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    晚期三陰性乳腺癌全身治療的研究進(jìn)展

    2018-01-26 05:11:28朱開(kāi)源陳晰張建國(guó)
    中國(guó)全科醫(yī)學(xué) 2018年8期
    關(guān)鍵詞:鉑類紫杉醇中位

    朱開(kāi)源,陳晰,張建國(guó)

    乳腺癌是目前世界上女性最為常見(jiàn)的惡性腫瘤之一,而三陰性乳腺癌(triple negative breast cancer,TNBC)作為一種雌激素受體(estrogen receptor,ER)、孕激素受體(progesterone receptor,PR)和人表皮生長(zhǎng)因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2,Her-2)均陰性表達(dá)的臨床亞型,占乳腺癌所有類型的15%~20%[1]。因其具有獨(dú)特的流行病學(xué)及生物學(xué)特征以及目前缺乏良好而特異的治療手段,被醫(yī)學(xué)界普遍認(rèn)定為乳腺癌治療道路上的頑石,但也同時(shí)成為乳腺癌領(lǐng)域的一大研究熱點(diǎn)。隨著針對(duì)TNBC試驗(yàn)的不斷開(kāi)展以及研究成果的相繼公布,晚期TNBC全身治療方法的研究也取得了一定程度的突破,本文就近幾年晚期TNBC全身治療的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

    1 TNBC的流行病學(xué)及生物學(xué)特征

    1.1 流行病學(xué)特征 TNBC的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)及疾病進(jìn)展與其他亞型乳腺癌不同。早期妊娠、多胎以及缺乏母乳喂養(yǎng)被認(rèn)為是TNBC的風(fēng)險(xiǎn)因素[2-3]。TNBC通常發(fā)病年齡較??;組織學(xué)分級(jí)較高,多為Ⅲ級(jí)以上;具侵襲性且早期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)更高[4-6]。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)在第3年達(dá)到高峰,之后可能會(huì)有所下降,晚期復(fù)發(fā)較為少見(jiàn)[7]。另有研究證實(shí),乳腺癌的三陰狀態(tài)為發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,TNBC腦轉(zhuǎn)移較其他亞型發(fā)生早[8],較早的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移也是TNBC預(yù)后較差的原因之一。TNBC總體相對(duì)于非TNBC預(yù)后差,大部分患者死于治療后的第1個(gè)5年之內(nèi)。晚期TNBC存在多藥耐藥性,缺乏有效藥物,治療更加困難,中位生存期僅為1年左右[7]。

    1.2 生物學(xué)特征 TNBC是通過(guò)免疫組織化學(xué)染色區(qū)分而產(chǎn)生的一種臨床亞型,但其本質(zhì)是不同基因表達(dá)譜組成的異質(zhì)性群體,生物學(xué)特征十分復(fù)雜。大部分TNBC為浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌,少數(shù)為罕見(jiàn)的組織學(xué)亞型,如髓樣癌、腺樣囊性癌等[9]。基于基因表達(dá)譜分析的多個(gè)TNBC分子分型也已提出,其中最常用的為L(zhǎng)EHMANN等[10]提出的6種亞型,分別為基底樣型1和2(BL1和BL2)、間葉細(xì)胞型(M)、間充質(zhì)干細(xì)胞型(MSL)、雄激素受體型(LAR)和免疫調(diào)節(jié)型(IM)。最近同一批調(diào)查者又將分類系統(tǒng)修正為4種,為BL1、BL2、 M及LAR,70%~90%的TNBC表現(xiàn)為基底樣型[11]。雖然ER、PR及Her-2的陰性表達(dá)使TNBC缺乏諸多治療手段,但隨著基因表達(dá)分析技術(shù)的進(jìn)步以及該技術(shù)更好地結(jié)合于臨床,分子分型將為T(mén)NBC臨床精準(zhǔn)治療提供更明確的指導(dǎo)作用。

