參麥注射液治療缺血性腦血管病的研究進(jìn)展?

吳?？?，黃 強(qiáng)

(廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬佛州市中醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,廣東 佛山 528000)

參麥注射液源于《癥因脈治》中的“參麥飲”，由紅參、麥冬兩味藥組成，是以人參皂苷、麥冬皂苷、麥冬黃酮及微量人參多糖和麥冬多糖等為主要成分的中藥復(fù)方注射制劑[1]，具有益氣固脫、養(yǎng)陰生津、生脈的功效[2]。自20世紀(jì)70年代末開(kāi)始應(yīng)用于臨床[3]，歷經(jīng)幾十年發(fā)展，現(xiàn)已較為廣泛地應(yīng)用于臨床，為治療證屬氣虛血瘀或氣陰兩虛型休克、冠心病、心腦缺血性疾病的常用中藥制劑[4]。其間，很多學(xué)者對(duì)參麥注射液進(jìn)行了一系列的臨床及實(shí)驗(yàn)研究，尤其在治療缺血性腦血管病方面，進(jìn)一步驗(yàn)證了其臨床療效，初步明確了其藥理作用機(jī)制?，F(xiàn)就近年來(lái)有關(guān)參麥注射液治療缺血性腦血管病的臨床及實(shí)驗(yàn)研究作一總結(jié)闡述。

1 臨床研究

缺血性腦血管病屬于中醫(yī)學(xué)“中風(fēng)”范疇，具有高發(fā)病率、高致殘率、高病死率、高復(fù)發(fā)率以及并發(fā)癥多等特點(diǎn)[5]。其多于內(nèi)傷積損的基礎(chǔ)上，復(fù)因勞逸失度、情志失調(diào)、飲食不節(jié)或外邪侵襲等觸發(fā)，引起臟腑陰陽(yáng)失調(diào)，氣血逆亂，直沖犯腦，導(dǎo)致腦脈閉阻或血溢脈外發(fā)為中風(fēng)，出現(xiàn)猝然昏倒、不省人事、口角歪斜、語(yǔ)言不利、半身不遂等癥狀，其中氣虛血瘀證是其常見(jiàn)證型。正如《明醫(yī)雜著》有言：“古人論中風(fēng)，偏枯麻木酸痛不舉諸證，以氣虛、死血、痰飲為言?！鼻濉ね跚迦卧谇叭嘶A(chǔ)上，亦指出“虧損元?dú)猓瞧?指中風(fēng))本源”，上述兩者均認(rèn)為元?dú)馓澨撌侵酗L(fēng)病的一個(gè)重要病機(jī)。針對(duì)此病機(jī)，“益氣活血法”則成為治療中風(fēng)的重要治則，受到廣泛關(guān)注。參麥注射液則是基于上述理論，經(jīng)現(xiàn)代科技提取而成的復(fù)方制劑，其療效已得到大量的臨床研究證實(shí),其臨床作用機(jī)制如下。

1.1 改善腦循環(huán)，抑制血管痙攣

大量研究證實(shí)，急性缺血性腦梗死病灶周?chē)嬖谌毖氚祹?，但該半暗帶區(qū)域只是失去功能，并非完全壞死，及時(shí)改善循環(huán)，恢復(fù)血流，改善腦組織代謝，該缺血半暗帶就能夠得到最大限度的挽救。有研究顯示[6]，參麥注射液能明顯改善急性缺血性卒中患者神經(jīng)功能缺損癥狀，擴(kuò)張腦血管，改善腦循環(huán)，維持腦灌注，增加缺血半暗帶區(qū)的血液供應(yīng)，進(jìn)而恢復(fù)腦細(xì)胞功能。

顱腦損傷后患者常出現(xiàn)腦供血不足，其嚴(yán)重程度隨損傷程度、血壓及顱內(nèi)壓變化而變化，甚者可發(fā)生腦梗死甚至死亡，同時(shí)顱腦損傷所造成的低血壓或血壓不穩(wěn)定、低氧血癥、低灌注壓等又會(huì)進(jìn)一步加重繼發(fā)性腦缺血。章月江等[7]觀察參麥注射液對(duì)腦外傷術(shù)后患者腦血流的影響，發(fā)現(xiàn)經(jīng)常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用參麥注射液的治療組治療后，大腦動(dòng)脈流速經(jīng)顱多普勒超聲指標(biāo)與出院時(shí)格拉斯哥預(yù)后評(píng)分情況均好于常規(guī)治療對(duì)照組，提示參麥注射液有助于減輕腦外傷術(shù)后腦血管痙攣，改善腦血液循環(huán)，有利于腦功能的恢復(fù)。

