內(nèi)窺鏡成像新技術(shù)原理及應(yīng)用

汪長嶺　朱興喜　黃亞萍　吳 敏*

隨著醫(yī)療技術(shù)的飛速發(fā)展，消化內(nèi)窺鏡技術(shù)已經(jīng)成為現(xiàn)代化醫(yī)院不可或缺的醫(yī)療手段，醫(yī)生能直接觀察到人體內(nèi)部的組織結(jié)構(gòu)，區(qū)別正常組織與病灶，并進(jìn)行有效的治療。內(nèi)窺鏡從誕生到發(fā)展已有200多年的歷史，其結(jié)構(gòu)發(fā)生了4次重大的改變，即硬管式內(nèi)窺鏡、半曲式內(nèi)窺鏡、纖維內(nèi)窺鏡以及電子內(nèi)窺鏡。功能方面也得到了極大的豐富，從直接觀看病灶，到可拍照、攝錄影像，再到輔助醫(yī)生診斷、并進(jìn)行微創(chuàng)手術(shù)治療。

隨著現(xiàn)代診療水平和人民需求的提高，臨床對窺鏡成像要求更加精細(xì)化，要求更高的診斷正確率和符合率。然而，使用常規(guī)標(biāo)清內(nèi)窺鏡觀察人體組織，尤其在對黏膜淺表血管、組織形態(tài)的細(xì)微變化時，已逐漸無法滿足臨床需求。近年來，成像新技術(shù)獲得了飛速的發(fā)展，如高清放大內(nèi)窺鏡，超聲內(nèi)窺鏡、電子染色內(nèi)窺鏡，分子影像內(nèi)窺鏡等，有些技術(shù)已進(jìn)入臨床，有些還處于實(shí)驗(yàn)階段，但可以肯定的是，技術(shù)的進(jìn)步可不斷滿足臨床需求，并推動診療技術(shù)的發(fā)展，增加腫瘤的檢出率以及減少不必要的治療。為此，對近年來不斷涌現(xiàn)的電子內(nèi)窺鏡成像技術(shù)及基本原理和臨床應(yīng)用前景進(jìn)行闡述。

1　電子內(nèi)窺鏡

電子內(nèi)窺鏡與纖維內(nèi)窺鏡的區(qū)別在于，電子內(nèi)窺鏡不通過光學(xué)鏡頭導(dǎo)像，也不通過光纖傳像，而是通過內(nèi)窺鏡前端的電荷耦合元件(charge-coupled device，CCD)作為圖像傳感器，將光信號轉(zhuǎn)變?yōu)殡娦盘?，再?jīng)由圖像處理器處理后在監(jiān)視器上獲取出色彩真實(shí)、高清晰的畫面。電子內(nèi)窺鏡的外徑更細(xì)，圖像顯示清晰度高，照明亮度強(qiáng)。通常臨床上使用的電子內(nèi)窺鏡系統(tǒng)主要由冷光源、圖像處理器、監(jiān)視器、電子內(nèi)鏡及附件組成。

2　高分辨放大內(nèi)窺鏡

高分辨放大內(nèi)窺鏡(magnified endoscope，ME)在常規(guī)內(nèi)窺鏡基礎(chǔ)上，可將物像放大數(shù)十倍乃至上百倍，是具有高分辨率的電子內(nèi)窺鏡，可觀察胃腸黏膜表面的微細(xì)結(jié)構(gòu)及其變化[1-3]。在結(jié)構(gòu)和原理上，放大內(nèi)窺鏡只比普通電子內(nèi)窺鏡增加了光學(xué)放大鏡頭和高分辨率的CCD器件，普通電子內(nèi)窺鏡清晰度一般為480線和576線，而高清放大內(nèi)窺鏡可達(dá)1080線。薛艷等[4]通過高清晰放大內(nèi)窺鏡觀察非糜爛性反流病的改變，初步建立了診斷標(biāo)準(zhǔn)，其靈敏度和特異度分別為77.8%和75%；王成文等[5]通過放大內(nèi)窺鏡研究了不同大腸黏膜病變的腺管開口形態(tài)與腫瘤性和非腫瘤性病變的關(guān)聯(lián)，其診斷準(zhǔn)確率分別為96.05%和82.19%。在臨床上，僅單獨(dú)使用放大內(nèi)窺鏡診斷疾病的方式越來越少，近年來，高清放大內(nèi)窺鏡在各大醫(yī)院被廣泛使用，并常與染色內(nèi)窺鏡或虛擬染色內(nèi)窺鏡(computed virtual chromoendoscopy，CVC)聯(lián)用，可更好的診斷早期黏膜病變，如消化道黏膜的微細(xì)血管和腺管開口等微細(xì)結(jié)構(gòu)變化[6-7]。