    2 TNBC治療相關(guān)亞型

    TNBC分子分型的臨床意義還未被前瞻性研究定義,但可以通過(guò)一些影像學(xué)及組織學(xué)特征來(lái)定義一些潛在的TNBC治療相關(guān)亞型。

    BRCA-1/2胚系突變?cè)赥NBC中更為常見(jiàn)(影響到至少30%的TNBC)[12]。由于在TNBC中BRCA胚系突變率較高,即使沒(méi)有明顯的乳腺癌家族史,<60歲的TNBC患者仍建議行BRCA胚系突變的篩查[13]。約80%的BRCA-1胚系突變?nèi)橄侔門(mén)NBC,約50%的BRCA-2胚系突變?nèi)橄侔門(mén)NBC[14]。BRCA胚系突變狀態(tài)在治療相關(guān)的地位逐漸超過(guò)了預(yù)防性乳腺、子宮切除及監(jiān)控[15]。越來(lái)越多的證據(jù)表明,BRCA胚系突變的乳腺癌對(duì)鉑類及聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制劑治療更加敏感[16-18]。

    腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞(TILs)富集型TNBC代表了另一類潛在的治療相關(guān)亞型。大約70%的TNBC在間質(zhì)中存在超過(guò)20%的TILs,間質(zhì)中的TILs越多,預(yù)后越好[19-20]。雖然TILs富集型TNBC的預(yù)后較好,但這類TNBC對(duì)化療更加敏感,免疫治療仍不足以代替輔助化療。與ER陽(yáng)性乳腺癌相比,TNBC中TILs和免疫檢查點(diǎn)分子表達(dá)水平更高[21-23]。這使TNBC成為免疫治療最具吸引力的目標(biāo)之一。在未來(lái),基于TILs計(jì)數(shù)、腫瘤大小、淋巴結(jié)狀態(tài)、年齡以及輔助治療方案的多變量聯(lián)合預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)可能被開(kāi)發(fā),其可以預(yù)測(cè)哪些TNBC患者可以治愈,哪些患者在接受最佳治療后仍有復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

    雄激素受體(AR)陽(yáng)性TNBC約占所有TNBC的10%,在這一亞型中AR相關(guān)DNA及蛋白存在較高表達(dá)[24]。這類TNBC常進(jìn)展較慢,并且已有研究表明AR陽(yáng)性TNBC顯示出了對(duì)AR拮抗劑較佳的反應(yīng)性[10]。AR陽(yáng)性TNBC具有部分ER陽(yáng)性乳腺癌的特征,包括幾種雌激素調(diào)節(jié)基因的表達(dá)及頻繁的PIK3CA突變。用于治療AR陽(yáng)性TNBC的多種AR拮抗劑正在研發(fā)中。

    3 晚期TNBC的全身治療

    3.1 化療 化療作為現(xiàn)階段唯一被批準(zhǔn)的全身治療手段,是晚期TNBC治療的重要方法。合理篩選現(xiàn)存數(shù)量有限的化療藥物、必要時(shí)積極采用聯(lián)合化療對(duì)改善晚期TNBC預(yù)后尤為重要。