1.2 對(duì)血液流變學(xué)及血液成分的影響

早有研究表明[8-9]，血液流變學(xué)、腦血流動(dòng)力學(xué)改變?cè)谌毖阅X卒中病理進(jìn)程中發(fā)揮著重要作用。腦缺血發(fā)病時(shí)，紅細(xì)胞凝聚性增加，變形能力降低，加之血小板等成分聚集性增加，血液成分發(fā)生變化，機(jī)體血液流變學(xué)出現(xiàn)明顯異常，導(dǎo)致血液循環(huán)障礙，腦血供下降，腦組織缺血缺氧，進(jìn)而出現(xiàn)卒中的臨床表現(xiàn)。有研究顯示[10]，參麥注射液能明顯降低血漿比黏度、纖維蛋白原、紅細(xì)胞比積和神經(jīng)功能缺損評(píng)分，且無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生；與低分子右旋糖酐對(duì)照組比較，參麥注射液治療組不僅對(duì)血液流變學(xué)主要指標(biāo)和血小板總數(shù)影響方面有改善作用，而且在降低紅細(xì)胞比積方面明顯優(yōu)于對(duì)照組。豐慶春[11]的研究也顯示，參麥注射液可有效改善血小板聚集功能，降低血小板聚集率。另外，王力等[12]將120例急性腦梗死患者按治療方法不同分為參麥注射液聯(lián)合常規(guī)治療組65例和常規(guī)治療對(duì)照組55例，發(fā)現(xiàn)治療后治療組低切血漿黏稠度紅細(xì)胞聚集指數(shù)及纖維蛋白原均較治療前、同期對(duì)照組有明顯改善，且治療組治療后腦血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)亦較治療前、同期對(duì)照組改善明顯，提示參麥注射液治療急性腦梗死有利于改善血液流變學(xué)腦血流動(dòng)力學(xué)，維持有效腦血流灌注，保護(hù)腦血管功能，對(duì)改善腦卒中患者預(yù)后有一定的價(jià)值。

1.3 對(duì)血清CRP、TNF-a和IL-6的影響

近年相關(guān)研究表明[13-15]，炎癥反應(yīng)與缺血性腦卒中的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，是導(dǎo)致缺血性腦損傷的重要危險(xiǎn)因素之一。作為血清炎癥標(biāo)志物，已有大量研究證實(shí)，血清C反應(yīng)蛋白(CRP)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)和腫瘤壞死因子-a(TNF-a)含量與急性缺血性腦卒中病情呈正相關(guān)，可作為獨(dú)立的評(píng)價(jià)指標(biāo)和預(yù)測(cè)因子[16-18]。李琳等[19]研究表明，參麥注射液可降低患者血清炎癥細(xì)胞因子水平，改善急性缺血性腦卒中患者的預(yù)后。王家祥[20]觀察參麥注射液對(duì)急性缺血性腦卒中患者血清CRP的影響，發(fā)現(xiàn)治療后參麥注射液治療組按美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS) 評(píng)分和血清CRP含量明顯低于對(duì)照組，Barthel指數(shù)也明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示參麥注射液可降低急性缺血性腦卒中患者神經(jīng)功能缺損程度，提高患者日常生活活動(dòng)能力，其作用機(jī)制可能與降低患者血清CRP含量、抑制炎癥反應(yīng)有關(guān)。

而IL-6和TNF-a不僅介導(dǎo)急性時(shí)相反應(yīng)，而且在繼發(fā)性腦損傷方面亦發(fā)揮作用，它們可誘導(dǎo)細(xì)胞的增殖與分化，促進(jìn)細(xì)胞黏附因子上調(diào)而導(dǎo)致繼發(fā)性腦水腫、腦出血及神經(jīng)元損傷[21]。魯銳等[18]將64例急性腦梗死患者隨機(jī)分為參麥注射液治療組和常規(guī)治療對(duì)照組，發(fā)現(xiàn)治療后治療組療效明顯優(yōu)于對(duì)照組，NIHSS評(píng)分明顯低于對(duì)照組，日常生活能力量表(ADL)評(píng)分明顯高于對(duì)照組，血清TNF-a和IL-6水平均明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明參麥注射液治療急性缺血性腦卒中作用機(jī)制可能與降低患者血清TNF-a和IL-6水平、抑制炎癥反應(yīng)有關(guān)。這與王奇等[22]研究結(jié)果相一致。

