黃芪桂枝五物湯結(jié)合甲鈷胺治療TP方案化療后周?chē)窠?jīng)毒性的研究

馬雪真,張?jiān)娿?唐燕,何小花,范經(jīng)絮

（1.大慶醫(yī)學(xué)高等專(zhuān)科學(xué)校，黑龍江 大慶 163312；2.大慶市中醫(yī)醫(yī)院，黑龍江 大慶 163315；3.大慶市油田總醫(yī)院,黑龍江 大慶 163311；4.大慶龍南醫(yī)院，黑龍江 大慶 163453）

近20年來(lái)全球腫瘤發(fā)病率逐漸上升，我國(guó)肺癌發(fā)病率每年增長(zhǎng)26.9%[1]，肺癌已成為我國(guó)發(fā)病率最高的惡性腫瘤，預(yù)計(jì)到2025年，我國(guó)肺癌患者將達(dá)到100萬(wàn)，成為世界第一肺癌大國(guó)。紫杉醇+順鉑（TP）方案是非小細(xì)胞肺癌的主要化療方案之一，然而隨著臨床應(yīng)用時(shí)間延長(zhǎng)、累計(jì)病例數(shù)增加，該方案引起的外周神經(jīng)毒性比較明顯[2]，主要表現(xiàn)為肢端呈手套--襪狀麻木、灼熱感，嚴(yán)重者以四肢遠(yuǎn)端對(duì)稱(chēng)性感覺(jué)喪失和震顫麻痹等為主要癥狀，可持續(xù)至紫杉醇停藥后數(shù)月至數(shù)年，嚴(yán)重降低患者的生活質(zhì)量，甚至不能耐受被迫終止繼續(xù)治療。本研究以黃芪桂枝五物湯結(jié)合甲鈷胺片治療TP方案化療后周?chē)窠?jīng)病變，取得較好效果。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 將2015年1月～2016年9月期間在大慶油田總醫(yī)院和大慶市中醫(yī)醫(yī)院應(yīng)用TP方案化療的非小細(xì)胞肺癌住院患者90例，納入觀察范圍。入選標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理學(xué)確診非小細(xì)胞肺癌患者；②年齡20～70歲；③KPS評(píng)分＞80分；④預(yù)計(jì)生存期＞3個(gè)月。病例排除標(biāo)準(zhǔn)：①不符合上述納入標(biāo)準(zhǔn)者；②除周?chē)窠?jīng)病變外尚存在其他嚴(yán)重化療反應(yīng)影響本研究者；③消化道反應(yīng)嚴(yán)重或者其他原因不能配合口服中藥湯劑；④既往存在中樞神經(jīng)病變?。ㄈ缒X卒中及其后遺癥）或周?chē)窠?jīng)病變病者（如糖尿病神經(jīng)病變）；⑤存在手足皮膚病變者；⑥治療依從性差者。

將符合納入標(biāo)準(zhǔn)的入選病例采用隨機(jī)數(shù)字表法分為3組：中西醫(yī)結(jié)合組30例，其中男14例，女16例，年齡31～67歲，平均年齡（43.3±4.8）歲；西藥組30例，其中男17例，女13例，年齡30～68歲，平均年齡（45.3±4.5）歲；中藥組30例，其中男18例，女12例，年齡30～68歲，平均年齡（44.1±5.5）歲。3組患者臨床資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。治療方案均經(jīng)患者或家屬知情同意。

1.2 治療方法 3組患者均接受TP方案化療，共進(jìn)行6個(gè)周期化療；中藥組在每個(gè)化療周期開(kāi)始給予黃芪桂枝五物湯（組成：黃芪9 g；芍藥9 g；桂枝9 g；生姜18 g；大棗4枚）治療，血虛者加當(dāng)歸15 g、熟地10 g，嘔吐者加半夏15 g、陳皮15 g，下肢麻木者加牛膝8 g，杜仲10 g，上肢麻木者加姜黃8 g、桑枝10 g；水煎溫服，制劑由醫(yī)院制劑室提供，早晚各1次口服，每日1劑，共2周。西藥組在每個(gè)化療周期第一天給予甲鈷胺片0.5 mg日3次口服治療，共2周。中西結(jié)合組每個(gè)化療周期第一天在使用甲鈷胺片基礎(chǔ)上結(jié)合黃芪桂枝五物湯治療，給藥方法同前兩組，給藥時(shí)間同樣為2周。