    關(guān)于鉑類,隨機(jī)數(shù)據(jù)表明雖其的確在TNBC患者中有單藥活性,但并不比紫杉烷類更有效,然而在BRCA胚系突變TNBC中除外[16]。BRCA胚系突變TNBC患者對(duì)鉑類治療更敏感最有說(shuō)服力的證據(jù)為英國(guó)隨機(jī)多中心TNT試驗(yàn)[16]。其對(duì)比了轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌(metastatic triplenegative breast cancer,mTNBC)患者單藥多西他賽及單藥卡鉑的一線治療效果,總體來(lái)說(shuō)二者在主要研究終點(diǎn)客觀緩解率(objective response rate,ORR)及次要研究終點(diǎn)無(wú)進(jìn)展生存期(progression-free survival,PFS)上無(wú)明顯差異,但在43例存在BRCA胚系突變的患者中,卡鉑帶來(lái)了更高的ORR(63%與38%,P=0.03)和更長(zhǎng)的PFS〔6.8個(gè)月,95%CI(4.4,8.1)個(gè)月與3.1個(gè)月,95%CI(2.4,4.2)個(gè)月〕。聯(lián)合用藥方面,MAISANO等[25]研究的一項(xiàng)Ⅱ期試驗(yàn)入組了31例經(jīng)蒽環(huán)和紫杉類藥物治療后發(fā)生轉(zhuǎn)移的TNBC患者,在卡鉑聯(lián)合吉西他濱的一線治療中,緩解率達(dá)32%,中位總生存期(overall survival,OS)達(dá)11.0個(gè)月。O'SHAUGHNESSY等[26]對(duì)一、二、三線mTNBC患者進(jìn)行的Ⅲ期研究中,卡鉑聯(lián)合吉西他濱組中位PFS達(dá)4.1個(gè)月,中位OS達(dá)11.1個(gè)月。這兩項(xiàng)試驗(yàn)證明了卡鉑聯(lián)合吉西他濱方案治療晚期TNBC的安全性和有效性。另有TBCRC009研究表明,在晚期TNBC治療中,順鉑較卡鉑帶來(lái)更高的ORR(32.6%與18.7%)[27]。這提示順鉑可能比卡鉑更適合用于治療晚期TNBC。鉑類可成為晚期TNBC治療的重要選擇之一,但應(yīng)用鉑類的最佳方式和應(yīng)用的獲益人群范圍仍需進(jìn)一步研究數(shù)據(jù)以及生物標(biāo)志物分析進(jìn)行充分評(píng)估。

    MIELE等[28]的一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究結(jié)果報(bào)道了一種新型注射用紫杉醇:納米清蛋白結(jié)合型紫杉醇(Nab-P)。Nab-P是一種將紫杉醇嵌入清蛋白中的納米顆粒,這些納米顆粒僅有紅細(xì)胞的1%大小,通過(guò)富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白(SPARC)吸附在腫瘤細(xì)胞上,釋放細(xì)胞毒性藥物,從而殺死腫瘤細(xì)胞,達(dá)到治療目的。與普通紫杉醇相比,其能在較短的輸注時(shí)間內(nèi)達(dá)到較高的劑量,并且可以在腫瘤中產(chǎn)生較高的藥物濃度。此外,Nab-P不需要使用溶劑,與需要溶解的普通紫杉醇相比,其安全性更高,并且消除了用藥前抗過(guò)敏處理的需要。UNTCH等[29]分析Nab-P有望代替溶劑型紫杉醇成為優(yōu)選。2016年圣安東尼奧乳腺癌會(huì)議(SABCS)上報(bào)道的tnAcity試驗(yàn)Ⅱ期研究顯示:Nab-P聯(lián)合鉑類療效優(yōu)于鉑類聯(lián)合吉西他濱的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。tnAcity是一項(xiàng)針對(duì)mTNBC的隨機(jī)、Ⅱ/Ⅲ期試驗(yàn),對(duì)比Nab-P聯(lián)合鉑類、Nab-P聯(lián)合吉西他濱、吉西他濱聯(lián)合鉑類這3種一線方案治療mTNBC的療效和安全性。其Ⅱ期研究數(shù)據(jù)顯示,Nab-P聯(lián)合鉑類治療的中位PFS為7.4個(gè)月,明顯長(zhǎng)于其他兩組(Nab-P聯(lián)合吉西他濱為5.4個(gè)月,吉西他濱聯(lián)合鉑類為6.0個(gè)月)。Nab-P聯(lián)合鉑類治療的中位OS為16.4個(gè)月,也長(zhǎng)于其他兩組(Nab-P聯(lián)合吉西他濱為11.9個(gè)月,吉西他濱聯(lián)合鉑類為13.7個(gè)月)。并且Nab-P聯(lián)合鉑類表現(xiàn)出更好的安全性[30]。這一研究也為晚期TNBC治療藥物最佳組合提供了新的選項(xiàng)。

