氨甲環(huán)酸抗纖溶后利伐沙班應(yīng)用于全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的研究

范亞楠+溫陽陽+李文龍

[摘要] 目的 評(píng)價(jià)接受全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)（THA）患者在氨甲環(huán)酸抗纖溶后應(yīng)用利伐沙班預(yù)防靜脈血栓栓塞癥（VTE）的安全性和有效性。 方法 選取2015年3月～2016年9月因股骨頭壞死在河南省洛陽正骨醫(yī)院接受THA的60例患者，采取隨機(jī)數(shù)字表法分為A組（低分子肝素鈣組）與B組（利伐沙班組），每組各30例。兩組患者均在術(shù)前靜脈滴注和術(shù)后腔內(nèi)注射氨甲環(huán)酸。比較兩組患者失血量、VTE發(fā)生率、輸血率、抗凝相關(guān)出血事件的發(fā)生率和凝血功能。 結(jié)果 兩組患者在失血量、輸血率方面的比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。兩組在隨訪期間均未出現(xiàn)癥狀性肺栓塞、深靜脈血栓形成，兩組VTE發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。抗凝相關(guān)出血事件中，兩組患者均未出現(xiàn)大出血事件，兩組非大出血事件比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。術(shù)后凝血功能檢測(cè)顯示，兩組患者凝血酶原時(shí)間、活化部分凝血活酶時(shí)間與術(shù)前相比均在安全范圍內(nèi)有延長，同一時(shí)間點(diǎn)組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。 結(jié)論 THA患者在氨甲環(huán)酸抗纖溶后應(yīng)用低分子肝素鈣或利伐沙班預(yù)防VTE均是安全而有效的。但低分子肝素鈣需要皮下注射、調(diào)整劑量；相比而言，利伐沙班的患者接受度和依從性更高，從而保證患者術(shù)后藥物預(yù)防VTE時(shí)間，提高手術(shù)安全性。

[關(guān)鍵詞] 全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)；氨甲環(huán)酸；利伐沙班；安全性；有效性

[中圖分類號(hào)] R687.4 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2017）12（c）-0084-05

[Abstract] Objective To evaluate the safety and efficacy of Rivaroxaban anticoagulation in the prevention of venous thromboembolism （VTE） after Tranexamic anti-fibrinolysis in total hip arthroplasty （THA） patients. Methods From March 2015 to September 2016， sixty patients with osteonecrosis of femoral head accepted THA in Henan Luoyang Orthopedic Traumatological Hospital were divided into two groups by random number table， with 30 cases in each group. The patients in group A were treated with low molecular weight heparin calcium to prevent VTE， while the patients in group B were treated with Rivaroxaban. In both groups， preoperative intravenous injection and postoperative intracavitary injection of Tranexamic acid were performed. The blood loss volume， the occurrence rates of VTE， blood transfusion and anticoagulation-related bleeding events， and blood coagulation between the two groups were recorded and compared. Results There was no significant difference in blood loss volume and transfusion rate between the two groups （P > 0.05）. During the follow-up， it had no symptomatic pulmonary embolism and deep venous thrombosis in the both groups， and there was no significant difference in the rate of VTE between the two groups （P > 0.05）. As for anticoagulant bleeding events， major bleeding events were not found in the two groups， and there was no significant difference in non-major bleeding events （P > 0.05）. Postoperative coagulation test showed that the prothrombin time and activated partial thromboplastin time in both groups were longer in the safety range than in the preoperative period， and there was no statistically significant difference between groups at the same time （P > 0.05）. Conclusion The use of low molecular weight heparin calcium or rivaroxaban in the prevention of venous thromboembolism in patients with THA are both safe and effective. However low molecular weight heparin calcium requires subcutaneous injection and dose adjustment. In contrast，patients in Rivaroxaban are more receptive and compliant， which can be ensured that the postoperative drug prevention VTE time and improve surgical safety.endprint

[Key words] Total hip arthroplasty； Tranexamic acid； Rivaroxaban； Safety； Efficacy

