軟骨細(xì)胞在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中的作用研究

542100廣西壯族自治區(qū)南溪山醫(yī)院風(fēng)濕免疫科

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)為臨床常見病、多發(fā)病。軟骨細(xì)胞生存狀態(tài)以及外部基質(zhì)代謝情況，在一定程度上對病患的軟骨功能造成影響。一般情況下，軟骨細(xì)胞自身增殖能力存在局限性。且在關(guān)節(jié)空間或者軟骨下骨其余細(xì)胞類型滲透也具有局限性。在缺少血管供應(yīng)下，該類型細(xì)胞需要依靠關(guān)節(jié)面或者額軟骨下骨，對最終代謝物質(zhì)以及營養(yǎng)物質(zhì)進(jìn)行交換。所以說軟骨細(xì)胞對于營養(yǎng)物質(zhì)相對缺乏，任何外界刺激性條件對于軟骨細(xì)胞來講都是敏感的。當(dāng)軟骨細(xì)胞處于應(yīng)激情況下，亞細(xì)胞代謝情況為一種值得研究的新方向。結(jié)合實(shí)際情況，本文現(xiàn)就對軟骨細(xì)胞在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中的作用進(jìn)行分析，現(xiàn)將具體結(jié)果報告如下。

OPG/RANK/RANKL系統(tǒng)情況

骨保護(hù)素主要經(jīng)成骨細(xì)胞表達(dá)形成，具備抑制骨吸收效果，其能夠減少ADAMTS-5等細(xì)胞數(shù)目，上述兩者為蛋白多糖降解主要因子。其中ADAMTS-5發(fā)揮了主要作用，在敲除實(shí)驗(yàn)小鼠ADAMTS-5基因之后，OPG破壞性顯著減少[1]。研究證實(shí)，OPG不但可以削減ADAMTS-5表達(dá)以及分泌水平，其也能提升TIMP-4表達(dá)量，有學(xué)者證實(shí)：該物質(zhì)加大MMP-13以及PAR-2基因表達(dá)量[2]。證實(shí)OPG對軟骨細(xì)胞有著顯著影響。OPG生物活性以及行為具備相關(guān)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑[3]。其參與到例如Wnt/β-catenin通路、PI3K/AKT信號通路。ERK1/2以及P38MAPK均被確認(rèn)參加到軟骨細(xì)胞增殖分化過程之中。有研究將上述通路作為軟骨細(xì)胞的信號通道開展全面分析。結(jié)果證實(shí)OPG主要經(jīng)MEK/ERK信號通路，進(jìn)而推進(jìn)OPG增殖速度，并非P38MAPK通路。最近幾年內(nèi)，有文獻(xiàn)證實(shí)[4]：在骨破壞環(huán)境內(nèi)，OPG/RANK/RANKL備受矚目。RANK經(jīng)RA滑膜細(xì)胞以及T細(xì)胞而生成。成骨細(xì)胞能夠體現(xiàn)出RANKL以及RANK有機(jī)結(jié)合，進(jìn)而引發(fā)OPG損壞。OPG屬于腫瘤壞死因子受體的一種，能夠全面降低軟骨破壞量，但值得說明的是，迄今為止，詳細(xì)機(jī)制尚未明確。

基質(zhì)金屬蛋白酶MMPs

關(guān)節(jié)軟骨內(nèi)的OPG主要嵌頓在非血管組織基質(zhì)內(nèi)，Ⅱ型膠原以及蛋白多糖為主要成分。OPG經(jīng)過蛋白水解酶之后，降解為RA。在此過程中，基質(zhì)金屬蛋白酶以及蛋白聚糖酶有著舉足輕重的效用[5]。后者為最新克隆而成的酶類物質(zhì)，其為自帶血小板凝血酶高敏感蛋白樣解整連素，同時也為金屬蛋白酶家族成員之一[6]。蛋白多糖分解可被視為蛋白水解，該物質(zhì)的分裂位點(diǎn)主要在核心蛋白的球心區(qū)域內(nèi)(IGD)[7]。