    在過(guò)去的20年里,由于缺乏有效治療手段及藥物,改善晚期TNBC患者的生存十分困難,艾日布林(eribulin)是少數(shù)出現(xiàn)的新藥,其通過(guò)直接與微管蛋白結(jié)合抑制腫瘤細(xì)胞有絲分裂從而達(dá)到抗癌作用。TWELVES等[31]的一項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)試驗(yàn)入組了之前至少接受過(guò)二線化療方案的TNBC患者,證明艾日布林提高了患者的生存率。KAUFMAN等[32]研究的Ⅲ期開(kāi)放性隨機(jī)試驗(yàn)納入了284例之前接受過(guò)包括蒽環(huán)、紫杉類三線以內(nèi)化療方案的TNBC患者,其對(duì)比了艾日布林與卡培他濱的療效,表明艾日布林帶來(lái)了更長(zhǎng)的中位OS(14.4個(gè)月與9.4個(gè)月)。此外還有兩項(xiàng)大型Ⅲ期試驗(yàn)證明了與醫(yī)生選擇的化療方案相比應(yīng)用艾日布林生存獲益更多[33-34]。

    伊沙匹?。╥xempra)是一種埃坡霉素類抗腫瘤化療新藥,其與紫杉醇類似,具有微管蛋白聚合和抑制微管解聚的活性?;仡櫺匝芯匡@示,伊沙匹隆聯(lián)合卡培他濱治療蒽環(huán)、紫杉類耐藥的mTNBC較卡培他濱單藥治療效果更佳(ORR為31%與15%,PFS為4.2個(gè)月與1.7個(gè)月,OS有增長(zhǎng)趨勢(shì))[35]。

    3.2 靶向治療 雖然化療對(duì)TNBC治療較為有效,但其晚期的敏感性會(huì)有所下降,且晚期化療效果通常持續(xù)短暫并伴隨著相當(dāng)大的毒副作用,因此新的靶向治療對(duì)于晚期TNBC是迫切需要的,許多國(guó)內(nèi)外研究人員也致力于研發(fā)用于晚期TNBC治療的靶向藥物。根據(jù)對(duì)TNBC相關(guān)信號(hào)傳導(dǎo)通路的研究,可以發(fā)現(xiàn)許多對(duì)治療存在意義的靶點(diǎn)。

    PARP是一種與細(xì)胞內(nèi)DNA修復(fù)有關(guān)的酶,在無(wú)BRCA的細(xì)胞中若抑制PARP,DNA的單鏈斷裂將無(wú)法修復(fù)?;谶@一原理,在伴有BRCA-1/2胚系突變的晚期TNBC中應(yīng)用PARP抑制劑可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡,從而達(dá)到治療目的。在BRCA胚系突變的轉(zhuǎn)移性乳腺癌中,PARP抑制劑單藥治療的ORR為10%~30%[36]。在乳腺癌領(lǐng)域中研究最為廣泛的PARP抑制劑為奧拉帕尼(olaparib),KAUFMAN等[37]研究了奧拉帕尼治療298例BRCA-1/2胚系突變?nèi)橄侔┗颊叩男Ч?,試?yàn)入組了62例晚期乳腺癌患者,30例ER陰性晚期乳腺癌患者緩解率為13.3%〔95%CI(3.8%,30.7%)〕。Veliparib是一種口服的PARP抑制劑,2016年SABCS會(huì)議上報(bào)道的Ⅱ期BROCADE試驗(yàn)分析了veliparib與紫杉醇及卡鉑聯(lián)合治療BRCA-1/2胚系突變mTNBC患者的療效及耐受性,與單純化療組相比veliparib聯(lián)合化療組的ORR明顯提高(77.8%與61.3%,P=0.027),PFS與OS有增長(zhǎng)趨勢(shì)[38],Ⅲ期隨機(jī)研究正在進(jìn)行中。