全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)（total hip arthroplasty，THA）目前廣泛應(yīng)用于終末期股骨頭壞死（osteonecrosis of femoral head，ONFH）、髖關(guān)節(jié)強(qiáng)直等髖關(guān)節(jié)相關(guān)疾病的治療，該技術(shù)效果確切，可以明顯減輕患者疼痛，改善關(guān)節(jié)活動(dòng)度，提高生活質(zhì)量。多項(xiàng)研究證實(shí)，THA術(shù)前及術(shù)中應(yīng)用氨甲環(huán)酸（tranexamic acid，TXA）可以有效降低失血量[1-4]。然而，接受THA的患者同時(shí)又是靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）的高危人群，術(shù)后積極抗凝已得到廣泛認(rèn)可，利伐沙班作為一種新型的直接Xa因子抑制劑，已被推薦應(yīng)用于骨科大手術(shù)后VTE的預(yù)防。而TXA聯(lián)合利伐沙班的應(yīng)用研究相對(duì)較少，缺乏臨床意義。因此本研究旨在探索THA患者在TXA抗纖溶后應(yīng)用利伐沙班的安全性和有效性，為臨床抗凝藥物的應(yīng)用提供更多選擇。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年3月～2016年9月河南省洛陽正骨醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）髖部損傷二科因ONFH需行單側(cè)THA的患者60例作為研究對(duì)象，男39例，女21例；年齡40～69歲，平均（56.29±8.77）歲。將所有患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為A組（低分子肝素鈣組）和B組（利伐沙班組），每組各30例。所有入組患者均簽署臨床研究知情同意書，研究方案提交我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核并批準(zhǔn)通過。納入標(biāo)準(zhǔn)：①確診為ONFH患者，其病情符合國際骨循環(huán)研究會(huì)ONFH分期Ⅳ期標(biāo)準(zhǔn)[5]；②單側(cè)初次行THA；③體重指數(shù)（body mass index，BMI），18.5≤BMI<30 kg/m2。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有明確的血栓病史；②凝血功能障礙；③術(shù)前應(yīng)用抗凝藥；④患有惡性腫瘤；⑤合并動(dòng)脈硬化，靜脈曲張等血管疾??；⑥合并嚴(yán)重內(nèi)科疾病或合并肝腎功能不全；⑦對(duì)治療藥物過敏；⑧血栓形成高危傾向；⑨近3個(gè)月內(nèi)受到過嚴(yán)重創(chuàng)傷或接受過其他部位大手術(shù)者。各組患者嚴(yán)格按照納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選，兩組患者基礎(chǔ)資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。見表1。

1.2 方法

1.2.1 手術(shù)方法 手術(shù)由同一組醫(yī)師完成，入路直切口均選擇髖關(guān)節(jié)外側(cè)，切口由同一名醫(yī)師且用同一種方法縫合，假體均采用生物型全髖關(guān)節(jié)。兩組患者均于術(shù)前10 min將TXA（生產(chǎn)廠家：重慶萊美藥業(yè)股份有限公司；批號(hào)：S150156、S160346）100 mL（含藥1 g）靜脈滴注，40～60滴/min，并在切皮前滴注完畢，待皮膚切口縫合完畢后經(jīng)引流管逆行注入相同規(guī)格TXA 100 mL。兩組患者均常規(guī)放置同一廠家高負(fù)壓吸引器，引流管半環(huán)繞股骨頸假體，從TXA注入完畢開始計(jì)時(shí)到常規(guī)關(guān)閉3 h后開放引流管，在引流量< 50 mL/24 h時(shí)拔管。

1.2.2 抗凝藥的應(yīng)用 藥物預(yù)防根據(jù)不同組別選用不同藥物。A組患者：①給藥頻率，在術(shù)后12 h及24 h各皮下注射低分子肝素鈣（生產(chǎn)廠家：河北常山生化藥業(yè)股份有限公司；批號(hào)：F402140911、F402151013）1次，之后每天給藥1次至術(shù)后第15天；②給藥劑量，根據(jù)體重和術(shù)后時(shí)間選擇。術(shù)后3 d內(nèi)每次給藥：體重< 50 kg給予0.2 mL，50～< 70 kg給予0.3 mL，≥70 kg給予0.4 mL。術(shù)后第4天起每次給藥：體重<50 kg給予0.3 mL，50～< 70 kg給予0.4 mL，≥70 kg給予0.6 mL。B組患者：術(shù)后6～12 h內(nèi)在每小時(shí)引流量<30 mL時(shí)，給予口服利伐沙班（生產(chǎn)廠家：拜耳醫(yī)藥保健股份公司；批號(hào)：BXHGAT1）10 mg，最遲應(yīng)用時(shí)間不超過術(shù)后12 h，以后按每次10 mg，每天1次，使用至術(shù)后15 d。所有患者于術(shù)后第1天、第3天、第5天清晨復(fù)查血常規(guī)及凝血五項(xiàng)。兩組患者在術(shù)后抗凝期間因發(fā)生出血事件、凝血功能改變時(shí)由主管醫(yī)師判斷是否停用或替換抗凝藥物。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1失血量 包括術(shù)后引流量和總失血量兩個(gè)指標(biāo)。術(shù)后引流量待拔管后讀取高負(fù)壓引流器刻度后記錄。總失血量根據(jù)術(shù)后復(fù)查血常規(guī)回示血細(xì)胞比容結(jié)果，使用Nadler等[6]提供的公式計(jì)算患者血容量，然后通過Gross[7]方程計(jì)算總失血量。

