銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液用于6300例缺血性腦卒中患者的上市后臨床安全性再評(píng)價(jià)研究

周莉+高穎+賴新星+徐天舒+于明+王珩+趙建軍+譚子虎

[摘要] 進(jìn)一步評(píng)價(jià)銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液上市后擴(kuò)大用藥人群范圍對(duì)缺血性腦卒中患者的臨床安全性。采用多中心、前瞻性、開放、非對(duì)照的臨床研究設(shè)計(jì)方法，于2013年6月—2014年12月，在82家臨床單位開展銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液上市后臨床安全性再評(píng)價(jià)研究。完成病例入組6 300例，試驗(yàn)中，共觀察記錄到29例次不良反應(yīng)，ADR發(fā)生率為0.46%，其中約86.21%（25例次）的ADR為輕度，表現(xiàn)為一過性，無需干預(yù)即可緩解或消失；13.79%（4例次）為中度，頭痛2例次，頭暈1例次，皮疹1例次；未見重度不良反應(yīng)。銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液安全性研究中發(fā)生的不良反應(yīng)均為前期已知不良反應(yīng)或注射劑常見不良反應(yīng)，整體不良反應(yīng)發(fā)生率較低且風(fēng)險(xiǎn)可控。

[關(guān)鍵詞] 銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液； 安全性研究； 不良事件/不良反應(yīng)； 上市后再評(píng)價(jià)

[Abstract] To further evaluate the safety of ginkgo diterpene lactone meglumine injection in the clinical use in ischemic stroke patients. Clinical safety study was conducted in 82 clinical units and 6 300 cases were completed and included from June 2013 to December 2014 by using multicenter， prospective， open and uncontrolled design methods for clinical research. A total of 29 cases of adverse reactions were observed in the experiment. Adverse reaction ratio （ADR） was 0.46%， and about 86.21% （25 cases） of them was mild with transient response which could be alleviated or disappeared without intervention； about 13.79% （4 cases） was moderate， including 2 cases of headache， 1 case of dizziness and 1 case of rash； no serious adverse reactions were found. The adverse reactions occurred in this study were pre-known adverse reactions or common adverse reactions of Chinese medicine injection. The overall incidence of adverse reactions was low， and the risk was controllable.

[Key words] ginkgo diterpene lactone meglumine injection； study on clinical safety； adverse events/adverse reactions； post-marketing re-evaluation

腦卒中是嚴(yán)重危害人類健康和生命的重大疾病，我國(guó)最新的腦卒中大型流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，我國(guó)居民腦卒中的患病率約為1 114.8/10萬人，死亡率為114.8/10萬人，每年有大約240萬新發(fā)卒中患者，造成了巨大的社會(huì)與經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1]。由于中醫(yī)藥獨(dú)特的原創(chuàng)優(yōu)勢(shì)，在腦卒中防治領(lǐng)域中，相關(guān)中成藥已得到了認(rèn)可并在臨床中廣泛應(yīng)用[2]。然而，隨著中成藥尤其是中藥注射劑臨床不良反應(yīng)問題日益受到關(guān)注，中藥注射液臨床應(yīng)用安全性已成為其上市后再評(píng)價(jià)的關(guān)鍵問題之一[3]。隨著2009年科技部設(shè)立國(guó)家“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項(xiàng)——“中藥上市后再評(píng)價(jià)關(guān)鍵技術(shù)”，我國(guó)針對(duì)中藥的上市后安全性再評(píng)價(jià)開展了大量的研究，并積累了一定的方法學(xué)與實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)[4]。

銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液（ginkgo diterpene lactone meglumine injection，GDLMI）是2012年獲批上市的新藥（國(guó)藥準(zhǔn)字Z20120024），功能主治為活血通絡(luò)，臨床用于中風(fēng)病中經(jīng)絡(luò)（輕中度腦梗死）痰瘀阻絡(luò)證。Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，GDLMI在改善患者神經(jīng)功能和中醫(yī)證候積分方面具有顯著的療效，并且不增加患者的安全風(fēng)險(xiǎn)[5]。然而，由于藥品上市前研究存在病例數(shù)相對(duì)較少、用藥人群范圍較窄、合并用藥控制嚴(yán)格等原因[6]，僅根據(jù)臨床前研究難以對(duì)藥品的安全性進(jìn)行全面地評(píng)估。為了進(jìn)一步評(píng)價(jià)GDLMI在臨床應(yīng)用中的安全性，根據(jù)藥品注冊(cè)批件（批件號(hào)2012S00646）、《藥品注冊(cè)管理辦法》等要求，課題組于2013年6月—2014年12月，在北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院、南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院、江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院、天津市南開醫(yī)院、長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院、湖北省中醫(yī)院等82家臨床單位組織開展了GDLMI上市后臨床安全性再評(píng)價(jià)研究。

1 資料與方法

1.1 研究設(shè)計(jì)

采用多中心、前瞻性、開放、非對(duì)照的臨床研究設(shè)計(jì)方法，旨在評(píng)價(jià)GDLMI用于缺血性腦卒中患者的安全性。

1.2 研究對(duì)象

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 缺血性腦卒中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)腦血管病學(xué)組急性缺血性腦卒中診治指南撰寫組《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2010》制定[7]。痰瘀阻絡(luò)證辨證標(biāo)準(zhǔn)，參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[8]制定。endprint

1.2.2 納入病例標(biāo)準(zhǔn) 符合西醫(yī)缺血性腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)，并符合中醫(yī)中風(fēng)病中經(jīng)絡(luò)診斷標(biāo)準(zhǔn)和痰瘀阻絡(luò)證辨證標(biāo)準(zhǔn)者；年齡18～80歲者；病程在發(fā)病后2周～6個(gè)月之間；簽署知情同意書者。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 伴有神智障礙者（神志障礙或嚴(yán)重癡呆者）；肝功能實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)AST≥2倍正常值上限或ALT≥2倍正常值上限，或嚴(yán)重腎功能異常者；合并有其他嚴(yán)重循環(huán)系統(tǒng)、造血系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)等疾病者；精神異常者；合并梗死后出血轉(zhuǎn)化，或有出血傾向者；有下肢靜脈血栓形成者；對(duì)本品或銀杏類制劑有過敏或嚴(yán)重不良反應(yīng)病史者，對(duì)葡甲胺及葡甲胺類制劑過敏者；妊娠、哺乳者和6個(gè)月內(nèi)有妊娠計(jì)劃者；近1個(gè)月參加其他臨床研究者；醫(yī)生認(rèn)為不宜參加臨床研究者。

1.2.4 剔除標(biāo)準(zhǔn) 對(duì)已被選入本研究，屬于以下情況之一者，作為剔除病例：誤診；誤納；未用藥；用藥后無任何記錄。

1.2.5 中止標(biāo)準(zhǔn) 研究中發(fā)生嚴(yán)重安全性問題（如出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件者或出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥或病情迅速惡化者），應(yīng)及時(shí)中止；研究中發(fā)現(xiàn)研究方案制訂有重大失誤，或?qū)嵤┯兄卮笃?，難以評(píng)價(jià)藥物效應(yīng)；申辦者要求中止；CFDA撤銷本研究。

1.3 用藥方案

1.3.1 試驗(yàn)用藥 銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液，每支裝5 mL（含銀杏二萜內(nèi)酯25 mg），由江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)。每次1支（25 mg），每日1次，臨用前，將藥物緩緩加入到0.9%氯化鈉注射液250 mL中稀釋，緩慢靜脈滴注，用藥期間嚴(yán)格控制滴速，首次使用時(shí)滴速控制在每分鐘10～15滴，觀察30 min無不適者，可適當(dāng)逐漸提高滴注速度，但不高于每分鐘30滴。療程為14 d。