3　虛擬染色內(nèi)窺鏡(CVC)

CVC是通過對待檢組織的染色，使正常組織更容易與病變組織區(qū)分的內(nèi)窺鏡技術(shù)。根據(jù)不同的疾病特點(diǎn)和診斷需要，可選擇不同的染色劑，美蘭、龍膽紫、甲苯胺藍(lán)、盧戈氏碘液等染色劑在正常組織與病變組織的吸收率不同。

近年來，CVC逐漸替代了染色內(nèi)窺鏡，其主要優(yōu)點(diǎn)在于無需加入染料、省時省力、操作方便且安全性高。CVC主要通過濾光技術(shù)和圖像處理技術(shù)，來突出黏膜微細(xì)結(jié)構(gòu)和表淺血管，達(dá)到染色內(nèi)窺鏡的效果，同時可隨時與白光視野進(jìn)行切換，更好的滿足臨床需求。主流技術(shù)包括Olympus公司的窄帶成像(narrow band imaging，NBI)技術(shù)[8-12]和Fujinon公司的智能分光比色內(nèi)鏡(fuji intelligent chromoendoscopy，F(xiàn)ICE)[13-15]以及Pentax公司的iScan技術(shù)[16]。

3.1　NBI技術(shù)

NBI技術(shù)由日本國立癌中心醫(yī)院和OLYMPUS公司共同開發(fā)，于1997年開始研究，2001年首次應(yīng)用于消化系統(tǒng)疾病的診斷，2006年正式在日本上市銷售，2008年引入我國，逐漸應(yīng)用于消化、泌尿、呼吸、咽喉部等內(nèi)窺鏡檢查中。該技術(shù)的應(yīng)用顯著地提高毛細(xì)血管形態(tài)的對比度，可以清晰地對淺表生物微血管形態(tài)改變及紋理進(jìn)行可視化，對血管觀察的優(yōu)勢使之在內(nèi)窺鏡檢查與診斷中發(fā)揮了不可忽視的作用。

NBI技術(shù)是一種新型的無創(chuàng)性的光學(xué)圖像增強(qiáng)技術(shù)，通過濾光片將可見光譜縮小至易被吸收的藍(lán)光范圍(450 nm)和綠光范圍(540 nm)，由于血管中血紅蛋白和周圍黏膜對光的不同吸收率，可突出黏膜表面血管結(jié)構(gòu)和腺管開口形態(tài)，從而獲得圖像增強(qiáng)的效果，其中藍(lán)光穿透力弱，對黏膜層的腺體微細(xì)結(jié)構(gòu)和表淺血管顯示較好，綠光穿透力稍強(qiáng)，對黏膜下層的血管顯示較好。

3.2　FICE技術(shù)

FICE染色內(nèi)窺鏡是由日本Chiba大學(xué)Yoichi Miyake發(fā)明，與NBI不同，其通過軟件處理對獲得的圖像進(jìn)行處理。FICE技術(shù)允許在400～600 nm波長范圍內(nèi)設(shè)定5 nm間隔的任意波長，將已獲得的電子彩色圖像分解為多個單一波長的分光圖像，可以選用任何波長的紅綠藍(lán)(RGB)三色光的組合，顯示胃黏膜不同的深度的解剖結(jié)構(gòu)，如黏膜表層的細(xì)微結(jié)構(gòu)及血管走形，有利于分析和判斷病變的性質(zhì)。

3.3　i-Scan技術(shù)

i-Scan與FICE技術(shù)類似，通過軟件處理邊緣增強(qiáng)功能、對比度增強(qiáng)以及色調(diào)增強(qiáng)3個方面，相比NBI技術(shù)獲取的圖像較暗。i-Scan技術(shù)可獲得的圖像與亮度無變化，也不需要放大內(nèi)窺鏡來觀察損傷區(qū)域就可獲得較好的效果。

