中醫(yī)藥治療動脈粥樣硬化研究進展

高鵬琳，桂麗卿，袁奕珂，司馬旦旦，潘衛(wèi)東

上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院神經內科，上海 201203

現(xiàn)代醫(yī)學認為，動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是多種致病因素共同作用的結果，其病因和病機十分復雜。AS的病因主要包括血管內皮損傷、脂質代謝異常、血流動力學改變、遺傳因素和物理化學因素等，其機制主要包括內皮損傷學說、脂質浸潤學說、免疫反應學說和氧化應激學說等[1-2]。然而，迄今為止，現(xiàn)代醫(yī)學尚未完全闡明AS的病因和病機。

1 中醫(yī)學對AS病因和病機的認識

中醫(yī)學無AS之說，但是根據AS的臨床癥狀以及發(fā)生和發(fā)展特點，可歸屬于中醫(yī)學的眩暈、中風、胸痹和脈痹等疾病范疇?；谥嗅t(yī)學基礎理論，AS的形成被認為與臟腑功能失調導致氣血津液輸布障礙，從而形成痰濁和瘀血等病理產物密切相關。

1.1 痰濁致病與血脂代謝異常

中醫(yī)所言之痰是體內水濕津液代謝異常而發(fā)生停聚，繼而形成的病理產物。元代朱丹溪有“無痰則不作?！敝f，《金匱要略》記載“心下有支飲，其人苦冒眩，澤瀉湯主之”，張三錫認為“中年肥盛富貴酒肉輩，頭時眩暈，手足作麻，久久不治，必成偏枯”，這些均明確指出中風和眩暈等疾病與痰濁之間的關系。依據痰濁所致病證的臨床表現(xiàn)以及中醫(yī)學基礎理論與臨床實踐，結合現(xiàn)代醫(yī)學對血脂代謝機制及其功能的描述，可以發(fā)現(xiàn)中醫(yī)所言之痰濁與現(xiàn)代醫(yī)學所言的血脂十分相似。

現(xiàn)代醫(yī)學所言的血脂主要指血漿中的中性脂肪和類脂，其中與AS的發(fā)生和發(fā)展密切相關的主要是血漿膽固醇。高脂血癥是指血漿乳糜微粒、極低密度脂蛋白以及低密度脂蛋白水平升高。孫琛琛等[3]對高脂血癥與血漿致動脈硬化指數以及痰濁證與血脂指標的相關性進行研究，發(fā)現(xiàn)隨著血漿總膽固醇、低密度脂蛋白及甘油三酯水平的升高，血漿致動脈硬化指數也呈上升趨勢；同時，痰濁證中醫(yī)證候積分與血漿總膽固醇水平呈正相關。謝曼等[4]比較了服用降脂湯與常規(guī)口服拜阿司匹林聯(lián)合辛伐他汀治療高脂血癥（痰濁血瘀證）的療效，發(fā)現(xiàn)降脂湯組的有效率（97.5%）明顯高于拜阿司匹林聯(lián)合辛伐他汀組（85%），進一步證實了現(xiàn)代醫(yī)學所言的高脂血癥與中醫(yī)學所言的痰濁證之間高度相關，也表明AS的發(fā)生機制與痰濁的致病機制具有高度一致性。

現(xiàn)代醫(yī)學認為，AS的發(fā)生和發(fā)展除了與遺傳（內源性）因素有關以外，還與飲食攝入（外源性）因素有關，這一觀點與中醫(yī)學的觀點相似?！端貑枴酚涊d“仆擊，偏枯……肥貴人則高粱之疾也”。嗜食肥甘厚味，傷及脾胃，脾失運化、胃氣失和，食濁不化，聚而成濕，凝而為痰，滯于脈道，凝聚血中，血行不暢，故而成疾。痰濁之邪亦可阻滯氣機，困厄脾氣，加劇濕濁形成，浸淫血脈，濁留于脈，凝結成塊。上述病機與現(xiàn)代醫(yī)學的脂質浸潤學說[5]十分相似。

1.2 痰濁致病與氧化應激

AS發(fā)生和發(fā)展的氧化應激學說是當前研究的熱點。OBEROI等[6]研究發(fā)現(xiàn)，AS的發(fā)生與脂質氧化和炎性細胞因子如腫瘤壞死因子α密切相關。雖然目前尚未完全闡明AS確切的發(fā)生機制，但是氧化應激過程已得到多項研究的證實。

