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    熱應(yīng)激模型評(píng)價(jià)及其降低豬采食的機(jī)制研究進(jìn)展

    2018-01-25 19:28:35熊云霞易宏波溫曉鹿邱月琴田志梅蔣宗勇
    中國(guó)畜牧雜志 2018年12期
    關(guān)鍵詞:中樞下丘腦調(diào)控

    熊云霞,王 麗,易宏波,溫曉鹿,邱月琴,田志梅,蔣宗勇

    (廣東省農(nóng)業(yè)科學(xué)院動(dòng)物科學(xué)研究所,畜禽育種國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,農(nóng)業(yè)部華南動(dòng)物營(yíng)養(yǎng)與飼料重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,廣東省動(dòng)物育種與營(yíng)養(yǎng)公共實(shí)驗(yàn)室,廣東省畜禽育種與營(yíng)養(yǎng)研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,廣東廣州 510640)

    由于豬存在大量皮下脂肪堆積、代謝產(chǎn)熱高且缺乏汗腺,當(dāng)環(huán)境溫度超過熱中性區(qū)時(shí),豬的熱載荷超過散熱,會(huì)產(chǎn)生熱應(yīng)激,出現(xiàn)咬尾、呼吸急促、不喜采食、飲水增多等行為[1]。熱應(yīng)激嚴(yán)重影響機(jī)體的能量代謝平衡,使豬生產(chǎn)性能降低,平均日采食量(ADFI)和平均日增重(ADG)降低、耗料增重比(F/G)增加,當(dāng)環(huán)境溫度為20~30 時(shí),溫度每升高1 ,豬的平均日采食量降低40~80 g[2]。為了增加散熱,豬血液更多地流向外周皮膚組織,導(dǎo)致腸道組織缺血缺氧,引起腸道絨毛脫落,腸道形態(tài)改變,屏障功能和吸收功能損傷[3-5]。熱應(yīng)激降低消化酶活性,破壞消化道的菌群平衡[6],使豬的消化吸收功能嚴(yán)重受阻,進(jìn)一步影響豬的生長(zhǎng)。熱應(yīng)激還會(huì)導(dǎo)致豬的免疫力減弱,血清中炎癥因子含量升高[7],抗病能力降低,致病致死率升高。高溫環(huán)境影響豬的肌肉pH[8],提高脂肪組織中脂肪的存儲(chǔ)進(jìn)而影響肌肉品質(zhì)[9]。熱應(yīng)激導(dǎo)致母豬受胎率、平均窩產(chǎn)仔數(shù)、產(chǎn)活仔數(shù)、初生窩重均降低,對(duì)豬的繁殖效率影響嚴(yán)重[10]。中國(guó)廣東省處于亞熱帶地區(qū),夏季潮濕炎熱,且持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng),生產(chǎn)實(shí)踐中的營(yíng)養(yǎng)調(diào)控措施尚不能有效緩解熱應(yīng)激效應(yīng),給養(yǎng)豬產(chǎn)業(yè)帶來了巨大的經(jīng)濟(jì)損失。豬熱應(yīng)激的相關(guān)研究已經(jīng)從動(dòng)物試驗(yàn)水平深入到分子水平[11],相關(guān)的組學(xué)研究也已取得進(jìn)展[12],但是現(xiàn)有研究中熱應(yīng)激模型條件缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),且多局限在生理生化指標(biāo)變化的檢測(cè)與分析。熱應(yīng)激導(dǎo)致豬采食量降低,熱應(yīng)激對(duì)采食相關(guān)信號(hào)及通路的影響已有不少文獻(xiàn)探索,但是由于動(dòng)物的采食調(diào)控機(jī)制復(fù)雜,熱應(yīng)激影響采食的分子機(jī)制還需要更深入的研究。本文主要綜述了豬的熱應(yīng)激模型、熱應(yīng)激影響豬采食調(diào)控的分子機(jī)制,為豬生產(chǎn)實(shí)踐中探索有效的緩解熱應(yīng)激措施提供理論參考。

