應的平衡對于IBD形成的初期起著至關重要的作用。從克羅恩?。–D）病人的回腸中研究發(fā)現(xiàn)，由于黏附著或入侵的大腸桿菌，導致共生菌失衡，從而引起腸黏膜上皮附著、入侵和組織損傷，最終導致該致病菌無法清除，免疫反應刺激過度，進一步引發(fā)慢性炎癥[49]。目前人們普遍使用的可以調節(jié)腸道菌群結構的物質主要有益生元和益生菌。益生菌是一類對宿主有益的活性微生物，在人體腸道內能產生確切健康功效從而改善機體微生態(tài)平衡，對機體產生有益作用。人體腸道內主要的益生菌是乳酸菌和雙歧桿菌兩種，它們可以抑制病原微生物對胃腸道粘膜的粘附，維護腸道微生物群落結構的穩(wěn)定與平衡，完善胃腸道粘膜的完整性和屏障功能[50]。另外，益生菌可以減輕肥胖并發(fā)癥從而減輕肥胖癥患者的身體負擔[51]。

5 結語

綜上所述，腸道微生物菌群在消化吸收、腸道免疫和疾病方面起到關鍵性作用。肥胖人群與腸道內的微生物菌群請有關，肥胖患者腸道內的厚壁菌水平增多，擬桿菌和疣微菌水平下降。當代大學生由于學習和就業(yè)壓力大，外加自身飲食不規(guī)律而又缺乏運動，導致肥胖學生越來越多，身體健康狀況令人堪憂。在大學中開設健康教育課程，開展健康知識講座，利用宣傳欄、校園網(wǎng)絡、微博、微信等傳統(tǒng)媒體和新興媒體宣傳營養(yǎng)健康知識，使其養(yǎng)成良好的飲食習慣，加之科學合理地調節(jié)腸道菌群結構，控制飲食，持之以恒的運動，對于降低大學生肥胖率,提高健康水平會有一定的幫助。

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