1.4 對(duì)血清S100B蛋白的影響

S100B是一種低分子高酸性的鈣結(jié)合蛋白，主要由神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞分泌，通過(guò)作用于酶受體轉(zhuǎn)移因子和核酸來(lái)調(diào)節(jié)蛋白磷酸化、細(xì)胞增殖和凋亡、能量代謝和炎癥反應(yīng)等；生理濃度的S100B蛋白具有營(yíng)養(yǎng)作用，高濃度則有神經(jīng)毒害作用[23]。其水平變化可作為腦損傷和血腦屏障損害的標(biāo)志和生物學(xué)指標(biāo)，其濃度與卒中癥狀、病灶大小及病死率呈正相關(guān)[24-25]。劉俠等[26]觀察參麥注射液治療進(jìn)展性腦卒中的療效及對(duì)患者血漿S100B蛋白的影響，發(fā)現(xiàn)參麥注射液治療組基本治愈率73.17%，對(duì)照組53.66%，且治療后參麥注射液治療組S100B蛋白水平較對(duì)照組低，或S100B蛋白含量降至持續(xù)低于0.50 g/L(起病理作用閾值)，時(shí)間較對(duì)照組短，提示參麥注射液能有效降低腦卒中患者血清S100B蛋白含量，減少對(duì)腦神經(jīng)細(xì)胞膜的損害，可有效抑止進(jìn)展性腦腦卒中的發(fā)生發(fā)展。這與王軍等[27]認(rèn)為參麥注射液能降低S100B蛋白含量、防止腦神經(jīng)細(xì)胞損傷作用是一致的。

2 實(shí)驗(yàn)研究

2.1 調(diào)節(jié)Bcl- 2、Bax蛋白表達(dá)，抑制神經(jīng)凋亡

Bcl- 2是一種廣義的抑制凋亡基因，具有抑制細(xì)胞凋亡、促進(jìn)細(xì)胞生存的功能，這一功能主要是通過(guò)調(diào)節(jié)線粒體膜的通透性，從而阻止細(xì)胞色素C釋放入胞質(zhì)而達(dá)到抑制細(xì)胞凋亡的功能[28]。Bax基因結(jié)構(gòu)雖與Bcl-2有21%的相似性，但其作用卻與Bcl-2相反，活化的Bax可使線粒體和脂質(zhì)體通透性增加，啟動(dòng)凋亡信號(hào)，產(chǎn)生促凋亡作用，而B(niǎo)cl-2可抑制Bax的活化，從而抑制細(xì)胞凋亡。故Bcl-2與Bax共同被稱為“凋亡開(kāi)關(guān)”[29-30]?，F(xiàn)代藥理研究表明[31]，參麥注射液通過(guò)抗凋亡作用而減輕神經(jīng)細(xì)胞缺血損傷，增加細(xì)胞耐缺氧能力，挽救繼發(fā)性缺血損傷的神經(jīng)細(xì)胞以促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù)。相關(guān)研究表明[32]，參麥注射液可以減少海馬CA1區(qū)錐體細(xì)胞凋亡數(shù)目，顯著增加Bcl-2基因表達(dá)，抑制Bax基因表達(dá)，減少海馬神經(jīng)元c-fos基因的表達(dá)，調(diào)節(jié)血小板源生長(zhǎng)因子(PDGF)，從而通過(guò)相關(guān)藥理作用和途徑實(shí)現(xiàn)對(duì)腦損傷的有效保護(hù)。黨嘉文等[33]采用新生期母嬰分離動(dòng)物模型，發(fā)現(xiàn)參麥注射液對(duì)母嬰分離新生鼠腦損傷具有保護(hù)作用。這與其上調(diào)凋亡抑制基因Bcl-2的表達(dá)，減輕早期母嬰分離所致新生鼠的神經(jīng)損傷有關(guān)。何艷芳等[34]采用新生鼠HIBD模型，研究參麥注射液對(duì)新生大鼠缺氧缺血性腦損傷(HIBD) 的干預(yù)作用。結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較，參麥注射液治療組大鼠海馬神經(jīng)元CA1區(qū)Bcl-2蛋白表達(dá)細(xì)胞數(shù)明顯增加，Bax蛋白表達(dá)細(xì)胞顯著減少，表明參麥注射液可能通過(guò)調(diào)節(jié)Bcl-2、Bax蛋白的表達(dá)，抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡。