1.3.2 合并用藥 參考《中國(guó)缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級(jí)預(yù)防指南2010》規(guī)范用藥，受試者入組前已使用的缺血性腦卒中恢復(fù)期合理治療方法盡量維持不變。用藥期間禁止使用具有類似功能主治的中藥或中成藥（如注射用血塞通、丹參注射液、注射用丹參多酚酸鹽、丹紅注射液、復(fù)方丹參片、步長(zhǎng)腦心通膠囊、通心絡(luò)膠囊等），或從功能主治類似中藥的提取物（如磷酸川芎嗪注射液、丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液等），以及其他中藥注射劑（如痰熱清注射液、生脈注射液、雙黃連注射液等）；合并用藥情況詳細(xì)記錄于研究病歷與病例報(bào)告表。

1.4 安全性評(píng)價(jià)

1.4.1 不良事件的分類標(biāo)準(zhǔn)和內(nèi)容 不良事件名稱采用 MedDRA 20.0 中文版編碼進(jìn)行不良事件分類。主要觀察本品在前期臨床試驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)（如面部皮疹、頭暈、肝功能異常等），同時(shí)應(yīng)觀察中藥注射劑其他常見不良反應(yīng)（如局部反應(yīng)、血管刺激、心悸、過敏性哮喘、呼吸困難、熱原反應(yīng)等）。

1.4.2 其他安全性指標(biāo) 生命體征治療前后變化，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)治療前后異常變化，包括血常規(guī)（RBC，WBC，HGB，PLT）、尿常規(guī)（ERY，LEU，GLU，PRO），便常規(guī)+潛血、肝功能（ALT，AST，TBil，ALP，GGT）、腎功能（BUN，Cr）、凝血功能（PT，APTT，TT，F(xiàn)IB）；常規(guī)12導(dǎo)聯(lián)心電圖；安全性觀察均在末次用藥后3 d內(nèi)完成。

1.4.3 不良反應(yīng)判定標(biāo)準(zhǔn) 按照國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心制定的《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》[9]，將“肯定有關(guān)”、“很可能有關(guān)”、“可能有關(guān)”的不良事件判定為不良反應(yīng)。

1.5 倫理審查與方案注冊(cè)

該研究于2013年5月通過北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理批號(hào)ECPJ-BDY-2013-17-1），并于美國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)網(wǎng)ClinicalTrials.gov完成注冊(cè)（注冊(cè)號(hào)NCT01958957）。

1.6 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)

基線數(shù)據(jù)按全分析集進(jìn)行分析，安全性分析采用安全性分析集。計(jì)量資料的描述將計(jì)算均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差、中位數(shù)、最小值、最大值；計(jì)數(shù)資料的描述采用頻數(shù)和百分比，描述不良事件/反應(yīng)的分布，列出例次、例數(shù)、發(fā)生率；描述各種合并用藥的分布情況，及不同合并用藥的不良事件發(fā)生分布情況；采用Logistic回歸方法分析不良反應(yīng)和不良事件發(fā)生的影響因素。所有的假設(shè)檢驗(yàn)取雙側(cè)α=0.05（單因素風(fēng)險(xiǎn)分析除外，此時(shí)檢驗(yàn)水準(zhǔn)設(shè)置為0.15）。統(tǒng)計(jì)分析及繪圖分別采用SAS 9.4及R 3.3.3統(tǒng)計(jì)軟件包完成。

2 結(jié)果

2.1 基線特征

本次試驗(yàn)實(shí)際82家參試單位共入組受試者6 300例，試驗(yàn)期間中止103例（含缺乏療效脫落5例），數(shù)據(jù)審核時(shí)56例完成試驗(yàn)但是療程≤7 d屬于嚴(yán)重違背方案剔除，最終進(jìn)入FAS集6 300例、PPS集6 146例、SS集6 300例。受試者基線特征見表1。

