益氣活血法治療特發(fā)性肺纖維化的Meta分析

史良恬，王祺

1.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)，遼寧 沈陽 110032；2.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院，遼寧 沈陽 110034

特發(fā)性肺纖維化(IPF)是一種病因不明、特殊類型的纖維化性間質(zhì)性肺疾病。本病病變部位局限在肺臟，主要臨床表現(xiàn)為刺激性干咳和進行性加重的呼吸困難，而在病理上則多呈現(xiàn)為普通型間質(zhì)性肺炎征象，即彌漫性肺泡炎、肺泡結(jié)構(gòu)紊亂及肺纖維化改變。近年來本病因其發(fā)病率上升、治療棘手、預(yù)后不佳等特點而備受關(guān)注。西醫(yī)多以糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等為主要的治療手段，因其治療效果尚無大的突破，所以有醫(yī)家另辟蹊徑，加強了對中醫(yī)治療本病的探討?，F(xiàn)代中醫(yī)學(xué)中通常將本病歸屬于肺痿、肺痹等范疇，而益氣活血法則是眾多醫(yī)家治療特發(fā)性肺纖維化的共識[1]。故近年來，臨床上對于益氣活血法治療特發(fā)性肺纖維化的報道越來越多?；诖耍P者對所有涉及到本治法，且符合本文納入標準的臨床RCT研究進行客觀的評價，為該病的臨床治療提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 電子檢索CNKI、VIP及萬方數(shù)據(jù)庫，以“肺纖維化”“益氣活血法”為關(guān)鍵詞，邏輯連接詞為“與”檢索2001年1月—2015年12月的臨床研究文獻，并下載全文。

1.2 納入標準 ①研究類型：所納入的文獻均為臨床RCT研究。②研究對象：病歷來源、年齡、性別不限；所選研究對象診斷標準均明確，西醫(yī)診斷標準具體參考《特發(fā)性肺(間質(zhì))纖維化診斷和治療指南(草案)》或《特發(fā)性肺纖維化診斷及治療國際性循證指南》；中醫(yī)方面目前雖無關(guān)于該病的統(tǒng)一診斷標準，但要參考“肺痿”“肺痹”等相關(guān)診斷標準。③干預(yù)措施：治療組采用益氣活血法(具體不限)，或合并西醫(yī)常規(guī)治療；對照組則為單純的西醫(yī)常規(guī)治療。④結(jié)局指標：臨床總有效率、氧分壓。

1.3 排除標準 ①研究類型：非RCT研究、及重復(fù)發(fā)表的文獻、理論研究、動物實驗等非臨床研究。②干預(yù)對象：無法判斷文獻質(zhì)量或資料不全等影響判斷者；③文獻質(zhì)量：統(tǒng)計方法不恰當(dāng)或文獻資料交代不清而無法進行療效指標評價的研究。

1.4 評價方法

1.4.1 資料提取 由2位研究者獨立完成資料的提取和初步篩選，先通過閱讀文獻題目及摘要，排除明顯不符合本文納入標準的文獻。然后逐篇通讀文獻全文，根據(jù)本文的納入標準確定要納入的文獻。最后將2人的納入結(jié)果進行交叉核對，如果意見不一致，則經(jīng)雙方討論解決或由第三者判斷。

1.4.2 質(zhì)量評價 通過改良Jadad量表評價文獻的質(zhì)量。從隨機方案、隨機化隱藏、盲法、退出與失訪4個方面進行評價，采用0～7分記分法，1～3分認定為低質(zhì)量研究，4～7分則為較高質(zhì)量研究。根據(jù)此評價標準，先由2位研究者各自完成納入文獻的質(zhì)量評價，然后再交叉核對，如果意見不一致，經(jīng)雙方討論解決，若仍無法確定，則請教相關(guān)指導(dǎo)人員幫助判定。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 利用Excel統(tǒng)計納入文獻的相應(yīng)數(shù)據(jù)，并采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)免費提供的RevMan5.3(Review Manager)專用軟件對統(tǒng)計的數(shù)據(jù)進行分析。分析過程中，筆者采用計數(shù)資料的優(yōu)勢比(Odds ratio，OR)作為合并統(tǒng)計量，計算其95%可信區(qū)間(CI)，并做森林圖和漏斗圖。首先對納入的研究進行異質(zhì)性檢驗分析，然后采用適當(dāng)?shù)腗eta分析模型進行計算與推斷。當(dāng)P≥0.10時，納入研究間無異質(zhì)性，需采用固定效應(yīng)模型；當(dāng)P＜0.10時，納入研究間存在異質(zhì)性，則采用隨機效應(yīng)模型。若要了解文獻的發(fā)表偏倚情況，則需進行漏斗圖分析，當(dāng)圖形呈對稱的倒漏斗狀時，表明沒有偏倚；反之，漏斗圖不對稱，則表明存在發(fā)表偏倚，提示結(jié)論不可靠。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果 共檢索出文獻152篇，通過閱讀題目和摘要排除130篇，最后通過通讀全文排除15篇，最終入選文獻7篇，共納入病例169例。