1.3.2 VTE發(fā)生率 所有患者于術(shù)后第7天行雙下肢靜脈彩超檢查，記錄各組患者肌間靜脈血栓、深靜脈血栓（deep vein thrombosis，DVT）的發(fā)生率。如有疑似發(fā)生肺栓塞（pulmonary embolism，PE）的患者，通過螺旋CT確診或排除；遠(yuǎn)期效果在術(shù)后1個(gè)月和3個(gè)月通過門診或電話隨訪是否發(fā)生癥狀性DVT及PE，如有此類患者，行彩超或CT檢查并記錄結(jié)果。

1.3.3 輸血率 輸血指征：①血常規(guī)提示血紅蛋白（hae？鄄moglobin，HGB）小于80 g/L的患者，②HGB大于80 g/L 而小于100 g/L 的患者，由同一名醫(yī)師評(píng)估患者情況后決定是否需要輸血。輸血治療結(jié)束后由主管醫(yī)師判斷失血是由抗凝藥物還是手術(shù)因素引起。

1.3.4 抗凝相關(guān)出血事件的發(fā)生率 包括術(shù)后大失血、鼻出血（需要就醫(yī)、干預(yù)或持續(xù)時(shí)間超過5 min）、胃腸道出血、血尿、局部淤血或瘀斑（超出常規(guī)出血量）、手術(shù)切口處持續(xù)的滲出或腫脹、咯血，大出血的定義根據(jù)國際血栓與止血學(xué)會(huì)的非手術(shù)患者出血標(biāo)準(zhǔn)定義[8]。由主管醫(yī)師判斷是否由抗凝藥物的應(yīng)用導(dǎo)致該出血事件的發(fā)生。

1.3.5 凝血功能變化 所有患者在術(shù)后第1天、第3天、第5天行凝血功能檢查，記錄凝血酶原時(shí)間（prothro？鄄mbin time，PT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（activated partial thromboplastin time，APTT）的變化。endprint

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 術(shù)中和術(shù)后血液相關(guān)指標(biāo)比較

兩組患者在手術(shù)時(shí)間、引流管拔除時(shí)間、引流量和總失血量方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）；術(shù)后輸血方面，兩組患者輸血率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見表2。

2.2 VTE發(fā)生率

兩組患者在治療過程中及術(shù)后1個(gè)月和術(shù)后3個(gè)月經(jīng)門診或電話隨訪中，均未發(fā)現(xiàn)疑似有PE或DVT表現(xiàn)。術(shù)后7 d行雙下肢靜脈彩超檢查，結(jié)果顯示：兩組均無DVT發(fā)生，A組3例（10.0%）發(fā)生肌間靜脈血栓，B組4例（13.3%），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。

2.3 抗凝相關(guān)出血事件

兩組患者均未發(fā)生術(shù)后大出血事件，A組6例（20.0%）發(fā)生臨床相關(guān)非大出血事件（3例淤血或瘀斑，2例刀口滲液，1例關(guān)節(jié)腫脹），B組5例（16.7%）發(fā)生臨床相關(guān)非大出血事件（3例淤血或瘀斑，2例關(guān)節(jié)腫脹），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。

2.4凝血功能的變化

與術(shù)前相比，兩組患者術(shù)后應(yīng)用抗凝藥物后PT、APTT均有所延長，兩組患者的凝血功能改變比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見表3、4。