1.3 觀察指標(biāo) 神經(jīng)毒性反應(yīng)：治療6個(gè)周期后進(jìn)行周?chē)窠?jīng)毒性分級(jí)評(píng)定，周?chē)窠?jīng)毒性反應(yīng)分級(jí)參照WHO毒性標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定，具體如下：0級(jí)：無(wú)或無(wú)變化；Ⅰ級(jí)：輕度感覺(jué)異常，腱反射減退；Ⅱ級(jí)：中度感覺(jué)異常；Ⅲ級(jí)：不能耐受的感覺(jué)異常和（或）伴功能障礙；Ⅳ級(jí)：癱瘓。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 本研究數(shù)據(jù)均用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件處理。計(jì)量資料采用“”表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用例數(shù)（n）表示，計(jì)數(shù)資料組間率（%）的比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

中藥組和西藥組神經(jīng)毒性的發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，中西醫(yī)結(jié)合組神經(jīng)毒性發(fā)生率為35%，明顯低于其他兩組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），說(shuō)明中西藥結(jié)合組治療有效。從嚴(yán)重程度上看，中西醫(yī)結(jié)合組神經(jīng)毒性嚴(yán)重程度較輕，其他兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表1。

3 討論

TP方案引起周?chē)窠?jīng)病變的機(jī)制復(fù)雜且缺乏共識(shí)。治療方法包括應(yīng)用抗癲癇藥物、抗氧化劑、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)治療等，但效果不近如人意[3]。甲鈷胺是維生素B12的衍生物，其中鈷分子上結(jié)合一個(gè)活性的甲基基團(tuán)，是一種內(nèi)源性輔酶B12，外源性用藥可進(jìn)入神經(jīng)細(xì)胞，可促進(jìn)核酸、蛋白的合成，由于可以提高蛋氨酸合成酶的活性，促進(jìn)髓鞘的主要結(jié)構(gòu)磷脂酰膽堿合成，故可促進(jìn)髓鞘的形成。有實(shí)驗(yàn)研究表明甲鈷胺可改善周?chē)窠?jīng)病變的癥狀，增加傳導(dǎo)速度[4]，故最常用者仍為以甲鈷胺為代表的營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)治療，但效果有限。

表1 神經(jīng)毒性反應(yīng)發(fā)生情況

近年來(lái)，隨著中醫(yī)藥的不斷發(fā)展壯大，其在腫瘤綜合治療中發(fā)揮了突出優(yōu)勢(shì)。TP方案引起周?chē)窠?jīng)病變根據(jù)其臨床表現(xiàn)，歸于中醫(yī)學(xué)“血痹”范疇，其病機(jī)是“營(yíng)衛(wèi)不和”。黃芪桂枝五物湯出于《金匱要略》，是治療血痹證的經(jīng)典方劑。中醫(yī)將感覺(jué)神經(jīng)異常手足麻木歸于痹證。沈金鰲在《雜病源流犀燭》中指出：“麻，氣虛是本，風(fēng)痰是標(biāo)；木，死血凝滯于內(nèi)，而外挾風(fēng)寒，陽(yáng)氣虛敗，不能運(yùn)動(dòng)?！币蚨洳C(jī)為氣血兩虛，氣滯血瘀，營(yíng)衛(wèi)失調(diào)，而致筋脈失養(yǎng)，絡(luò)脈瘀阻，屬本虛標(biāo)實(shí)之證。黃芪桂枝五物湯能益氣養(yǎng)血，調(diào)和營(yíng)衛(wèi)，活血通絡(luò)，四肢皮膚肌肉得意濡養(yǎng)，從而減輕化療藥物所致神經(jīng)毒性反應(yīng)。另外有報(bào)道黃芪桂枝五物湯治療卵巢癌TP方案化療引起神經(jīng)毒性有一定的防治效果[5]。

所以本研究采用黃芪桂枝五物湯聯(lián)合甲鈷胺治療，結(jié)果顯示此方案治療TP方案引起的周?chē)窠?jīng)病變比單純使用甲鈷胺或者黃芪桂枝五物湯效果更好，值得在臨床推廣。

[1] 申成玉.Angptl-3、αVβ3在非小細(xì)胞肺癌中的表達(dá)及意義[D].河南:鄭州大學(xué),2010.

[2] 陳瑞,姚廣裕,陳路嘉,等.紫杉烷類(lèi)抗腫瘤藥物所致外周神經(jīng)毒性相關(guān)研究進(jìn)展[J].中國(guó)生化藥物雜志,2015,35(4):185-188.

[3] 李丹青,吳海燕,黎壯偉.惡性腫瘤化療后神經(jīng)毒性的中西醫(yī)治療進(jìn)展[J].光明中醫(yī),2010,7(25):1316-1317.

[4] 朱西平,喻永龍,胡艦,等.甲鈷胺和谷胱甘肽預(yù)防奧沙利鉑所致神經(jīng)毒性的效果分析[J].實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志,2014,13(18):116-118.

[5] 徐先容.黃芪桂枝五物湯加減對(duì)卵巢癌TP方案化療引起神經(jīng)毒性的防治效果[J].陜西中醫(yī),2016,4(37):396-397.