氧化應激主要指多種有害刺激導致機體內活性氧（reactive oxygen species，ROS）生成速率明顯高于清除速率，從而導致ROS大量積蓄，并引起一系列級聯(lián)放大效應。例如，ROS參與低密度脂蛋白的氧化過程，使透過血管內膜的低密度脂蛋白經過脂氧合酶以及反應性氧集團的氧化，成為氧化低密度脂蛋白；這一過程可觸發(fā)內皮細胞釋放巨噬細胞趨化因子和細胞間黏附因子，促使單核細胞分化為巨噬細胞；在清道夫受體A1和CD36的作用下，巨噬細胞可以吞噬低密度脂蛋白并進一步發(fā)育為泡沫細胞；泡沫細胞在壞死過程中會吸引更多的巨噬細胞進行吞噬和清除，從而形成動脈斑塊。

這一氧化應激過程與痰證的病機理論極為相似，均是因為機體各項功能失調而導致病理產物的產生，而病理產物又作為新的致病因素，引起機體的廣泛損害。楊震等[7]開展動物模型研究發(fā)現(xiàn)，瓜蔞皮可以通過顯著降低脂質過氧化物和氧化低密度脂蛋白的含量而改善氧化應激狀態(tài)，并指出抗氧化活性是瓜蔞皮防治冠心病痰濁壅塞證的機制之一。另有研究發(fā)現(xiàn)，瓜蔞薤白半夏湯可以顯著降低AS患者血漿總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、氧化低密度脂蛋白和丙二醛的含量，同時增加體內超氧化物歧化酶和谷胱甘肽過氧化物酶的含量，并且瓜蔞薤白半夏湯各組和辛伐他汀組主動脈粥樣硬化病變較模型組明顯減輕[8]。因此，基于中醫(yī)學痰濁致病理論，有助于揭示AS氧化應激學說的機制。

1.3 瘀血阻滯與血流動力學改變

ALEXY等[9]研究發(fā)現(xiàn)，AS患者的紅細胞聚集率、全血比黏度（高切變率和低切變率）以及血漿比黏度較健康人群增加，這與中醫(yī)學的相關認識十分相似?！饵S帝內經·靈樞·癰疽》記載“血泣則不通”，《血證論·吐血》記載“氣為血之帥，血隨之而運行……氣結則血凝”，《醫(yī)學綱目》記載“中風皆因脈道不利，血氣閉塞也”，《血證論》記載“化其瘀滯則偏枯痿廢自愈”。由此可見，血瘀證候是AS的重要生物學基礎。

王淑蘭等[10]比較對照組（瑞舒伐他汀鈣控制血脂，拜阿司匹林抗血小板聚集，華法林抗凝以及蚓激酶腸溶片降低纖維蛋白原水平）與研究組[在對照組用藥的基礎上，服用動脈斑塊湯（具有活血化瘀、軟堅散結之功）]頸動脈斑塊患者的凝血因子活性（R值）、纖維蛋白原水平（K值、α角）、血小板聚集功能（最大聚集率），結果顯示研究組的有效率明顯高于對照組（分別為93.3%和73.3%），由此認為活血化瘀法可以降低頸動脈斑塊患者血漿凝血酶原活性和纖維蛋白原水平，同時減低血小板聚集功能，以達到緩解和治療頸動脈斑塊的目的。徐紅格[11]研究發(fā)現(xiàn)，中藥組（自擬中藥湯劑）與對照組（拜阿司匹林和阿托伐他汀鈣）相比，可以顯著降低血漿黏度、全血比黏度（高切變率和低切變率）和血細胞比容，并且增加最大血流速度、最小血流速度、平均血流速度和平均血流量。上述研究均在一定程度上驗證了中醫(yī)學所言的瘀血阻滯與現(xiàn)代醫(yī)學所言的血流動力學改變之間密切相關，為進一步探究AS的發(fā)生機制及防治策略開啟了新的研究道路。

1.4 瘀血阻滯與血管內皮損傷

研究證實，血管內皮細胞損傷與內皮素-1含量升高、內皮型一氧化氮合酶含量降低以及血管生成素樣蛋白2對血管內皮細胞炎性系統(tǒng)的激活有關[12]。在內皮細胞分泌的一系列血管活性物質中，一氧化氮是最重要的舒血管因子。當高血壓和糖尿病等各種危險因素引起血管內皮細胞受損時，血管內皮細胞可釋放內皮微顆粒。內皮微顆粒具有降低一氧化氮合酶活性的作用，繼而進一步降低一氧化氮的合成量以及利用率，導致血管內皮依賴性舒張功能下降、血小板聚集性增加，從而加速AS的發(fā)生和發(fā)展。