    1 熱應(yīng)激模型

    1.1 熱應(yīng)激模型評(píng)價(jià) 豬正常體溫為38~39.5 ,其需要的環(huán)境適宜溫度隨體重、日齡、所處階段不同而不同,初生仔豬的適宜溫度為27~29 ,斷奶仔豬為21~24 ,生長(zhǎng)育肥豬為20~23 ,妊娠和哺乳母豬為16~18 。豬對(duì)溫?zé)岘h(huán)境敏感,敏感程度與品種、日齡、性別、所處階段、營(yíng)養(yǎng)狀況、飼養(yǎng)管理、應(yīng)激強(qiáng)度、持續(xù)時(shí)間等有關(guān)。溫?zé)岘h(huán)境包括溫度、相對(duì)濕度、風(fēng)速、熱輻射及熱傳遞等因素,它們共同作用使動(dòng)物產(chǎn)生冷或熱、舒適與否的感覺。熱應(yīng)激程度一般隨溫度的升高而加劇,但是不同的氣溫、風(fēng)速和熱輻射在一定條件下也可以對(duì)動(dòng)物體溫調(diào)節(jié)產(chǎn)生相同的影響;相同溫度不同濕度的情況下,動(dòng)物感受也不同,高溫高濕環(huán)境下由于蒸發(fā)散熱減少會(huì)導(dǎo)致熱應(yīng)激效應(yīng)更明顯[13];因此僅僅參考體溫和舍溫難以全面反映熱應(yīng)激程度。用有效環(huán)境溫度評(píng)定溫?zé)岘h(huán)境因素,即動(dòng)物在環(huán)境中的實(shí)際感受溫度,非常貼合實(shí)際,但是在生產(chǎn)應(yīng)用中定量困難?,F(xiàn)有研究通常用溫度結(jié)合相對(duì)濕度來評(píng)價(jià)外界環(huán)境,即溫濕度指數(shù)(Temperature Humidity Index,THI),THI=0.72(Td+Tw)+40.6,其中Td是干球溫度( ),Tw是濕球溫度( )[14]。Shoshani等[15]又在溫度和相對(duì)濕度的基礎(chǔ)上加上了風(fēng)速。由于國(guó)內(nèi)外熱應(yīng)激模型條件暫時(shí)沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),導(dǎo)致很多實(shí)驗(yàn)室的研究結(jié)果不完全一致,甚至有時(shí)會(huì)出現(xiàn)自相矛盾的結(jié)果,因此能夠定性和定量的熱應(yīng)激模型和評(píng)價(jià)機(jī)制對(duì)于深入研究熱應(yīng)激機(jī)制顯得尤為重要。

