程夏霖
(杭州師范大學(xué),浙江 杭州 310018)
多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)是青春期及育齡期女性常見的內(nèi)分泌及代謝性疾病,發(fā)病率高達(dá)5%~10%[1],主要表現(xiàn)為月經(jīng)異常、雄激素水平增高、卵巢多囊性改變。2003年制定的“PCOS鹿特丹診斷標(biāo)準(zhǔn)”規(guī)定[2],在排除任何可導(dǎo)致PCOS表型的其他疾病的情況下,符合下列三條中的兩條即可確立診斷:①有高雄激素的臨床表現(xiàn)和/或生化改變;②稀發(fā)排卵或無排卵;③卵巢多囊性改變:超聲提示卵巢體積≥10 mL,和/或同一個(gè)切面上直徑2~9 mm的卵泡數(shù)≥12個(gè)。
抗苗勒氏管激素(Anti -Müllerian hormone,AMH)是卵泡產(chǎn)生的由二硫鍵連接的兩個(gè)相同亞基組成的二聚體糖蛋白,研究證實(shí)[3],由直徑5~8 mm竇前卵泡和小竇狀卵泡的顆粒細(xì)胞分泌的AMH約占總體水平的60%,因此AMH水平與小生長(zhǎng)卵泡有很強(qiáng)的相關(guān)性。國(guó)外的大樣本調(diào)查中顯示[4],24到50歲之間的健康女性,在40歲之前,隨著年齡的增長(zhǎng)AMH平均值下降率為0.2 ng / mL/年,之后下降率為0.1 ng/mL/年,而PCOS患者血清AMH始終保持在較高水平。Zheng等[5]提出AMH基因型的多樣性可能與PCOS的易感性和表型有關(guān)。因此進(jìn)一步探討AMH的作用機(jī)制和原理對(duì)PCOS的早期預(yù)測(cè)、臨床治療和嚴(yán)重程度評(píng)估均具有重要意義。
卵泡的發(fā)育受到多種激素和細(xì)胞因子的精密調(diào)控,任一環(huán)節(jié)的障礙都可能導(dǎo)致卵泡發(fā)育的異常。PCOS患者卵泡發(fā)育異常主要表現(xiàn)在3方面:①卵泡早期募集數(shù)量增多②優(yōu)勢(shì)卵泡選擇障礙,卵泡發(fā)育停滯③無排卵發(fā)生及卵巢多囊性改變。多囊卵巢卵泡發(fā)育停滯并不等于卵泡閉鎖,而是仍有可能發(fā)育為優(yōu)勢(shì)卵泡,這可以解釋PCOS患者出現(xiàn)偶發(fā)排卵。Homburg R等[6]發(fā)現(xiàn)PCOS患者血清AMH濃度與竇前卵泡和小竇狀卵泡數(shù)量、排卵障礙程度呈正相關(guān),體外實(shí)驗(yàn)和臨床證據(jù)均支持血清高AMH通過抑制FSH作用而抑制卵巢排卵的假說。高水平AMH所致雄激素過量分泌,亦能間接抑制卵泡的發(fā)育。有學(xué)者提出卵泡液AMH水平降低可能是優(yōu)勢(shì)卵泡選擇的必要條件之一。
目前臨床上多用超聲協(xié)助診斷PCOS,但是超聲往往不能準(zhǔn)確看出患者卵巢中卵泡數(shù)量,易受操作者自身因素的影響,因此精確度較低。而AMH主要由生長(zhǎng)卵泡的顆粒細(xì)胞分泌,與卵泡發(fā)育異常密切相關(guān),且不受下丘腦-垂體-性腺軸的影響,同時(shí)還可彌補(bǔ)小卵泡在超聲下不易觀察到的缺陷,提高超聲下卵巢形態(tài)正常的無排卵婦女的確診率。Iliodromiti等[7]將實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)作meta分析,以AMH4.7 ng/ml作為PCOS診斷界值時(shí),敏感度和特異度分別為82.8%和79.4%,并提出AMH可作為PCOS的診斷指標(biāo)之一。
雖然測(cè)定AMH能夠提高PCOS診斷工作質(zhì)量,但仍然存在其局限性,診斷前應(yīng)先排除乳腺癌、腎上腺增生等影響AMH水平的疾病。在Carmina等[8]的研究中,以AMH>4.7 ng/mL作為診斷PCOS標(biāo)準(zhǔn),典型的無排卵患者敏感度達(dá)91%,而有排卵表型敏感度僅為50%。AMH在體內(nèi)可與其他激素相互作用,并與個(gè)體年齡、生理狀態(tài)等相關(guān),各報(bào)道提出的診斷臨界閾值存在差異,還需大樣本數(shù)據(jù)來進(jìn)一步探究。