4　超聲內(nèi)窺鏡

超聲內(nèi)窺鏡(endoscopic ultrasound，EUS)是將內(nèi)窺鏡與超聲融合為一體的新型檢查技術(shù)，既可通過常規(guī)內(nèi)窺鏡直接觀察消化道腔內(nèi)的形貌，也可以進(jìn)行實(shí)時超聲掃描來獲得消化道管壁及周圍鄰近臟器的超聲圖像。相比常規(guī)超聲，EUS可以減少體內(nèi)氣體和骨胳對成像的影響，極大改善鄰近腔道的深部臟器成像質(zhì)量(可用于提高胰腺癌的診斷準(zhǔn)確率)。

Gono等[10]首先將超聲和內(nèi)窺鏡結(jié)合檢查，并在動物實(shí)驗(yàn)中取得成功，開創(chuàng)了EUS的先河。最早的EUS原型設(shè)備是美國Cystoscope公司制造的直徑13 mm的(ACMI FX-5)側(cè)視內(nèi)窺鏡，設(shè)有一個長80 mm的剛性尖端，尖端上包含一個視野3 cm×4 cm、10 MHz的超聲探頭，可用一個手柄操控尖端的超聲探頭，只用于動物實(shí)驗(yàn)，而用于臨床實(shí)驗(yàn)的(ACMI FX-8)內(nèi)窺鏡的剛性尖端只有35 mm[11]。經(jīng)過多年的發(fā)展，目前臨床上使用的EUS包括環(huán)掃型、線陣掃描型和高分辨小探頭。①環(huán)掃型：頻率一般為5～20 MHz，掃描角度為360°，主要用于常規(guī)診斷；②線陣掃描型：頻率一般為5～7.5 MHz，掃描角度180°～270°，包含有彩色多普勒功能，同時掃描組織器官的血管及血流分布情況，也可用于EUS引導(dǎo)下細(xì)針穿刺活檢和治療；③高分辨小探頭：頻率一般為12～30 MHz，通過普通內(nèi)窺鏡治療通道進(jìn)入待檢查部位，進(jìn)行環(huán)形掃描，可用于消化道黏膜下微小病變和膽胰管內(nèi)超聲檢查。

臨床上常將EUS用于對消化道管壁黏膜下生長的病變性質(zhì)進(jìn)行鑒別診斷，在評估巴雷特食管、食管癌、胃癌、直腸癌、淋巴瘤、大便失禁、肛周疾病以及淋巴結(jié)和血管結(jié)構(gòu)上也均有重要的作用，并可對消化道腫瘤進(jìn)行術(shù)前分期，判斷其侵襲深度和范圍，鑒別潰瘍的良惡性，并可診斷胰膽系統(tǒng)腫瘤。近年來，EUS引導(dǎo)下的穿刺術(shù)也得到了廣泛的應(yīng)用，并可用于靜脈注射化療藥物，EUS引導(dǎo)胰囊腫胃吻合引流術(shù)，EUS引導(dǎo)腹腔神經(jīng)叢阻滯等[12-14]。

5　分子影像內(nèi)窺鏡

目前，消化道早期癌診斷是通過普通內(nèi)窺鏡或通過圖像增強(qiáng)觀察病變，通過醫(yī)生的判斷為病變組織病理定性，對疑似組織進(jìn)行病理活檢。然而，由于多數(shù)早期癌癥形態(tài)特征不明顯，易造成漏診，而在活檢過程中，病變組織的選擇取樣位置的準(zhǔn)確性，也是造成漏診的重要原因。分子影像內(nèi)窺鏡新技術(shù)的發(fā)展，為準(zhǔn)確及早診斷早期癌癥提供了可能，主要發(fā)展方向?yàn)榇笠曇盁晒獍邢虺上衽c高分辨率顯微組織成像兩大類。

5.1　自體熒光成像(autofluorescence imaging，AFI)

隨著分子結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，自體熒光就會發(fā)生特征性改變。基于此原理，病變組織與正常組織熒光光譜具有特征性差異。