    熱應(yīng)激致使豬行為學(xué)和生理學(xué)發(fā)生改變,如體溫、心率、飲水量升高,呼吸急促,采食量降低,血液生化指標(biāo)也發(fā)生變化。張根軍[16]研究發(fā)現(xiàn),生長(zhǎng)豬血液中無機(jī)離子K+,谷草轉(zhuǎn)氨酶(Glutamic Oxaloacetic Transaminas,GOT)、乳酸脫氫酶(Lactate dehydrogenase,LDH)、 磷 酸 肌 酸 激 酶(Creatine Phosphokinase,CPK)等酶,皮質(zhì)醇激素 (Cortisol,COR)、熱應(yīng)激蛋白(Heat Shock Proteins,HSP)對(duì)短期急性熱應(yīng)激(0.5 h內(nèi)溫度從19 升至40 并保持3 h后迅速降至19 ,相對(duì)濕度保持在50%~60%)比較敏感。而長(zhǎng)期持續(xù)慢性熱應(yīng)激(對(duì)照組溫度18~26日變,試驗(yàn)組25~37 日變,2周相對(duì)濕度都保持在50%)不同于短期急性熱應(yīng)激,除血液中谷丙轉(zhuǎn)氨酶(Glutamic Pyruric Transaminase,GPT)、GOT、LDH、CPK等酶的活性明顯升高,且均隨熱應(yīng)激時(shí)間延長(zhǎng)而升高外,血液中K+濃度無明顯差異,且COR呈先升高后降低的趨勢(shì),HSP明顯升高后,在后續(xù)維持的高溫期內(nèi)比較恒定。豬對(duì)急性和慢性應(yīng)激反應(yīng)的血液生化指標(biāo)變化不完全一樣,可能是由于血液生化指標(biāo)在不同生長(zhǎng)階段對(duì)外界應(yīng)激的敏感度不同且某些生化指標(biāo)本身也不穩(wěn)定。另外,短期熱應(yīng)激和長(zhǎng)期熱應(yīng)激的反應(yīng)不同不止表現(xiàn)在生化指標(biāo)上,也表現(xiàn)在基因水平上。Schwimmer等[17]研究表明,在小鼠短期應(yīng)激模型(2 d,34 )中,離子通道、轉(zhuǎn)運(yùn)載體、介導(dǎo)信號(hào)基因瞬時(shí)上調(diào),而這些基因在經(jīng)歷長(zhǎng)期熱應(yīng)激(30 d,34 )后會(huì)回到應(yīng)激前水平,可能是長(zhǎng)時(shí)間的應(yīng)激刺激使動(dòng)物對(duì)溫?zé)岘h(huán)境產(chǎn)生耐受,但是編碼代謝率和采食相關(guān)的激素和神經(jīng)肽的基因在短期和長(zhǎng)期應(yīng)激中均下調(diào)。熱應(yīng)激還會(huì)引起機(jī)體氧化-抗氧化系統(tǒng)變化,導(dǎo)致血液或者組織中丙二醛(Malondialdehyde,MDA)升高,超氧化物歧化酶(Superoxide Dismutase,SOD)、過氧化氫酶(Catalase,CAT)、谷胱甘肽過氧化物酶(Glutathione Peroxidase,GPx)等抗氧化酶的活性降低,這些指標(biāo)也可以用于評(píng)價(jià)熱應(yīng)激模型[18]。

    1.2 建立熱應(yīng)激模型的建議 影響溫?zé)岘h(huán)境的因素復(fù)雜,不穩(wěn)定不可控因素眾多,定性和定量困難,難以建立統(tǒng)一的熱應(yīng)激模式。目前,對(duì)豬熱應(yīng)激影響規(guī)律的研究一般是通過人工氣候艙模擬溫?zé)岘h(huán)境條件,模型中的高溫控制一般是通過短時(shí)間急驟升高后維持或者是模擬日變高溫氣候的升溫曲線模式來實(shí)現(xiàn),但是用在嚴(yán)格控制的溫度環(huán)境下獲得的數(shù)據(jù)來預(yù)測(cè)實(shí)際生產(chǎn)中連續(xù)變化溫度下的指標(biāo)并不準(zhǔn)確,因此目前的熱應(yīng)激研究模型僅為實(shí)際生產(chǎn)提供參考。在做熱應(yīng)激機(jī)制的研究中很有必要加入采食配對(duì)組,即適宜溫度條件下,采食量和高溫組等量的試驗(yàn)組,研究是否由于采食量變化導(dǎo)致熱應(yīng)激效應(yīng)的發(fā)生。在建立豬的熱應(yīng)激模型時(shí),建議試驗(yàn)設(shè)置的條件盡量貼合生產(chǎn)實(shí)際情況,如短時(shí)間急性熱應(yīng)激條件用于研究模擬短途或者長(zhǎng)途運(yùn)輸條件中熱應(yīng)激效應(yīng),而長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)熱應(yīng)激條件盡量模擬飼養(yǎng)地區(qū)的自然氣候變化,以便更好地研究熱應(yīng)激對(duì)豬生產(chǎn)造成影響的規(guī)律[19]。建立精確的環(huán)境參數(shù)數(shù)據(jù)庫,以行為和生理變化(體溫、呼吸頻率、心率、飲水量、采食量等)作為輔助監(jiān)測(cè)手段,篩選敏感的內(nèi)分泌和血液生理生化指標(biāo),結(jié)合相關(guān)的基因檢測(cè),可作為建立熱應(yīng)激模型的研究方向。