3 討論

THA作為公認(rèn)的骨科大手術(shù)之一，控制失血量和抗凝一直是臨床醫(yī)師關(guān)注的兩大問題。據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，THA圍術(shù)期失血量在700～2000 mL，輸血率在16%～37%，大失血伴隨的高輸血率在增加治療風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)也加重了患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[9-10]。除了可計(jì)量的顯性失血外，THA還存在一定的隱性失血。隱性失血的機(jī)理目前尚未完全闡明，但可以肯定的是，手術(shù)創(chuàng)傷造成的纖溶反應(yīng)激活是隱性失血的重要原因。Liu等[11]認(rèn)為，THA中隱性失血可能占到失血總量的60%?？刂评w溶反應(yīng)不僅是減少隱性失血的重要手段，而且同時(shí)也能減少一定量的顯性失血。TXA是一種人工合成的纖溶酶抑制劑，目前TXA在THA手術(shù)中的用藥途徑包括經(jīng)靜脈靜滴[12]、局部應(yīng)用[13]和聯(lián)合[14]3種，均能有效減少出血量，降低輸血率，對(duì)患者的快速康復(fù)具有積極的促進(jìn)作用。

THA患者同時(shí)又是VTE高風(fēng)險(xiǎn)人群，術(shù)后需要積極抗凝治療。中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨科學(xué)分會(huì)于2009年發(fā)布《中國骨科大手術(shù)靜脈血栓栓塞癥預(yù)防指南》[15]，系統(tǒng)指導(dǎo)靜脈血栓預(yù)防措施。低分子肝素因其方便調(diào)整劑量，嚴(yán)重并發(fā)癥少，一般無需常規(guī)血液監(jiān)測(cè)等，成為臨床應(yīng)用最廣泛的抗凝藥物，且其術(shù)后抗凝效果良好。目前文獻(xiàn)報(bào)道顯示THA患者在TXA抗纖溶后應(yīng)用的抗凝藥物也以此為主，并且研究者認(rèn)為這種治療方案不會(huì)增加VTE發(fā)生率[16-18]。利伐沙班是一種口服的、具有生物利用度的Xa因子抑制劑，其選擇性地阻斷Xa因子的活性位點(diǎn)，通過內(nèi)源性及外源性途徑活化X因子為Xa因子，且不需要輔因子發(fā)揮活性，在凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。相對(duì)于低分子肝素需要皮下注射且使用過程中需調(diào)整劑量等不便而言，利伐沙班的使用更為簡(jiǎn)單便捷。利伐沙班高度選擇性和可競(jìng)爭(zhēng)性抑制游離和結(jié)合的Xa因子以及凝血酶原活性，以劑量依賴方式延長活化APTT和PT，從而發(fā)揮其抗凝作用，也是相關(guān)指南中提到的低分子肝素的重要替代藥物[15，19-20]。

本研究提示，A組患者在TXA抗纖溶后應(yīng)用利伐沙班預(yù)防VTE，所有患者未見有PE或DVT發(fā)生，僅有10.0%的患者出現(xiàn)肌間靜脈血栓，與B組（13.3%）相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。兩者在術(shù)后引流量、總失血量和臨床相關(guān)出血事件方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。凝血功能相關(guān)指標(biāo)方面，兩者均使PT、APTT與術(shù)前相比有所延長，且同一時(shí)間點(diǎn)的組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明THA患者在TXA抗纖溶后序貫應(yīng)用利伐沙班是可行的。在臨床使用過程中低分子肝素鈣需要肌肉注射，患者出院后的抗凝治療受到限制，部分患者提前出院選擇回家休養(yǎng)，難以有效保證后續(xù)抗凝治療，存在深靜脈血栓發(fā)生的隱患。利伐沙班以口服為給藥途徑，患者依從性高，且使用過程中無需調(diào)整劑量，方便患者出院后繼續(xù)抗凝治療，更有利于術(shù)后血栓的預(yù)防。

綜上所述，通過本次研究認(rèn)為直接Xa因子抑制劑利伐沙班在THA患者應(yīng)用TXA抗纖溶后的抗凝治療中是安全、有效的?？诜盟幒蜔o需調(diào)整劑量等優(yōu)點(diǎn)使患者接受度更高，從而保證患者術(shù)后藥物預(yù)防深靜脈血栓時(shí)間，提高手術(shù)安全性。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 張慶，盧曉棟，富學(xué)禹，等.全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)局部應(yīng)用氨甲環(huán)酸有效性及安全性Meta分析[J].中國中西醫(yī)結(jié)合外科雜志，2017，23（1）：21-25.