2.2 藥物使用情況

本研究患者平均用藥時(shí)間為（13.87±1.26） d，中位用藥時(shí)間為14 d，94.41%的患者接受了14 d用藥。

2.3 安全性分析

2.3.1 不良事件/不良反應(yīng)總體情況 研究中共出現(xiàn)不良事件239例（263例次），不良事件發(fā)生率為3.79%，其中29例（29例次）經(jīng)研究判斷與研究藥物具有相關(guān)性（“肯定有關(guān)”、“很可能有關(guān)”、“可能有關(guān)”），視為藥物的不良反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生率為0.46%。其中約86.21%（25例次）的ADR為輕度，表現(xiàn)為一過性，無需干預(yù)即可緩解或消失；13.79%（4例次）為中度，頭痛2例次，頭暈1例次，皮疹1例次；未見重度不良反應(yīng)。

不良反應(yīng)主要集中在各類神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚及皮下組織、血管與淋巴管類等類別，其中各類神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生12例（12例次），主要表現(xiàn)為頭暈、頭痛；皮膚及皮下組織發(fā)生10例（10例次），主要表現(xiàn)為皮疹、瘙癢；血管與淋巴管類發(fā)生3例（3例次），主要表現(xiàn)為輸液部位血管疼痛、紅腫，見表2。

2.3.2 不良事件/不良反應(yīng)發(fā)生的影響因素分析 針對(duì)不良事件和不良反應(yīng)發(fā)生的其潛在的影響因素，包括年齡、性別、病程、基礎(chǔ)疾病、合并用藥情況、過敏史、既往史、滴速等，經(jīng)對(duì)上述因素進(jìn)行分析，未發(fā)現(xiàn)年齡、性別、病程、基礎(chǔ)疾病和合并用藥影響不良事件和不良反應(yīng)的發(fā)生，詳細(xì)分析數(shù)據(jù)見圖1。本研究將該處單因素分析的檢驗(yàn)水準(zhǔn)設(shè)置為0.15。endprint

2.3.3 與其他藥物聯(lián)合使用不良事件發(fā)生情況 本研究有877例患者未合并用藥，發(fā)生40例（4.56%）AE，5 423例患者使用了方案規(guī)定允許的合并用藥，發(fā)生199例（3.66%）AE，兩者相較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。合并用藥的種類包括降壓藥物、降血糖藥物、調(diào)脂藥物、抗血小板藥物、改善腦循環(huán)藥物、神經(jīng)保護(hù)藥物等，其發(fā)生AE的例數(shù)（率），見表3，4?？疾炫c抗血小板藥物聯(lián)合使用的安全性，顯示聯(lián)合使用一種或多種抗血小板藥物未見出血風(fēng)險(xiǎn)增加，沒有發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致出血的危險(xiǎn)因素，可見本品與抗血小板藥物聯(lián)合使用安全性良好。

2.3.4 藥物批次與藥物安全性分析 本研究共使用了23個(gè)批次的藥物，較多用藥批次為140607，130201，130903，130902等，其中1 548例（25.47%）患者使用了2個(gè)批次的藥物，各批次藥物不良事件發(fā)生情況未見明顯差別。