    2 熱應(yīng)激影響采食的分子機(jī)制

    2.1 采食調(diào)控機(jī)制 動(dòng)物的食欲和采食行為主要受飼料(成分、營(yíng)養(yǎng)水平、原料的新鮮度、料型、顆粒硬度)、環(huán)境(溫度、相對(duì)濕度、光照、風(fēng)速、熱輻射、熱傳遞等)、飼養(yǎng)管理(自由采食或限飼、斷奶、換料、飼養(yǎng)密度等)、動(dòng)物生理狀況(饑飽、健康狀況等)等影響[20]。采食調(diào)控機(jī)制極其復(fù)雜,且調(diào)節(jié)機(jī)制目前仍不十分清楚,本文主要簡(jiǎn)述外周和中樞采食因子、大腦采食獎(jiǎng)賞系統(tǒng)的調(diào)控機(jī)制。

    外周采食調(diào)節(jié)系統(tǒng)主要包括視覺系統(tǒng)、嗅覺系統(tǒng)、觸覺系統(tǒng)、味覺系統(tǒng)、胃腸道、肝臟、脂肪組織、胰臟及肌肉等,通過自主神經(jīng)系統(tǒng),或采食調(diào)節(jié)因子,與大腦進(jìn)行密切的雙向反饋溝通,大腦發(fā)揮主要作用的是尾部腦干、下丘腦、大腦皮質(zhì)及邊緣系統(tǒng)3個(gè)部位。尾部腦干包含指導(dǎo)采食動(dòng)作及從消化道攝取營(yíng)養(yǎng)的關(guān)鍵自主神經(jīng)元,可接受來自味蕾的味覺信息及胃腸道的迷走神經(jīng)介導(dǎo)的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)信息[21]。采食調(diào)節(jié)因子按效應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)短可分為短期和長(zhǎng)期調(diào)節(jié)因子。短期調(diào)節(jié)因子包括胃腸道系統(tǒng)分泌的胃腸調(diào)節(jié)肽(Gastrointestinal Peptides)如促采食因子饑餓素(Ghrelin),厭食因子胃泌酸調(diào)節(jié)素、膽囊收縮素(Cholecystokinin,CCK)、酪酪肽(Peptide YY,PYY)、肥胖抑制素(Obestatin)、胰高血糖素樣肽-1(Glucagon-like Peptide-1,GLP-1)等,以及營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)如葡萄糖、氨基酸、脂肪酸。動(dòng)物采食后,營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)進(jìn)入胃腸道,與胃腸道內(nèi)存在的相應(yīng)化學(xué)受體結(jié)合,刺激胃腸道內(nèi)分泌細(xì)胞合成分泌胃腸調(diào)節(jié)肽參與食欲調(diào)節(jié)。胃腸調(diào)節(jié)肽穿過血腦屏障與中樞調(diào)節(jié)系統(tǒng)相應(yīng)受體結(jié)合,或者直接刺激內(nèi)分泌細(xì)胞附近的傳入神經(jīng)末端上的迷走、脊柱及腸肌間神經(jīng)元,引起傳入神經(jīng)纖維興奮,將信號(hào)傳至中樞神經(jīng)系統(tǒng),進(jìn)而影響采食。短期調(diào)節(jié)由味覺系統(tǒng)、胃腸系統(tǒng)及中樞神經(jīng)系統(tǒng)協(xié)同參與完成。長(zhǎng)期調(diào)節(jié)因子,包括肥胖信號(hào)分子如來自胰腺的胰島素(Insulin)和胰多肽、來自脂肪細(xì)胞的瘦素(Leptin)和脂聯(lián)素(Adiponectin,ADPN)、白細(xì)胞介素等,長(zhǎng)期調(diào)節(jié)取決于體內(nèi)能量?jī)?chǔ)備,動(dòng)物根據(jù)體內(nèi)的脂肪儲(chǔ)備情況,調(diào)節(jié)采食行為[22]。