    血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(VEGFR)抑制劑如貝伐單抗等,通過(guò)抑制腫瘤血管的形成從而阻礙腫瘤的生長(zhǎng),發(fā)揮治療作用。TNBC中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)的表達(dá)較高使VEGFR抑制劑成為可能治療TNBC的靶向藥物。3項(xiàng)臨床研究(E2100、AVADO、RIBBON-1)的薈萃分析結(jié)果顯示,貝伐單抗聯(lián)合化療在轉(zhuǎn)移性乳腺癌一線治療中可延長(zhǎng)PFS,但沒(méi)有延長(zhǎng)OS[39]。RIBBON-2則顯示了,貝伐單抗聯(lián)合不同化療方案對(duì)mTNBC二線治療的療效[40]。但結(jié)合毒副作用以及成本效益的考量,其在乳腺癌治療方面尚未在中國(guó)得到批準(zhǔn),貝伐單抗在晚期TNBC治療中的地位仍需大規(guī)模臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)一步確立。另一種小分子抗血管生成靶向藥物阿帕替尼在臨床試驗(yàn)中也顯示出治療晚期TNBC的作用[41]。

    抗體-藥物偶聯(lián)物(antibody-drug conjugates,ADCs)是晚期TNBC治療中的另一顆希望新星。由于T-DM1的成功,針對(duì)乳腺腫瘤細(xì)胞表面抗原的多種ADCs已被研發(fā)。LIV-1是一種約在80%乳腺癌細(xì)胞中表達(dá)的鋅離子轉(zhuǎn)運(yùn)體,SGN-LIV-1A抗體-monomethyl auristatin(MMA)偶聯(lián)物以LIV-1抗原為靶點(diǎn)治療轉(zhuǎn)移性TNBC[42]。Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)NCT01969643的初步結(jié)果顯示,SGN-LIV-1A抗體-MMA偶聯(lián)物對(duì) 17例 TNBC患者的 ORR 為 47%[43]。CDX-011(glembatumumab vedotin)-MMA偶聯(lián)物則以糖蛋白NMB為靶點(diǎn),YARDLEY等[44]的一項(xiàng)Ⅱb期試驗(yàn)顯示:在糖蛋白NMB高表達(dá)的晚期乳腺癌中,與化療相比,該藥帶來(lái)更長(zhǎng)的中位OS(10.0個(gè)月與5.5個(gè)月,P=0.003)。目前一項(xiàng)對(duì)比CDX-011 ADCs與卡培他濱單藥治療mTNBC的隨機(jī)臨床試驗(yàn)NCT01997333正在進(jìn)行中。

    Napabucasin是一種口服的信號(hào)傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3(STAT3)通路和腫瘤細(xì)胞多能性抑制劑,BECERRA等[45]的Ⅰb期研究證實(shí),其與紫杉醇具有協(xié)同抗腫瘤活性作用,35例mTNBC患者經(jīng)一線治療后給予napabucasin聯(lián)合紫杉醇方案,ORR達(dá)13%且藥物安全性良好。

    晚期TNBC靶向治療仍待突破。相信不久后會(huì)有療效確切、毒副作用少的靶向藥物問(wèn)世,用于晚期TNBC的精準(zhǔn)治療。3.3 內(nèi)分泌治療 內(nèi)分泌治療是乳腺癌全身治療的重要手段,在激素受體陽(yáng)性乳腺癌的治療中地位及價(jià)值不亞于手術(shù)和化療。經(jīng)典的內(nèi)分泌治療對(duì)于TNBC無(wú)用武之地,但AR拮抗劑在AR陽(yáng)性TNBC患者中卻能成為一種有效的內(nèi)分泌治療手段。

