?；撬崤c胎兒生長受限的研究進(jìn)展

高偉佳 山丹 于松

胎兒生長受限(fetal growth restriction,FGR)亦稱胎盤功能不良綜合征或稱胎兒營養(yǎng)不良綜合征，系指胎兒體重低于其胎齡平均體重第10百分位數(shù)或低于其平均體重的2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差。病因較復(fù)雜，受到遺傳、營養(yǎng)、臍帶、胎盤以及母兒血流動(dòng)力學(xué)等多方因素影響，其預(yù)后也各不相同。FGR在我國發(fā)生率約8.7%，每年約出生180萬胎兒生長受限患兒[1]。FGR不僅使新生兒體重降低、圍產(chǎn)期窒息、呼吸窘迫綜合征等圍產(chǎn)期并發(fā)癥發(fā)病率增高，還可造成腦發(fā)育障礙、學(xué)習(xí)記憶能力下降甚至腦性癱瘓等神經(jīng)行為學(xué)后遺癥。FGR患兒發(fā)生腦性癱瘓的危險(xiǎn)性較正常足月兒高5～7倍[2]。?；撬?taurine)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)含量最豐富的游離氨基酸，對腦組織發(fā)育具有重要保護(hù)作用[3]。近年來，動(dòng)物研究及臨床研究表明，補(bǔ)充?；撬峥赏ㄟ^多種機(jī)制促進(jìn)胎兒及新生兒腦發(fā)育。本文就?；撬崤c胎兒生長受限的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

一、?；撬崤cFGR的關(guān)系

?；撬釓氖茉虚_始便發(fā)揮著不同的生理功能，包括調(diào)節(jié)生長和分化，滲透調(diào)節(jié)，神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)，脂質(zhì)代謝、糖代謝調(diào)節(jié)和控制血壓。此外，牛磺酸在胎兒的生長發(fā)育中起著至關(guān)重要的作用，懷孕期間缺乏?；撬峥芍碌统錾w重、生長遲緩、視網(wǎng)膜變性以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙，成年后患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)增加[4-5]。相比之下，圍生期補(bǔ)充?；撬峥筛纳铺阂?qū)m內(nèi)生長受限導(dǎo)致的神經(jīng)系統(tǒng)損害[3，6]，孕期補(bǔ)充?；撬徇€可以保護(hù)母親及胎兒免受糖尿病誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激[7-9]。牛磺酸作為人體中水平最豐富的游離氨基酸，尤其在胎兒及新生兒的腦細(xì)胞中，由于高親和力轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)的存在，?；撬岬募?xì)胞內(nèi)濃度為細(xì)胞外濃度的400倍[10]。牛磺酸作為人體的一種條件必需氨基酸，部分可由機(jī)體自身合成。健康成年人可在肝臟合成?；撬?，而胎兒及新生兒(尤其是早產(chǎn)兒及低出生體重兒)由于缺乏合成?；撬岬陌腚装彼醽喕撬崦擊让?，自身合成?；撬崮芰Φ拖耓11]。因此，胎兒需要通過胎盤從母體中吸收牛磺酸，而由合體滋養(yǎng)細(xì)胞組成的胎盤屏障在其中具有關(guān)鍵作用。有研究指出人類胎盤的合體滋養(yǎng)細(xì)胞可為牛磺酸提供一個(gè)高親和力的轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，稱為?；撬徂D(zhuǎn)運(yùn)蛋白(taurine transporter,TAUT)。在氧化應(yīng)激等病理狀態(tài)下，胎盤屏障中的?；撬徂D(zhuǎn)運(yùn)活性可能會(huì)改變，從而改變胎兒體內(nèi)?；撬岬臐舛龋M(jìn)而影響?；撬岬谋Ｗo(hù)作用，這也是FGR胎兒?；撬釢舛鹊偷脑蛑唬?yàn)榕；撬嶂饕蕾嚧嬖谟谘X屏障的復(fù)雜的?；撬徂D(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)- TAUT實(shí)現(xiàn)[12-14]。

二、補(bǔ)充?；撬釋GR的影響

由于FGR的腦發(fā)育障礙起始于宮內(nèi)，故而出生后所采取的各種措施往往難以獲得理想效果，因此，加強(qiáng)產(chǎn)前(宮內(nèi))干預(yù)是改善FGR患兒神經(jīng)系統(tǒng)不良預(yù)后的根本有效措施[15-16]。這也成為了臨床醫(yī)師們廣泛關(guān)注的焦點(diǎn)，近年來，大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)為產(chǎn)前補(bǔ)充?；撬岽龠M(jìn)生長受限患兒腦發(fā)育提供了有力的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

Liu等[3，6，17-18]通過構(gòu)建動(dòng)物模型表明，孕鼠補(bǔ)充牛磺酸FGR胎鼠腦組織中神經(jīng)元特異性烯醇化酶和增殖細(xì)胞核抗原免疫應(yīng)答細(xì)胞的數(shù)量增加，提示?；撬峥纱龠M(jìn)FGR胎鼠神經(jīng)元增殖，可顯著提高FGR胎鼠腦組織?；撬崴?，減少腦細(xì)胞凋亡，改善腦超微結(jié)構(gòu)，發(fā)揮對FGR胎鼠的腦保護(hù)作用。