內皮細胞損傷學說認為，內皮細胞局限性損傷是形成AS的開端，此過程引起血小板和移動的單核細胞被吸引至受損部位，并黏附于暴露的結締組織。血小板通過釋放血小板源生長因子促進肌細胞向血管內膜移動，進而形成動脈斑塊。這一機制與中醫(yī)學所言瘀血的基本機制一致。武衡等[13]發(fā)現(xiàn)，瘀血型血清組大鼠培養(yǎng)液中組織型纖溶酶原激活物和一氧化氮含量最低，而Ⅰ型纖溶酶原激活物抑制因子、Ⅰ型細胞間黏附分子和內皮素含量最高；瘀血型血清組內皮型一氧化氮合酶基因的表達水平較加味桃紅四物湯組明顯降低，而細胞間黏附分子基因的表達高于瘀血型血清組。余文珍等[14]開展的動物實驗發(fā)現(xiàn)，活血化瘀藥物可以通過上調wnt/β-catenin信號通路的表達，增加血管內皮生長因子基因的表達水平，提示活血化瘀藥物對于頸動脈粥樣硬化血管內皮損傷具有保護作用。

2 AS的預防和治療

根據AS的發(fā)生和發(fā)展機制，現(xiàn)代醫(yī)學防治AS的策略主要包括控制血脂、改善血流動力學、改善血管條件以及積極地治療內分泌相關疾??；對于狹窄或閉塞的血管，可以實施外科手術，如血管再通、腔內血管成形術或放置支架等。隨著醫(yī)學技術的進步，WANG等[15]開創(chuàng)了一種無創(chuàng)經皮治療方法，此法主要是利用雙閉塞球囊導管、超聲導絲和特殊的酶以達到消除斑塊的目的；研究發(fā)現(xiàn)，膠原酶Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ的組合酶（10 mg/mL）在pH 7.4、44 ℃含有CaCl2的溶液中，作用15 min可以減少75%的頸動脈斑塊，作用30 min可以減少86%；這一研究發(fā)現(xiàn)為AS的治療揭開了新的篇章，但對其體內治療的安全性和可行性以及臨床療效尚不清楚。由此可見，在現(xiàn)代醫(yī)學領域，AS的預防和治療依然是一條漫長而艱難的道路。中醫(yī)藥以其全方位、多途徑、多靶點的整合治療作用以及相對較小的不良反應，在AS的預防和治療中可以發(fā)揮獨特的優(yōu)勢。下文對中藥治療AS的基礎和臨床研究進行梳理和總結。

2.1 調節(jié)血脂代謝

血脂代謝異?？蓪е碌兔芏戎鞍姿竭^高而使脂質沉積于血管內壁，加之低密度脂蛋白的氧化過程，均是導致AS發(fā)生和發(fā)展的主要原因。因此，改善血脂代謝水平可有效抑制AS的形成。

隨著中藥治療AS研究的進展，已有越來越多的中藥被廣泛用于調節(jié)血脂代謝。劉傳亮等[16]開展的研究發(fā)現(xiàn)，枸杞子和決明子可以顯著降低甘油三酯和低密度脂蛋白水平，并具有改變血流動力學的作用，從而發(fā)揮有效抵抗AS形成的作用。山楂是活血化瘀之要藥。研究發(fā)現(xiàn)，山楂提取物中的山楂總黃酮具有降低血脂的作用，可以明顯增加血清高密度脂蛋白水平，增加總膽固醇排泄量，從而達到降低總膽固醇水平的目的，同時還可減少器官內沉積的膽固醇[17]。羅菁[18]比較了山楂、虎杖提取物和阿托伐他汀的調脂作用，發(fā)現(xiàn)虎杖和山楂提取物能夠有效地降低總膽固醇并增加高密度脂蛋白含量。有關中藥調節(jié)血脂代謝的許多研究均發(fā)現(xiàn)，相較于現(xiàn)代醫(yī)學的降血脂藥物，中藥不僅顯示出較好的療效，且不易引發(fā)不良反應[19]。