2.2 納入文獻特征 見表1。本研究7篇RCT文獻基線可比性均較好，同時干預(yù)措施平行。研究中均用中藥治療組與西醫(yī)對照組進行對比，療程為3月～2年。所有研究均報告了2組治療后總有效率的對比，部分文獻還涉及氧分壓的對比。且經(jīng)統(tǒng)計后發(fā)現(xiàn)，6篇文獻[2～5，7～8]均報告對照組不良反應(yīng)多于治療組。但亦有1篇文獻[6]出現(xiàn)治療組不良反應(yīng)較多的現(xiàn)象，考慮受試者反應(yīng)輕微，且經(jīng)過中藥適當(dāng)加減后，受試者癥狀即見減輕，且重要安全指標(肝腎功及凝血機制)觀察未見異常，故亦將其納入本研究參與分析。

2.3 納入文獻質(zhì)量 共納入7篇RCT文獻，根據(jù)改良Jadad量表對其進行評分，其中有低質(zhì)量文獻5篇，高質(zhì)量文獻2篇。7篇文獻中，文獻[2]為隨機對照試驗，為1分；文獻[3，6～7]為隨機對照試驗，并明確了脫失的例數(shù)及脫落原因，為2分；文獻[5]為隨機、雙盲雙模擬、陽性平行對照實驗，但未進行具體描述，亦無退出與失訪的描述，為3分；文獻[4]明確地采用簡單隨機化方法，運用計算機產(chǎn)生隨機數(shù)字，制成卡片，隨機裝入非透明信封中，嚴格進行分組及治療，但其盲法原則未及退出與失訪情況未明確提及，為4分；文獻[8]采用隨機數(shù)字表法進行了單中心、隨機對照臨床研究，并提及脫落者要注明原因，為5分。

2.4 效應(yīng)指標分析 7篇文獻[2～8]均描述了有效率，4篇文獻[3～4，7～8]描述了氧分壓的改善情況。除此之外，文獻[3～4，6～8]還從各癥狀積分情況、肺功能、胸部影像學(xué)、6 min步行測試、生活質(zhì)量調(diào)查等各方面的結(jié)果，進行統(tǒng)計學(xué)分析，得出益氣活血組與西醫(yī)治療組相比具有顯著性差異。本文將從有效率、氧分壓方面對7篇研究進行Meta分析，具體如下。

表1 納入文獻特征

2.4.1 有效率 納入的7篇文獻均有對治療組與對照組的有效率進行比較，其中文獻[2～4，6～8]2組的有效率具有明顯差異，而文獻[5]結(jié)果分析則顯示2組的有效率無差異。對7項研究以臨床有效率為效應(yīng)尺度進行Meta分析，見圖1。各研究間異質(zhì)性檢驗：χ2=0.47，自由度為6，P=1.00(P＞0.10)，表明7項研究的具有同質(zhì)性，故應(yīng)用固定效應(yīng)模型進行匯總統(tǒng)計量。合并效應(yīng)量OR=3.08，其95%CI為[1.91～4.96]，即OR的95%CI上下限均＞1，表明7項研究的合并效應(yīng)量具有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=4.60，P＜0.01)，表明益氣活血法在臨床有效率方面明顯優(yōu)于其他對照組。

圖1 益氣活血組與對照組臨床有效率的Meta分析

圖2 益氣活血組與對照組氧分壓的Meta分析

2.4.2 氧分壓 共4篇文獻[3～4，7～8]對治療組與對照組的氧分壓進行比較，以氧分壓為效應(yīng)尺度進行Meta分析，見圖2。各研究間異質(zhì)性檢驗：χ2=2.49，自由度為3，P=0.48(P＞0.10)，表明4項研究的具有同質(zhì)性，故應(yīng)用固定效應(yīng)模型Peto法進行匯總統(tǒng)計量。合并效應(yīng)量MD=3.27，其95%CI為[1.41～5.13]，即MD的95%CI上下限均＞1，表明7項研究的合并效應(yīng)量具有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=3.44，P＜0.01)，可認為益氣活血組在改善氧分壓方面明顯優(yōu)于對照組。