王華偉等[19-20]采用磁共振彌散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)技術(shù),通過分析各向異性分?jǐn)?shù)、平均彌散系數(shù)、垂直擴(kuò)散系數(shù)、平行彌散系數(shù)評價(jià)生長受限胎兒腦白質(zhì)發(fā)育，產(chǎn)前補(bǔ)充牛橫酸后腦組織炎性細(xì)胞因子IL-6,IL-8,TNF-α,IL-β的含量變化、增殖細(xì)胞核抗原(proliferating cell nuclear antigen，PCNA)陽性細(xì)胞數(shù)的變化，探討補(bǔ)充?；撬崮芊裨谝种颇X組織局部過度炎癥反應(yīng)的同時(shí)促進(jìn)FGR胎鼠神經(jīng)細(xì)胞的増殖。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),FGR胎鼠與正常胎鼠相比，部分腦區(qū)的各向異性分?jǐn)?shù)顯著下降，平均彌散系數(shù)、垂直彌散系數(shù)以及平行彌散系數(shù)顯著升高，提示腦白質(zhì)纖維成熟度和髓鞘發(fā)育的完整性較差；孕鼠補(bǔ)充?；撬岷?，胎鼠體重及腦重顯著增加，且腦組織局部炎癥因子表達(dá)下降，PCNA陽性表達(dá)細(xì)胞數(shù)增加；推測牛橫酸可能具有抑制過度炎癥反應(yīng)作用，在抑制過度炎癥反應(yīng)的同時(shí)具有促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞增殖的作用,從而為補(bǔ)充牛磺酸預(yù)防FGR引起腦損傷提供了進(jìn)一步的研究方向。

通過進(jìn)一步研究，王曉鳳等[21-22]發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充?；撬岷驠GR胎鼠腦組織中環(huán)磷酸腺苷一蛋白激酶A反應(yīng)元件蛋白(cAMP—PKA—CREB)信號(hào)通路中關(guān)鍵信號(hào)分子表達(dá)增加，而Ras同源基因一Rho相關(guān)卷曲螺旋蛋白激酶(Rho—ROCK)信號(hào)通路中關(guān)鍵信號(hào)分子表達(dá)下降，并與FGR胎鼠神經(jīng)元增殖相關(guān)聯(lián)。推測孕鼠補(bǔ)充牛磺酸可在一定程度上通過上調(diào)cAMP—PKA—CREB信號(hào)通路活性、同時(shí)下調(diào)Rho—ROCK信號(hào)通路活性抑制RhoA—ROCK信號(hào)途徑而發(fā)揮對FGR胎鼠的腦保護(hù)作用，促進(jìn)FGR胎鼠腦神經(jīng)元增殖，為產(chǎn)前補(bǔ)充?；撬岽龠M(jìn)FGR腦發(fā)育提供了進(jìn)一步的理論支持。在此基礎(chǔ)上,通過胎鼠全程饑餓方法建立FGR模型，補(bǔ)充牛磺酸后RhoA、ROCK2、rac mRNA水平均高于對照組，得出通過調(diào)節(jié) Rho 家族因子活性促進(jìn)FGR新生大鼠神經(jīng)細(xì)胞增殖的結(jié)論；提示?；撬峥山档托律?FGR發(fā)生率，且主要表現(xiàn)為增加新生鼠腦重，從而降低其神經(jīng)發(fā)育不良結(jié)局[23]。

目前，產(chǎn)前超聲可以對胎兒體重、頭圍、頭重以及頭重體重比進(jìn)行估算，F(xiàn)GR患兒的頭部大小是產(chǎn)前預(yù)測宮內(nèi)神經(jīng)發(fā)育不良的獨(dú)立參數(shù)。頭重每降低一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，其神經(jīng)發(fā)育不良結(jié)局增加 10%，提示頭重與神經(jīng)的發(fā)育密切相關(guān)[24]。而頭重的降低可能介導(dǎo)了FGR患兒胎盤功能障礙的發(fā)生，進(jìn)一步導(dǎo)致體重下降[25]。這些為臨床研究提供了有力的理論基礎(chǔ)和實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

最新研究已將?；撬釕?yīng)用到FGR臨床研究上，以120名FGR孕婦為研究對象進(jìn)行產(chǎn)前牛磺酸干預(yù)[26]，?；撬峤M較對照組新生兒磁共振彌散系數(shù)、垂直彌散系數(shù)、平行彌散系數(shù)等全腦白質(zhì)各項(xiàng)異性分?jǐn)?shù)顯著升高，血清IL-6,IL-8,TNF-α,IL-β水平均下降，考慮?；撬岽龠M(jìn)白質(zhì)纖維發(fā)育及髓鞘化，降低腦組織炎性介質(zhì)水平，可顯著促進(jìn)胎兒腦發(fā)育。

綜上所述，F(xiàn)GR對患兒圍生期并發(fā)癥比正?；純壕黠@增加。而其對神經(jīng)系統(tǒng)損傷最受關(guān)注，加強(qiáng)產(chǎn)前(宮內(nèi))干預(yù)是改善FGR患兒神經(jīng)系統(tǒng)不良預(yù)后的根本有效措施。牛磺酸對FGR胎兒及新生兒的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的生長發(fā)育具有重要作用。近年來，大量研究表明產(chǎn)前補(bǔ)充牛磺酸可有效促進(jìn)FGR患兒腦發(fā)育；但是相關(guān)的臨床研究仍然較少，關(guān)于產(chǎn)前補(bǔ)充牛磺酸適宜的時(shí)間，補(bǔ)充的劑量和途徑等臨床應(yīng)用問題，都有待于將來進(jìn)一步深入研究。

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