2.2 抑制血管平滑肌細胞的增殖和遷移

在AS的形成過程中，血管平滑肌細胞遷入血管內膜，吞噬脂質后形成肌源性泡沫細胞，并進而發(fā)生增殖和遷移后形成纖維帽，即形成AS的纖維斑塊。由此可見，阻止血管平滑肌細胞遷入血管內膜以及抑制其增殖可有效抑制AS的形成和發(fā)展。尉希清等[20]通過構建大鼠頸動脈球囊損傷模型，研究黃芪甲苷對血管平滑肌細胞增殖和修復的影響，結果發(fā)現(xiàn)實驗組血管平滑肌細胞的增殖均受到一定程度的抑制，且黃芪甲苷抑制大鼠頸總動脈內膜增生的機制可能與其抑制血小板源生長因子BB的表達有關。趙苗苗等[21]開展了氧化低密度脂蛋白誘導血管平滑肌細胞泡沫化機制的中藥研究，發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷、羥基紅花黃色素A和芍藥苷都能夠通過有效地抑制凝集素樣氧化型低密度脂蛋白受體1的表達，阻斷血管平滑肌細胞泡沫化的發(fā)生，從而有效預防AS的發(fā)生和發(fā)展。張宇等[22]研究了蛇床子素對球囊損傷后大鼠頸動脈內膜增生的影響，發(fā)現(xiàn)高和低劑量蛇床子素均可通過降低新生內膜增殖細胞核抗原的表達，減少血漿腫瘤壞死因子α和白細胞介素1β的含量，從而不同程度地降低新生內膜面積以及內膜厚度與中膜厚度的比值，有效抑制血管平滑肌細胞的增殖。

總之，血管平滑肌細胞的增殖和分化受到多種復雜因素的調控。雖然已有許多學者發(fā)現(xiàn)中藥在抑制血管平滑肌細胞增殖和分化方面顯示出獨特且良好的療效，但對其作用機制尚不完全清楚，有待進一步探究。

2.3 抗氧化作用

多項研究證實，低密度脂蛋白氧化為氧化低密度脂蛋白是AS的關鍵致病步驟。因此，抑制或者阻斷這一步驟無疑是改善或治療AS的重要途徑之一。肖銘甲等[23]發(fā)現(xiàn)，芥子提取物可以有效提高血漿超氧化物歧化酶的濃度，并降低丙二醛的含量；由此可見，芥子提取物具有較強的抗氧化能力，可以預防AS的發(fā)生。白云霞等[25]發(fā)現(xiàn)，烏靈菌粉可以降低血漿丙二醛和甘油三酯的含量，并顯著增加高密度脂蛋白、超氧化物歧化酶和谷胱甘肽過氧化物酶的含量。劉艷茹等[24]從銀杏葉中提取出銀杏內酯B，并進一步發(fā)現(xiàn)銀杏內酯B同樣可以增強超氧化物歧化酶的活性、降低丙二醛的含量，且具有減輕氧自由基損傷的作用。SONG等[26]發(fā)現(xiàn)，從中藥丹皮中提取的丹皮酚可以增加小鼠體內超氧化物歧化酶的含量、降低丙二醛的含量，從而抑制脂質斑塊的厚度；實驗第28周和第38周時，丹皮酚抑制AS的有效率分別達83.4%和69.6%，而這一作用可能是通過降低血管細胞黏附因子1和基質金屬蛋白酶9基因的表達而實現(xiàn)的。由此可見，中藥在抗氧化領域的研究正受到越來越多的關注。

2.4 抗凝和抗血小板聚集

中醫(yī)學認為，凡離經之血積于體內或血行不暢阻滯經絡或臟腑者均為瘀血，這一理論與現(xiàn)代醫(yī)學所言的凝血機制障礙頗有相似之處。許多中藥具有化瘀之功效。其中，川芎具活血化瘀、行氣開郁之效，赤芍是涼血散瘀的要藥，丹參具有活血調經、祛瘀止痛、涼血解毒、瀉火除煩之功。冷玉杰[27]發(fā)現(xiàn)，丹參可以顯著降低全血比黏度（高切變率和低切變率）、血漿比黏度、全血還原黏度、血細胞比容以及纖維蛋白原含量，從而起到降低血黏度、抑制血凝的作用，可以有效地預防AS的發(fā)生。代良萍等[28]分別從生藥益母草和益母草注射液中提取出益母草總堿，發(fā)現(xiàn)2者均含有水蘇堿和葫蘆巴堿，具有縮短動物模型的凝血酶原時間、凝血活酶時間和凝血酶時間的作用，還可顯著降低血小板聚集率。上述研究的發(fā)現(xiàn)為中藥應用于抗凝和抗血小板聚集奠定了科學基礎。

3 小 結

AS是多種心腦血管疾病的重要危險因素。當前，AS的患病率正日益升高，并呈現(xiàn)年輕化趨勢。本文闡述了中醫(yī)藥治療AS的研究進展，指出中醫(yī)藥治療AS具有其獨特的優(yōu)勢，不僅在調節(jié)血脂代謝方面可以有效避免他汀類藥物的不良反應，同時還具有抑制血管平滑肌細胞增殖和遷移、抗氧化以及抗凝和抗血小板聚集的作用。中藥具有全方位和多靶點的作用特點，可以影響AS發(fā)生和發(fā)展的各個環(huán)節(jié)，從而為防治AS提供更加全面的對應之策。