    Ⅱ期臨床試驗(yàn)TBCRC011將AR拮抗劑比卡魯胺應(yīng)用于26例AR陽(yáng)性(ICH>10%)mTNBC患者,在用藥的第24周,臨床獲益率(CBR)為19%〔95%CI(7%,39%)〕,中位PFS為12周〔95%CI(11,23)〕[46]。另一項(xiàng)Ⅱ期試驗(yàn)MDV3100-11研究了AR陽(yáng)性TNBC患者接受AR拮抗劑恩扎魯胺治療的療效。恩扎魯胺已被美國(guó)食品與藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)用于前列腺癌的治療,是一個(gè)存在許多效用機(jī)制的有效的AR拮抗劑。接受評(píng)估的75例患者是更為年輕的晚期TNBC女性患者,中位無(wú)病生存期(DFS)為2年,16周CBR為35%,主要研究終點(diǎn)24周CBR為29%,中位PFS約為15周[47]。恩扎魯胺聯(lián)合其他藥物的一些臨床試驗(yàn)還在進(jìn)行中。雖然AR拮抗劑還未被批準(zhǔn)用于乳腺癌臨床治療,但其用于AR陽(yáng)性晚期TNBC內(nèi)分泌治療的前景相當(dāng)廣闊。

    此外,一類名為組蛋白去乙?;敢种苿╤istone deacetylase inhibitor,HDACI)的藥物可通過(guò)增加細(xì)胞內(nèi)組蛋白的乙?;潭?、提高p21等基因的表達(dá)水平等途徑,抑制腫瘤細(xì)胞的增殖,誘導(dǎo)細(xì)胞分化和/或凋亡。帕比司他是一種對(duì)TNBC有臨床前活性的強(qiáng)效廣譜HDACI。Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)NCT01105312應(yīng)用來(lái)曲唑聯(lián)合帕比司他治療轉(zhuǎn)移性疾病驗(yàn)證了一種假設(shè):帕比司他可誘導(dǎo)ER在TNBC中再表達(dá),而后這種表達(dá)可被AI抑制從而達(dá)到治療作用[48]。目前,幾種其他HDACI聯(lián)合化療或聯(lián)合免疫抑制劑治療mTNBC的試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

    3.4 免疫治療 當(dāng)下抗腫瘤免疫治療的研究炙手可熱,其在肺癌等領(lǐng)域取得了令人欣喜的成績(jī)。乳腺癌領(lǐng)域免疫治療也同樣得到了關(guān)注,相關(guān)臨床研究也正在開(kāi)展。程序性死亡受體1(PD-1)是一種在人體中十分重要的免疫抑制分子。T淋巴細(xì)胞表面的PD-1受體和腫瘤細(xì)胞表面的PD-L1結(jié)合,T淋巴細(xì)胞便會(huì)失去攻擊腫瘤細(xì)胞的能力。那么如果“阻擊”P(pán)D-1及PD-L1,T淋巴細(xì)胞受到的禁錮會(huì)被解除,從而可以保證T淋巴細(xì)胞全力進(jìn)攻腫瘤細(xì)胞。研究表明在TNBC中PD-L1的表達(dá)較其他亞型高,尤其是IM型TNBC[49]。所以,以PD-1及PD-L1為靶點(diǎn)對(duì)TNBC進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)有可能重啟TNBC患者對(duì)抗腫瘤細(xì)胞的免疫功能,達(dá)到治療目的。晚期TNBC方面,2015年SABCS大會(huì)上報(bào)道的GP28328Ⅰb期臨床研究,療效隊(duì)列中有24例晚期TNBC患者接受了PD-L1抑制劑atezolizumab聯(lián)合清蛋白紫杉醇治療,其中一線治療ORR為46%,二、三線治療ORR分別為22%及40%[50]。非隨機(jī)Ⅰb期單臂試驗(yàn)KEYNOTE-012的TNBC隊(duì)列評(píng)估了PD-1抑制劑pembrolizumab單藥療法治療晚期PD-L1陽(yáng)性TNBC的安全性及抗腫瘤活性。該試驗(yàn)納入的111例晚期TNBC患者中有58.6%被檢測(cè)為PD-L1陽(yáng)性,其中32例患者(中位年齡50.5歲)最終納入抗腫瘤活性和安全性評(píng)估。進(jìn)入抗腫瘤活性評(píng)估的27例患者中,ORR為18.5%,實(shí)現(xiàn)緩解的中位時(shí)間為17.9周,另有7例患者達(dá)到疾病穩(wěn)定[51]。在2016年SABCS大會(huì)上,NANDA等[52]更新了臨床Ⅰb期KEYNOTE-012 TNBC隊(duì)列的數(shù)據(jù),27例患者的中位PFS為1.9〔95%CI(1.3,4.3)〕個(gè)月,12個(gè)月的PFS率為15.0%;中位OS達(dá)到10.2〔95%CI(5.3,17.5)〕個(gè)月,12個(gè)月的OS率為41.1%。5例從pembrolizumab治療獲益的患者中有3例持續(xù)獲益。KEYNOTE-012Ⅰb期臨床研究數(shù)據(jù)顯示了,在晚期TNBC治療中PD-1抑制劑pembrolizumab令人鼓舞的抗腫瘤活性以及可接受的安全性,為晚期TNBC免疫治療可行性又增添了證據(jù)[52]。相關(guān)的Ⅱ期臨床研究Keynote-086正在進(jìn)行中,預(yù)定于2018年4月獲得主要研究數(shù)據(jù)。