[2] 范亞楠，溫陽陽，張蕾蕾，等.不同途徑應(yīng)用氨甲環(huán)酸對(duì)初次全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)患者有效性及近期安全性研究[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2017，14（21）：97-100.

[3] Xie J，Hu Q，Qiang H，et al. Comparison of intravenous versus topical tranexamic acid in primary total hip and knee arth？鄄roplasty：an updated meta-analysis [J]. Thromb Res，2017， 153：28-36.

[4] Kayupov E，F(xiàn)illingham YA，Okroj K，et al. Oral and intra？鄄venous tranexamic acid are equivalent at reducing blood loss following total hip arthroplasty：a randomized controlled trial [J]. J Bone Joint Surg Am，2017，99（5）：373.endprint

[5] 張鶴山，李子榮.股骨頭壞死診斷與治療的專家建議[J].中華骨科雜志，2007，27（2）：146-148.

[6] Nadler SB，Hidalgo JH，Bloch T. Prediction of blood volume in normal human adults [J]. Surgery，1962，51（2）：224-232.

[7] Gross JB. Estimating allowable blood loss：corrected for dilution [J]. Anesthesiology，1983，58（3）：277.

[8] Schulman S，Angeas U，Bergqvist D，et al. Definition of major bleeding in clinical investigations of antihemostatic medicinal products in surgical patients [J]. J Thromb Hae？鄄most，2010，8（6）：1443-1444.

[9] 張維平，康兩期，陳衛(wèi)，等.全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)圍手術(shù)期隱性失血的研究進(jìn)展[J].中醫(yī)正骨，2015（8）：61-64.

[10] Bierbaum BE，Callaghan JJ，Galante JO，et al. An analysis of blood management in patients having a total hip or knee arthroplasty [J]. J Bone Joint Surg Am，1999，81（1）：2.

[11] Liu X，Zhang X，Chen Y，et al. Hidden Blood Loss After Total Hip Arthroplasty [J]. J Arthroplasty，2013，26（7）：1100-1105.

[12] Chen Y，Chen Z，Cui S，et al. Topical versus systemic tranexamic acid after total knee and hip arthroplasty：a meta-analysis of randomized controlled trials [J]. Medicine（Baltimore），2016，95（41）：e4656.

[13] Chang CH，Chang Y，Chen DW，et al. Topical tranexamic acid reduces blood loss and transfusion rates associated with primary total hip arthroplasty [J]. Clin Orthop Relat Res，2014，472（5）：1552-1557.

[14] Pei Z，Yuan L，Chen P，et al. Combined application versus topical and intravenous application of tranexamic acid following primary total hip arthroplasty：a meta-analysis [J]. BMC Musculoskelet Disord，2017，18（1）：90.

[15] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨科學(xué)分會(huì).中國骨科大手術(shù)靜脈血栓栓塞癥預(yù)防指南[J].中華骨科雜志，2009，29（6）：70-72.

[16] 王浩洋，康鵬德，裴福興，等.氨甲環(huán)酸減少全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)圍手術(shù)期失血的有效性及安全性研究[J].中國骨與關(guān)節(jié)雜志，2015（8）：649-654.

[17] 岳辰，馬俊，楊沛青，等.氨甲環(huán)酸減少同期雙側(cè)全髖置換圍術(shù)期失血有效性及安全性研究[J].中國矯形外科雜志，2014，22（10）：865-869.

[18] 胡栢均，高大偉，林志炯.氨甲環(huán)酸和低分子肝素在髖關(guān)節(jié)置換圍手術(shù)期的應(yīng)用[J].青島醫(yī)藥衛(wèi)生，2015，47（6）：435-436.

[19] Randelli F，Biggi F，Rocca GD，et al. Italian intersociety consensus statement on antithrombotic prophylaxis in hip and knee replacement and in femoral neck fracture surgery [J]. J Orthop Traumatol，2010，24（3）：206-211.

[20] Levitan B，Yuan Z，Turpie AG，et al. Benefit-risk assess？鄄ment of rivaroxaban versus enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total hip or knee arthro？鄄plasty [J]. Vasc Health Risk Manag，2014，10（10）：157-167.

（收稿日期：2017-09-01 本文編輯：李岳澤）endprint