    中樞神經(jīng)系統(tǒng)整合、加工傳入的復(fù)雜外周采食信號(hào),感知機(jī)體的營(yíng)養(yǎng)及能量狀態(tài),對(duì)采食進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)調(diào)控,是采食調(diào)節(jié)和能量平衡的關(guān)鍵。采食調(diào)控中樞主要位于下丘腦的弓狀核(Arcuate,ARC)、腹內(nèi)側(cè)核(Ventromedial Hypothalamic,VMH)、 背 內(nèi) 側(cè) 核(Dorsomedial Hypothalamus,DMH)、外側(cè)區(qū)(Lateral Hypothalamic Area,LHA)和腦干尾部的孤束核[23]。下丘腦是中樞采食調(diào)控的關(guān)鍵,其含有大量的食欲調(diào)節(jié)神經(jīng)元,可以整合來自外周的采食信號(hào),調(diào)控采食行為。下丘腦中最主要的食欲調(diào)控位點(diǎn)是ARC,其中包含了2類一級(jí)食欲調(diào)控神經(jīng)元:促食的神經(jīng)肽刺鼠蛋白相關(guān)蛋白(Neuropeptide Y/agouti-related Neuropeptide,NPY/AgRP)和厭食的前黑素細(xì)胞皮質(zhì)素原可卡因苯丙胺調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄肽(Proopiomelanocortin/Cocaineand Amphetamine-regulated Transcript,POMC/CART)。NPY通過G蛋白耦聯(lián)受體發(fā)揮作用,NPY受體包括Y1、Y2、Y4、Y5、y6。NPY 神經(jīng)元可以通過NPY1受體,或者軸突側(cè)枝分泌的神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸直接抑制相鄰POMC神經(jīng)元。POMC裂解產(chǎn)生多種肽類激素,其中之一是厭食因子α-促黑激素(α-melanocyte-Stimulating Hormone,α-MSH),可以結(jié)合并激活黑素皮質(zhì)素3/4(Melanocortin 3/4,MC3/4)受體從而抑制采食[24]。Leptin、insulin和來自葡萄糖代謝的ATP可通過介導(dǎo)ATP依賴鉀通道(ATP-dependent Potassium Channels,KATP)直接控制POMC和AgRP神經(jīng)元的電興奮性。一級(jí)神經(jīng)元的軸突投射到二級(jí)神經(jīng)元,它們一部分分布于下丘腦室旁核(Paraventricular,PVN),另一部分分布于下丘腦LHA和穹隆周區(qū)(Perifornical Area,PFA)。PVN含有大量的抑食神經(jīng)元,分泌促甲狀腺激素釋放激素(Thyrotropin-releasing Hormone,TRH)、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(Corticotropin Releasing Hormone,CRH)和垂體后葉催產(chǎn)素(Oxytocin,OXY),LHA及PFA則含有促食神經(jīng)元,分泌黑色素濃集激素(Melanin-concentrating Hormone,MCH)和食欲素(Orexin)。下丘腦對(duì)采食行為的調(diào)節(jié)包括采食量和采食節(jié)律,下丘腦除了是采食中樞還是晝夜節(jié)律中樞,采食行為會(huì)受到晝夜節(jié)律的影響,反過來采食行為又可以產(chǎn)生一定的晝夜節(jié)律,破壞小鼠的clock基因會(huì)使小鼠產(chǎn)生肥胖、食欲過剩和葡萄糖代謝異常[25]。

    采食獎(jiǎng)賞由復(fù)雜的神經(jīng)系統(tǒng)處理,包括腹側(cè)紋狀體內(nèi)的伏隔核和腹側(cè)蒼白球、中腦腹側(cè)被蓋區(qū)、前額葉皮層、海馬體和杏仁核。μ-阿片受體和多巴胺系統(tǒng)在采食獎(jiǎng)賞系統(tǒng)中起關(guān)鍵作用。注射μ-阿片受體激動(dòng)劑可導(dǎo)致采食增加。采食獎(jiǎng)賞與動(dòng)物學(xué)習(xí)和記憶系統(tǒng)有關(guān)[26]。