    TNBC的免疫治療正在研究中,只要找到適宜的受治人群與合適的治療時(shí)機(jī),將免疫治療與現(xiàn)有的治療方案合理搭配,免疫治療將在部分晚期TNBC患者中凸顯奇效。

    4 展望

    TNBC作為目前乳腺癌治療中最為棘手的特殊亞型,本身又由多個(gè)不同的亞型組成,對(duì)其分類治療機(jī)遇與挑戰(zhàn)并存,改善晚期TNBC患者生存更是任重道遠(yuǎn)。隨著對(duì)TNBC分子病理學(xué)、免疫學(xué)研究的深入細(xì)化以及對(duì)其晚期治療方法的不斷探索,終將獲得晚期TNBC標(biāo)準(zhǔn)、有效的個(gè)體化治療方案,為晚期TNBC患者帶來(lái)福音。

    本文文獻(xiàn)檢索策略:

    檢索數(shù)據(jù)庫(kù):計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMBase數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索關(guān)鍵詞:(1)“breast cancer”或“triple negative breast cancer”和“systemic therapy”或“system therapy”和“objective response rate” 或“progression-free survival”,(2)“triple negative breast cancer” 和“targeted therapy”,(3)“triple negative breast cancer”和“androgen receptor”,(4)“triple negative breast cancer”和“immunotherapy”等。檢索時(shí)間:數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)至2017年。文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn):(1)納入文獻(xiàn)為研究三陰性乳腺癌全身治療的對(duì)照或非對(duì)照試驗(yàn);(2)對(duì)療效判斷有明確的試驗(yàn)數(shù)據(jù);(3)公開(kāi)發(fā)表的文章。文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn):(1)數(shù)據(jù)資料無(wú)法提取或數(shù)據(jù)不全的文章;(2)主要及次要研究終點(diǎn)與療效無(wú)關(guān)的文章;(3)質(zhì)量或影響因子較低的文章。

    作者貢獻(xiàn):朱開(kāi)源進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì),文獻(xiàn)收集/整理,撰寫(xiě)論文;朱開(kāi)源、陳晰、張建國(guó)進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析,論文的修訂;陳晰、張建國(guó)負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校;張建國(guó)對(duì)文章整體負(fù)責(zé),監(jiān)督管理。

    本文無(wú)利益沖突。

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