感染是如何一步步走到癌癥的

你知道嗎？超過20%的人類腫瘤都和病原體感染有關。但是為什么感染能控制，而惡性腫瘤的控制就很難？隨著時間的推移，科學家們漸漸有了新的認識，那就是感染和腫瘤在表觀遺傳學上的改變。

1911年，Rous從生長肉瘤的鳥身上提取去細胞濾液，接種到健康鳥身上。他發(fā)現(xiàn)接種濾液的健康鳥也長了腫瘤。當時人們對病毒能引起腫瘤這一觀點持懷疑態(tài)度，隨后多年，這一發(fā)現(xiàn)漸漸地被人們遺忘了。直到55年之后的1966年，隨著Rous被授予諾貝爾醫(yī)學或生理學獎，科學界又再度開始關注這一現(xiàn)象。

1942年，Waddington首次提出了Epigenetics一詞，即表觀遺傳。不同于遺傳，表觀遺傳主要研究基因型和表型的關系。

今天，人們認識到超過20%的人類腫瘤都和病原體感染有關，而架起感染和腫瘤間橋梁的正是表觀遺傳學的改變。

表觀遺傳學

通常，人們認為基因決定著生命過程中所需要的各種蛋白質，決定著生命體的表型。然而，近年來的研究表明，生物從祖先基因組中所獲得的生長、發(fā)育和進化信息并不僅僅是基因序列，在基因組DNA序列不發(fā)生變化的條件下，基因表達發(fā)生的改變也是可以遺傳的，導致可遺傳的表現(xiàn)型變化。這就是遺傳學研究中一個相對較新的領域——表觀遺傳學（epigenetics）。

研究表明，表觀遺傳的后天修飾是可逆的，是可遺傳的，在不改變核苷酸順序的情況下，基因表達了可遺傳的變化，通過改變染色質的緊密狀態(tài)而實現(xiàn)，如DNA甲基化、組蛋白修飾、染色質重塑和非編碼RNA介導的基因沉默等。

致癌病毒：乙肝病毒、乳頭狀瘤病毒和EB病毒

在感染了人T細胞白血病病毒-I（HTLV-I）的細胞中，deBustros等人觀察到在基因座控制區(qū)11號染色體短臂主要區(qū)域有異常甲基化作用，該區(qū)域包含抑癌基因。他指出在腫瘤的發(fā)生和發(fā)展過程中甲基化作用的增加和基因失活是非常重要的步驟。

目前研究最廣泛的就是乙肝病毒、人乳頭狀瘤病毒和EB病毒對表觀遺傳的改變。

攜帶乙型肝炎病毒的人群患肝細胞癌的風險大約是正常人的100倍。

人乳頭狀瘤病毒與宮頸癌、頭頸部癌癥、乳腺癌都有關。

EB病毒，第一個確認的與人類癌癥相關的病毒，與鼻咽癌、伯基特淋巴瘤、霍奇金病有關。

Fernandez等人的研究指出，這三種病毒從急性感染發(fā)展為慢性感染，然后進展到癌前病變和侵襲性癌，甲基化一直處于進展過程。

幽門螺桿菌和“Epigenetic Field Defect”

幽門螺桿菌，革蘭氏陰性菌，1991年被發(fā)現(xiàn)與胃癌有關。在1994年，國際癌癥研究協(xié)會和世界衛(wèi)生組織宣布幽門螺桿菌是一級致癌物質，目前65%的胃癌和全球5.5%的癌癥均是由幽門螺桿菌引起的。

在感染了某種血清型幽門螺桿菌的患者中，胃黏膜里許多基因啟動子的甲基化水平是未感染人群的5倍～300倍。在感染的粘膜中，異常甲基化和隨后抑癌基因的沉默被發(fā)現(xiàn)與隨后發(fā)生癌癥的風險有很強的相關性。

為了檢測在幽門螺桿菌感染和DNA甲基化之間的因果關系，Niwa等人用幽門螺桿菌感染蒙古沙鼠，5-10周后可檢測到CpG島甲基化，甲基化水平持續(xù)增高，大約持續(xù)到50周。一些CpG島部位達到的甲基化水平大約比未感染的動物高10-200倍。當感染被清除時甲基化水平下降，但是同未感染的動物相比水平仍明顯增高。用環(huán)孢素對試驗沙鼠進行治療，發(fā)現(xiàn)環(huán)孢素可以阻止炎癥反應且異常的甲基化受到了阻止。該項研究證明，表觀遺傳學改變的發(fā)生是由于伴隨細菌感染而產(chǎn)生的炎癥反應引起的。

這些發(fā)現(xiàn)確立了“Epigenetic Field Defect”這一概念：由于感染引發(fā)DNA甲基化水平增加標志著這個基因座有較高的發(fā)生惡性轉化的風險。

結語

微生物和腫瘤之間的相關性仍在不斷地被揭露。隨著從表觀遺傳現(xiàn)象的認識到對表觀遺傳學的深入研究，在未來通過改變表觀遺傳來治療炎癥、腫瘤將不再是一個概念，而是真正可以為人類所用。endprint