AFI采用兩個CCD成像，其中一個用于高分辨率白光內(nèi)窺鏡成像，另一個用于自熒光成像。AFI圖像為偽彩色，由三幅圖像合成：藍(lán)光激發(fā)圖像(395～475 nm)、反射綠光圖像(540～560 nm)及反射紅光圖像(600～620 nm)。AFI圖像特征為在綠色背景上的紫色，主要用于檢測組織癌變，經(jīng)常與白光內(nèi)窺鏡、NBI技術(shù)聯(lián)合評估Barrett食管癌變的可能[22-24]。

癌變組織中的熒光團(tuán)結(jié)構(gòu)會發(fā)生改變，然而，炎癥也同樣可以引起類似的自熒光變化。因此，自體熒光技術(shù)主要用于對早期癌變檢測，壞死組織和黏液干擾自體熒光信號，當(dāng)炎性反應(yīng)較重時黏膜明顯增厚，大部分激發(fā)光不能穿透黏膜層到達(dá)膠原含量豐富的黏膜下層，因而熒光較弱，出現(xiàn)類似癌組織的光譜特征，以致假陽性率較高。因此，并不能取代病理活檢，當(dāng)結(jié)果與病理結(jié)果不符時，應(yīng)以病理結(jié)果為準(zhǔn)。

5.2　熒光分子成像(fluorescence molecular imaging，F(xiàn)LI)

FLI開創(chuàng)了體內(nèi)的無創(chuàng)、實(shí)時及高靈敏度的特異性檢測腫瘤病灶的新方法，并被廣泛應(yīng)用于多種腫瘤研究，檢測靈敏度可達(dá)毫米級。靜脈注射近紅外熒光分子探針，該熒光分子探針可由組織蛋白酶B激活，進(jìn)行結(jié)腸癌熒光分子成像，探針24 h后結(jié)腸癌病灶區(qū)域有很強(qiáng)的信號。但目前使用的多數(shù)熒光造影劑不能明確其藥理毒性，因而FLI現(xiàn)階段主要停留在動物模型研究階段，研發(fā)靶向性強(qiáng)、低毒性、多功能的熒光分子探針將是未來的研究重點(diǎn)[25-28]。如將熒光材料與腫瘤形成、生長和轉(zhuǎn)移有關(guān)的受體及抗體等結(jié)合形成靶向探針，人類表皮生長因子受體-2(human epidermal growth factor receptor-2，HER-2)、表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)抗體、存活素(survivin)抗體和血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)等。

5.3　光相干斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)

OCT的成像原理在于組織的不同光反射性質(zhì)，其斷層圖像與B超相似，B超采用超聲波，而OCT則采用近紅外光，其分辨率為B超的10倍以上，甚至分辨率可達(dá)10 μm，比共聚焦內(nèi)窺鏡能夠更深的穿透組織，從而更好的呈現(xiàn)黏膜和黏膜下層狀態(tài)，判斷黏膜下層是否有病變。其原理為采用干涉法測量同源兩條光束的干涉，一條照射樣本，一條作為參考點(diǎn)，兩條光束的反射光匯聚在接收器上，沿軸分析一點(diǎn)上不同深度的情況[29-30]。OCT對組織的微觀結(jié)構(gòu)的觀察接近組織學(xué)水平，無需對組織進(jìn)行切除和后處理，可用于不宜作活檢病理檢查的組織進(jìn)行在體成像或避免不必要的損傷。Zagaynava等[31]使用OCT診斷Barrett食管癌變的特異度為68%、靈敏度為71%～85%，診斷Barrett食管腸上皮化生的靈敏度為85%、特異度為95%[32]。該技術(shù)主要用于Barrett食管、膽總管和胰管腫瘤的鑒別和診斷，對于胃腸目前技術(shù)上還無法實(shí)現(xiàn)較好的成像，因而限制了其應(yīng)用[33]。但OCT的檢測可能受炎癥影響，導(dǎo)致假陽性率增加[34-36]。

5.4　共聚焦激光顯微內(nèi)窺鏡(confocal laser endomicroscopy，CLE)