3 討論

銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液以銀杏葉為原料，采用提取、純化獲得其活性最強(qiáng)的銀杏二萜內(nèi)酯類有效組分，包括銀杏內(nèi)酯A、銀杏內(nèi)酯B、銀杏內(nèi)酯K等。前期動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果表明，銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液對(duì)缺糖缺氧損傷的SHSY5Y細(xì)胞具有明顯的保護(hù)作用，其保護(hù)機(jī)制可能與細(xì)胞內(nèi)PI3K/Akt/Bad/caspase-3/7、cAMP/PKA /Bad/caspase-3/7細(xì)胞通路的激活有關(guān)[10]。此外，銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液對(duì)大鼠局灶性腦缺血再灌注損傷具有保護(hù)作用，其作用機(jī)制可能與其修復(fù)血腦屏障、抗自由基損傷及抑制Caspase-3表達(dá)有關(guān)[11]；同時(shí)，還具有抗血小板聚集，保護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)，防止或逆轉(zhuǎn)腦缺血后遺癥所引起的腦損傷等作用[10-16]。前期的毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)通過對(duì)2種動(dòng)物的血常規(guī)、血液生化，主要臟器指數(shù)及主要臟器的組織切片進(jìn)行了檢查，研究結(jié)果表明：在大鼠長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)中，未發(fā)現(xiàn)銀杏二萜內(nèi)酯在經(jīng)腹腔注射連續(xù)給藥8 周后對(duì)大鼠有明顯毒性作用。同時(shí)，在犬長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)中，未發(fā)現(xiàn)銀杏二萜內(nèi)酯在經(jīng)靜脈注射連續(xù)給藥9 周后對(duì)犬有明顯毒性作用。

根據(jù)CFDA國(guó)家不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心提供的監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)，自2013年GDLMI正式上市銷售，至2017年10月31日，CFDA共收到13份不良反應(yīng)自發(fā)反饋報(bào)告，包括皮疹4例，心悸4例，頭痛2例，面部潮紅2例，毛細(xì)血管擴(kuò)張1例。此外，GDLMI上市前臨床試驗(yàn)中已經(jīng)觀察到ADRs包括頭暈、面部皮疹、白細(xì)胞增高等[5]，本次研究中觀察到的頭暈、頭痛、皮疹均為前期臨床研究中已經(jīng)觀察到的不良事件/不良反應(yīng)。參考已發(fā)表的中藥注射劑不良反應(yīng)相關(guān)文獻(xiàn)[17-18]，上述不良反應(yīng)均為中藥注射劑常見不良反應(yīng)。

本研究觀察到的不良事件發(fā)生率為3.79%，經(jīng)研究判斷與研究藥物具有相關(guān)性的不良反應(yīng)發(fā)生率為0.46%，其中86.21%（25例次）為輕度不良反應(yīng)，表現(xiàn)為一過性，無需干預(yù)即可緩解或消失，13.79%（4例次）為中度不良反應(yīng)，包括頭痛2例次，頭暈1例次，皮疹1例次；未見重度不良反應(yīng)。不良反應(yīng)主要集中在神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚及皮下組織、血管與淋巴管類等部分；未見與出血相關(guān)不良反應(yīng)，且GDLMI與抗血小板藥物等聯(lián)用不增加不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

本研究具有一定的局限性，如①為明確觀察GDLMI的安全性，研究對(duì)合并用藥進(jìn)行了一定限制 （如不允許使用中藥注射劑等），因此與臨床實(shí)際合并用藥情況有一定差異；②研究設(shè)定了入組、排除標(biāo)準(zhǔn)以篩選適合進(jìn)入臨床觀察的患者，雖然與上市前臨床試驗(yàn)相比，本研究適當(dāng)放寬了入選條件，但臨床實(shí)際使用時(shí)人群特征更為復(fù)雜；③由于未對(duì)參加本研究的臨床單位進(jìn)行整群隨機(jī)抽樣，因此納入本研究的患者人群代表性尚存在一定局限性。

未來對(duì)于GDLMI臨床安全性評(píng)價(jià)，可以借鑒國(guó)內(nèi)外關(guān)于上市后藥品安全性評(píng)價(jià)的寶貴經(jīng)驗(yàn)，結(jié)合自發(fā)呈報(bào)被動(dòng)監(jiān)測(cè)、主動(dòng)監(jiān)測(cè)、醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)、藥品使用調(diào)查、登記注冊(cè)等多種方法，對(duì)GDLMI的臨床安全性進(jìn)行更全面的綜合評(píng)價(jià)，為臨床用藥安全提供更充分的依據(jù)[19-20]。

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[責(zé)任編輯 孔晶晶]endprint