2.2 降低缺血再灌注損傷，保護(hù)腦功能

在急性缺血性腦卒中時(shí)，由于腦血管血流障礙，腦組織局部缺血缺氧，促進(jìn)細(xì)胞Na+-K+-ATP酶大量釋放，導(dǎo)致線粒體結(jié)構(gòu)及功能破壞，細(xì)胞能量代謝發(fā)生障礙并觸發(fā)一系列酶促反應(yīng)，加速細(xì)胞凋亡；同時(shí)在缺血區(qū)，當(dāng)血液復(fù)流再灌注時(shí)亦會(huì)出現(xiàn)細(xì)胞損傷。李云等[35]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，參麥注射液對(duì)大鼠缺血再灌注損傷有一定的防治作用，其作用機(jī)制可能是提高自由基清除酶活性，促進(jìn)一氧化氮(NO)產(chǎn)生以清除氧自由基，減少脂質(zhì)過(guò)氧化，改善再灌注損傷血管內(nèi)皮功能紊亂。另外，左霞等[36]在大鼠腦缺血再灌注損傷的模型上給予參麥注射液靜脈給藥，并與生理鹽水組比較，進(jìn)一步探討參麥注射液對(duì)大鼠腦缺血再灌注損傷的保護(hù)作用及機(jī)制。結(jié)果亦證明，參麥注射液對(duì)大鼠腦缺血再灌注損傷有保護(hù)作用，其作用機(jī)制可能與其具有抑制大鼠腦缺血再灌注后大腦異常放電，降低血管平滑肌細(xì)胞膜Na+-K+-ATP酶活性，松弛腦血管平滑肌改善微循環(huán)，增加腦血流量有關(guān)。這也與Spinale[37]早前所報(bào)道的研究結(jié)果相一致。

2.3 抗過(guò)氧化反應(yīng)，抑制腦缺血損傷

過(guò)氧化反應(yīng)是腦缺血缺氧損傷病理過(guò)程中的重要一環(huán)。缺血時(shí)腦組織氧供不足，呼吸鏈?zhǔn)タ刂?，使氧不能徹底被還原，氧自由基增多，進(jìn)而堆積引起細(xì)胞膜不飽和脂肪酸發(fā)生脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，從而生成大量過(guò)氧化物質(zhì)破壞細(xì)胞膜的功能，導(dǎo)致細(xì)胞的代謝功能障礙乃至死亡。早前研究表明，參麥注射液具有提高線粒體呼吸鏈功能， 能改善細(xì)胞能量代謝活動(dòng)， 抑制自由基誘導(dǎo)的脂質(zhì)過(guò)氧化損傷[38]。趙明等[39]研究亦表明，參麥注射液能夠清除腦組織氧自由基，降低脂質(zhì)過(guò)氧化，增強(qiáng)超氧化物歧化酶(SOD)活性及穩(wěn)定細(xì)胞膜，防護(hù)缺血、缺氧及再灌注時(shí)氧自由基和脂質(zhì)過(guò)氧化物對(duì)神經(jīng)元細(xì)胞的損傷，提高神經(jīng)元的耐低氧化及應(yīng)激能力。趙敏等[40]采用大鼠大腦中動(dòng)脈閉塞模型，觀察參麥注射液對(duì)大鼠局灶性腦缺血損傷以及腦血流量的影響，發(fā)現(xiàn)參麥注射液能顯著增加腦缺血組織的腦血流量，改善腦梗死范圍和腦水腫，減輕腦組織海馬區(qū)組織病理學(xué)改變，降低腦組織中NO、丙二醛(MDA)含量和一氧化氮合酶(NOS)活性，升高SOD的活性，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示參麥注射液對(duì)大鼠局灶性腦缺血損傷具有良好治療效果，可能與其抗氧化作用有關(guān)。

3 展望

近年來(lái),業(yè)界對(duì)參麥注射液的臨床和實(shí)驗(yàn)研究開(kāi)展得越來(lái)越廣泛和深入，其藥理作用和機(jī)理也得到進(jìn)一步揭示，為臨床藥物使用提供了有益的啟示。但也應(yīng)注意到，參麥注射液的臨床應(yīng)用目前還相對(duì)比較局限，如能更深一層揭示其作用機(jī)制和組方原理，將為我們合理應(yīng)用該經(jīng)典方提供客觀依據(jù)，使其在臨床上得到進(jìn)一步推廣。