共聚焦成像其原理是由光源出射的光準(zhǔn)確地入射到位于共軛點(diǎn)處的被測物，由被測物反射的光束被物鏡準(zhǔn)確地聚焦到針孔處形成點(diǎn)像，探測器所接收的離焦信號強(qiáng)度遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于焦點(diǎn)信號強(qiáng)度。可突破光學(xué)極限分辨率限制，極大提高成像分辨率。臨床上將共聚焦成像技術(shù)與內(nèi)窺鏡技術(shù)相結(jié)合，實(shí)現(xiàn)形態(tài)學(xué)和組織學(xué)聯(lián)合診斷。臨床使用的CLE一般有兩種結(jié)構(gòu)，將共聚焦探頭安裝在傳統(tǒng)內(nèi)窺鏡前端的集成式內(nèi)窺鏡，或通過傳統(tǒng)內(nèi)窺鏡活檢管道送入共聚焦小探頭。這兩種類型的設(shè)備各有其優(yōu)缺點(diǎn)，集成式共聚焦內(nèi)窺鏡視野范圍大，分辨率高，逐層掃描且掃描速度慢；探頭式共聚焦內(nèi)窺鏡，可靈活搭配各種傳統(tǒng)內(nèi)窺鏡，掃描速度快，但是視野范圍較小，分辨率較低，掃描深度固定。

世界上第一個商業(yè)化的CLE是由日本Pentax公司于2006年推出，鏡管直徑12.8 mm。該產(chǎn)品共聚焦成像視場為500 μm×500 μm，徑向分辨率0.7 μm，軸向分辨率7 μm，單根光纖實(shí)現(xiàn)激光的導(dǎo)入與熒光的收集，可獲取最高為1024×1024像素的圖像。

CLE通過高分辨成像的方式對黏膜層的細(xì)胞及亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)實(shí)現(xiàn)實(shí)時觀察，可對病灶準(zhǔn)確定位，提高內(nèi)窺鏡下病灶活檢準(zhǔn)確性[37-40]。結(jié)合特異性熒光探針，可實(shí)現(xiàn)準(zhǔn)確和高效的檢測。常用靜脈注射熒光素鈉，可以高效的在組織中分布，并高分辨顯示細(xì)胞和亞細(xì)胞的細(xì)節(jié)，結(jié)締組織，但無法標(biāo)記細(xì)胞核。作為補(bǔ)充，吖啶黃可用于結(jié)腸黏膜的細(xì)胞核標(biāo)記[41-43]。

分子影像內(nèi)窺鏡新技術(shù)的研究和應(yīng)用初步實(shí)現(xiàn)了即時組織病理成像與特異性功能成像，將對病灶的探查能力由原有的組織結(jié)構(gòu)水平提高到分子功能水平，提高了早期癌癥的檢出率，展現(xiàn)了良好的應(yīng)用前景。目前分子成像技術(shù)在電子內(nèi)窺鏡臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用中還有很多問題需要解決，首先需要穩(wěn)定和成熟的分子成像內(nèi)鏡設(shè)備，研制低毒性、高特異性分子探針等。

6　展望

由于光學(xué)成像的技術(shù)進(jìn)步、光譜技術(shù)和功能分子影像技術(shù)的引入，消化內(nèi)窺鏡正經(jīng)歷著一次巨大的變革。光譜檢測技術(shù)的引入有望對待檢區(qū)域進(jìn)行預(yù)評估，分析在一定范圍內(nèi)是否存在癌變組織，從而判斷該區(qū)域是否需進(jìn)一步的檢查，以提高檢測效率。光學(xué)的技術(shù)進(jìn)步將帶來的是分辨率的提高和視野的拓展，畫面質(zhì)量隨之提升，減少腺瘤和癌癥的漏診，也將有利于診斷的個性化和精準(zhǔn)化，可以細(xì)化疾病結(jié)果并預(yù)判治療所帶來的影響。通過體內(nèi)細(xì)胞相互作用的實(shí)時觀察，可進(jìn)一步研究體內(nèi)組織病理學(xué)，理解疾病的成因。值得期待的是，分子影像技術(shù)的引入，使得內(nèi)窺鏡正在成為新的診斷工具，如代替病理活檢。內(nèi)窺鏡成像新技術(shù)將會在不斷探索中完善，最終替代傳統(tǒng)診療方式。

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