2.4.3 漏斗圖分析 見圖3。通過對有效率作漏斗圖分析，結(jié)果顯示左右分布趨勢大致對稱，呈倒漏斗形，表明存在發(fā)表偏倚的可能性較小，結(jié)果較為穩(wěn)定，結(jié)論具有可靠性。

2.5 不良反應(yīng) 納入的7篇文獻中，2篇文獻[4～5]未詳細描述不良反應(yīng)情況。另外5個治療組，其中2篇文獻[3，7]未出現(xiàn)不良反應(yīng)；2篇文獻[2，6]有胃腸道反應(yīng)，經(jīng)停藥或調(diào)整劑量后恢復(fù)正常；1篇文獻[8]出現(xiàn)1例肝功能異常，2例皮膚瘙癢。相對而言，5個對照組則情況較差：只有1篇文獻[6]未出現(xiàn)不良反應(yīng)；有2篇文獻[2，7]出現(xiàn)血糖增高；2篇文獻[3，7]出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高；2篇文獻[2，8]有胃腸反應(yīng)；1篇文獻[8]有皮膚瘙癢及皮疹反應(yīng)；還有1篇文獻[2]出現(xiàn)肺內(nèi)感染。根據(jù)5篇文獻的不良反應(yīng)，對益氣活血組與對照組進行比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，說明益氣活血組不良反應(yīng)明顯少于對照組。

圖3 益氣活血組與對照組治療特發(fā)性肺纖維化的臨床有效率漏斗圖分析

3 討論

IPF多見于成年人，尤以40歲以上為高發(fā)年齡，以呼吸困難、咳嗽咳痰、發(fā)紺、杵狀指等為主要臨床表現(xiàn)，病情進行性惡化，嚴重影響患者生活質(zhì)量，最終因呼吸衰竭而死亡。目前對于該病的西醫(yī)療法主要分為非藥物療法及藥物療法。非藥物療法包括戒煙、氧療、機械通氣、肺康復(fù)、肺移植等。藥物療法則包括糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑(環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素A、硫唑嘌呤等)、抗纖維化藥物(吡非尼酮等)、抗氧化劑(牛磺酸等)、抗酸藥物、抗凝藥物等。但針對IPF目前尚無特效治療藥物，故可以酌情考慮以辨證施治的原則，應(yīng)用中醫(yī)藥減輕IPF患者癥狀，提高IPF患者的生活質(zhì)量。中醫(yī)學(xué)認為，IPF病位主要在肺脾腎，為本虛標實之證，本虛多為氣虛、陽虛，標實則指外邪、痰濁、瘀血、熱毒等致病因素，而氣虛血瘀是其病機重點，故益氣活血法逐漸成為眾多醫(yī)家治療特發(fā)性肺纖維化的共識。目前常用的補氣藥有黃芪、白術(shù)、黨參、甘草、冬蟲夏草等；常用活血藥有丹參、當(dāng)歸、川芎、三七、桃仁、紅花等。中藥藥理研究表明，益氣活血藥既具有調(diào)節(jié)免疫的功能，還能抑制肺間質(zhì)纖維化，故臨床上可以用此法對IPF進行干預(yù)。

本研究根據(jù)循證醫(yī)學(xué)的要求，采用Meta分析方法對益氣活血法治療IPF的臨床有效率及氧分壓進行分析。結(jié)果顯示，益氣活血組在有效率、氧分壓方面均優(yōu)于對照組。但本文所入選文獻較少，病例較少，且納入文獻質(zhì)量有待考察，這些均可能會影響到結(jié)果的客觀性，亦有可能增加選擇性偏倚的風(fēng)險。除此之外，各文獻用藥及治療方法不統(tǒng)一，這樣必定增加了各研究之間的差異性。因此，上述分析結(jié)果還不能得出完全肯定的臨床結(jié)論，尚需進一步驗證，但本文仍具有一定的參考價值。且隨著發(fā)病率的升高，若以后能進行多中心、大樣本的隨機雙盲對照研究，則能夠更客觀地得出研究結(jié)果，從而指導(dǎo)臨床應(yīng)用。

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