經(jīng)水解之后的蛋白多糖遺留在軟骨內(nèi)的G1以及G2片段依舊能夠被基質(zhì)金屬蛋白酶二次水解，無法實(shí)現(xiàn)蛋白聚糖酶水解。另外，經(jīng)基質(zhì)金屬蛋白酶水解之后的IGD，蛋白聚糖酶不可水解該物質(zhì)。經(jīng)蛋白聚糖酶完成水解的IGD，依舊能夠被基質(zhì)金屬蛋白酶二次水解。因此能看出，降解基質(zhì)金屬蛋白酶中，該步驟更加重要。值得說明的是，軟骨基質(zhì)受損的另外一種表現(xiàn)形式為膠原裂解[8]?；|(zhì)金屬蛋白酶會對膠原起到直接降解效果。但值得說明的是，基質(zhì)金屬蛋白酶并無此效果。

基質(zhì)金屬蛋白酶有著結(jié)構(gòu)高度同源性、可以全面對細(xì)胞外基質(zhì)蛋白起到降解效果的特點(diǎn)，是內(nèi)啡肽的總稱謂。當(dāng)前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了20余種類型，其中MMP的1、2、3以及13均參加到了軟骨變性過程之中?；|(zhì)金屬蛋白酶對于人體的關(guān)節(jié)軟骨損害主要表現(xiàn)為降解軟骨以及在形成血管翳中，發(fā)揮了一定效用。

金屬蛋白酶對降解軟骨的破壞主要體現(xiàn)為蛋白多糖的結(jié)構(gòu)受損，令膠原全面暴露同時與金屬蛋白酶接觸。同時，在正反饋性作用下金屬蛋白酶的活性全面增加。進(jìn)而令蛋白多糖受損更為嚴(yán)重。金屬蛋白酶能夠?qū)κ軗p膠原加以破壞，導(dǎo)致裂解。經(jīng)該過程后，膠原鏈結(jié)構(gòu)已經(jīng)被損壞，引起非可逆性軟骨變性。TIMP為金屬蛋白酶的抑制藥物，其具有特異性。其于細(xì)胞外基質(zhì)代謝過程內(nèi)，和金屬蛋白酶相對應(yīng)為負(fù)調(diào)節(jié)藥物。通常TIMP以及MMP相對平衡、穩(wěn)定。值得說明的是，軟骨細(xì)胞的增殖也存在局限性。

酸敏感離子通道(ASICs)

在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者中，對軟骨破壞造成影響的因素有很多。如存在有害的機(jī)械性壓力、高氧環(huán)境、酸化組織液體等。關(guān)節(jié)內(nèi)會在短時間內(nèi)集聚大量的乳酸，進(jìn)而引起非正常細(xì)胞外pH過低，正常值為6.6，而在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病患的關(guān)節(jié)滑液內(nèi)，pH值可降低到5.4左右[9]。

有文獻(xiàn)指出[10]：當(dāng)處于酸性環(huán)境下，軟骨代謝易遭到破壞。軟骨細(xì)胞內(nèi)含諸多離子通路，比如Ca2+以及H+通道。其在全面維持、穩(wěn)定細(xì)胞內(nèi)環(huán)境以及細(xì)胞外物質(zhì)之間交換有著良好作用。文獻(xiàn)證實(shí)：倘若軟骨細(xì)胞外pH值下降，TIMP水平的下降速度會比金屬蛋白酶更快。金屬蛋白酶上升后，軟骨進(jìn)一步受損，組織酸化嚴(yán)重，其為類風(fēng)濕型關(guān)節(jié)炎常見情況，另外也為細(xì)胞微環(huán)境的主要特點(diǎn)。人體能經(jīng)酸敏感離子通道全面實(shí)現(xiàn)細(xì)胞外的pH調(diào)節(jié)。酸敏感離子通道主要存在于廣細(xì)胞膜中陽離子配體門控蛋白復(fù)合體，可調(diào)節(jié)諸多生理機(jī)能。酸敏感離子通道對于細(xì)胞外酸化環(huán)境敏感性較高，其受到H+門控，激活之后會令細(xì)胞外的Ca2+以及Na+內(nèi)流加以激活。引起各類病理性反應(yīng)，當(dāng)鈣離子過度內(nèi)流之后，引發(fā)超載、細(xì)胞死亡。當(dāng)處于酸性環(huán)境后，鈣離子發(fā)生內(nèi)流，經(jīng)酸敏感離子通道表達(dá)上調(diào)之后，對酸化環(huán)境造成影響。應(yīng)全面阻止細(xì)胞外鈣離子內(nèi)流，減少鈣離子超載，避免軟骨破壞。在此同時，當(dāng)受到酸化刺激之后，鈣離子參加到軟骨細(xì)胞自噬過程內(nèi)，具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究證實(shí)。