PCOS患者約占無排卵性不孕患者的60%,卵泡發(fā)育異常是導(dǎo)致不孕的重要原因。對(duì)于反復(fù)促排卵失敗的PCOS患者往往需要通過輔助生殖技術(shù)(assisted reproductive technology,ART)來幫助妊娠,體外受精-胚胎移植(in vitro fertilization and embryo transfer,IVF-ET)是常用治療方法之一。而由于在超促排卵過程中,卵巢的反應(yīng)性存在明顯的個(gè)體差異,以及PCOS患者臨床表現(xiàn)的多樣性、卵母細(xì)胞質(zhì)量低下,臨床妊娠成功率還不理想。AMH作為唯一抑制始基卵泡發(fā)育的生長(zhǎng)因子,其與輔助生殖結(jié)局的關(guān)系受到了廣泛的關(guān)注。
卵巢儲(chǔ)備功能是指女性卵巢皮質(zhì)區(qū)卵泡生長(zhǎng)發(fā)育成可受精卵母細(xì)胞的能力,包括原始卵泡和生長(zhǎng)卵泡數(shù)量和質(zhì)量,在IVF-ET過程中,準(zhǔn)確評(píng)價(jià)卵巢儲(chǔ)備功能是提高妊娠率的重要前提,也是目前的一大難題。由于AMH主要由生長(zhǎng)卵泡的顆粒細(xì)胞分泌,且始基卵泡儲(chǔ)備與動(dòng)態(tài)的生長(zhǎng)卵泡數(shù)目相關(guān)聯(lián),因此AMH可間接代表卵巢的儲(chǔ)備,并可能是反映卵巢儲(chǔ)備功能下降的最靈敏標(biāo)記物[9]。Lambert-Messerlian等[10]發(fā)現(xiàn)月經(jīng)周期中AMH水平總的變異程度很小,任意一天的AMH水平均可用于評(píng)價(jià)卵巢儲(chǔ)備,而卵巢分泌的其他類固醇類和肽類激素水平呈現(xiàn)明顯的波動(dòng)。由于AMH測(cè)量的方便性與可靠性,現(xiàn)已用作反映卵巢活動(dòng)狀態(tài)和儲(chǔ)備功能的重要指標(biāo)。
誘導(dǎo)排卵是IVF-ET的一個(gè)重要步驟,預(yù)測(cè)卵巢對(duì)促排藥物的反應(yīng)性,制定合理的促排卵方案,可減少卵巢低反應(yīng)和過度反應(yīng)的發(fā)生,并能在一定程度上可提高獲卵率和臨床妊娠率。Cedars等[11]證實(shí)619名患有PCOS的肥胖婦女中,有排卵女性治療前AMH水平明顯低于無排卵女性,且基礎(chǔ)水平較低的患者藥物治療劑量也較小。Vembu等報(bào)道[12]接受ART的77名PCOS女性中,血清AMH臨界值定為6.85 ng/ml時(shí)預(yù)測(cè)卵巢過度反應(yīng)的敏感度和特異度分別為66.7%和68.7%。因此,血清AMH水平可作為一項(xiàng)預(yù)測(cè)PCOS婦女對(duì)誘排反應(yīng)性的指標(biāo)。
目前對(duì)于血清和卵泡液AMH水平能否反應(yīng)卵子和胚胎質(zhì)量以及預(yù)測(cè)IVF結(jié)局仍存在爭(zhēng)議,國(guó)外對(duì)164例PCOS婦女進(jìn)行研究[13],發(fā)現(xiàn)伴有高AMH血癥的婦女雖然竇卵泡數(shù)目和獲卵數(shù)顯著高于健康女性,胚胎植入率和臨床妊娠率卻降低,推測(cè)可能與顯著升高的LH相關(guān),因LH促進(jìn)生長(zhǎng)卵泡的閉鎖。有學(xué)者提出將年齡、FSH、AMH三個(gè)指標(biāo)綜合分析可推測(cè)IVF-ET結(jié)局,而單獨(dú)討論AMH價(jià)值不大。總之,AMH對(duì)PCOS患者ART結(jié)局的影響尚不明確,在預(yù)測(cè)胚胎質(zhì)量和妊娠率方面尚缺乏一致的結(jié)論,還需更加深入的研究探討。
綜上所述,AMH參與了PCOS的發(fā)生發(fā)展,可作為PCOS診斷的一項(xiàng)重要輔助指標(biāo)。其作用機(jī)制復(fù)雜,與體內(nèi)多種激素和細(xì)胞因子關(guān)系密切,共同導(dǎo)致人體內(nèi)分泌紊亂和代謝障礙。目前認(rèn)為AMH抑制卵泡的起始募集,但PCOS患者始基卵泡發(fā)育為生長(zhǎng)卵泡的過程提早發(fā)生并增強(qiáng)的內(nèi)在機(jī)理還不完全明確,單個(gè)卵泡分泌AMH的量增多與否尚有爭(zhēng)議,故需更深入的研究。
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