    2.2 熱應(yīng)激對(duì)采食信號(hào)的影響 熱應(yīng)激條件下,下丘腦-垂體-腎上腺(Hypothalamic-Pituitary-Drenal,HPA)反應(yīng)軸激活,下丘腦通過釋放CRH控制垂體前葉分泌促腎上腺皮質(zhì)激素(Adrenocorticotropic Hormone,ACTH),ACTH的釋放促進(jìn)了腎上腺皮質(zhì)分泌糖皮質(zhì)激素。在下丘腦,糖皮質(zhì)激素受體影響促食欲神經(jīng)肽NPY的表達(dá)[26]。熱應(yīng)激上調(diào)leptin和ADPN及其受體的表達(dá)[27],leptin可直接作用下丘腦導(dǎo)致采食減少,ADPN作為飽食信號(hào),可通過外周和中樞信號(hào)機(jī)制調(diào)節(jié)采食行為。急性熱應(yīng)激導(dǎo)致胃腸道ghrelin和CCK表達(dá)改變從而影響采食[28]。熱應(yīng)激引起機(jī)體內(nèi)能量平衡變化,導(dǎo)致腸道營(yíng)養(yǎng)素受體改變?nèi)鐗A性氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)載體1(Cationic Amino Acid Transporter-1,CAT1)、 鈉 -葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)載體1(Sodium-glucose Cotransporter1,SGLT1)、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)載體4(Glucose Transporters 4,GLUT4)表達(dá)升高[29],導(dǎo)致機(jī)體營(yíng)養(yǎng)素感受水平變化進(jìn)而影響采食。

    2.3 熱應(yīng)激對(duì)采食信號(hào)通路的影響 熱應(yīng)激導(dǎo)致豬采食量降低,機(jī)體出現(xiàn)能量代謝支出和攝入不平衡,因此研究熱應(yīng)激對(duì)采食信號(hào)通路的影響,細(xì)胞能量感受通路雷帕霉素靶蛋白(Mechanistic Target of Rapamycin,mTOR)通路和5'-磷酸腺苷激活的蛋白激酶(5'-AMP-activated Protein Kinase,AMPK)通路受到廣泛關(guān)注。

    mTOR是一個(gè)高度保守的絲氨酸/蘇氨酸激酶,可以促進(jìn)蛋白合成,抑制細(xì)胞自噬,調(diào)控細(xì)胞周期和增殖,能夠感受細(xì)胞能量狀態(tài)的變化,細(xì)胞內(nèi)ATP可以激活mTOR通路。mTOR在營(yíng)養(yǎng)感受和能量平衡調(diào)控的腦機(jī)制中發(fā)揮重要作用,下丘腦mTOR信號(hào)通路在中樞神經(jīng)系統(tǒng)采食量調(diào)節(jié)中起著重要的作用[30]。氨基酸混合物、L-亮氨酸、leptin可激活下丘腦的mTOR信號(hào)通路引起動(dòng)物采食量降低,體重減輕,且抑制mTOR信號(hào)通路可以減弱leptin的厭食作用,mTOR主要通過調(diào)控磷脂酰肌醇3-激酶-蛋白激酶B-mTOR(Phosphatidylinositol 3 kinase- protein Kinase B-mTOR,PI3K-Akt-mTOR)通路和mTOR-真核起始因子4E結(jié)合蛋白1/核糖體p70S6激酶-NPY/AgRP(mTOR-eIF4 E-binding protein 1/p70 ribosomal protein S6 kinase-NPY/AgRP,mTOR-4EBP1/p70S6K-NPY/AgRP)通路調(diào)控采食[31],熱應(yīng)激導(dǎo)致采食量降低可能是熱應(yīng)激激活了豬下丘腦mTOR信號(hào)通路。

    AMPK即絲/蘇氨酸蛋白激酶,是由催化亞基α、調(diào)控亞基β和γ組成的異源三聚體,是細(xì)胞重要的能量感受器,能通過增強(qiáng)分解代謝通路,抑制合成代謝通路,調(diào)節(jié)代謝和能量平衡。AMPK活性受AMP/ATP和上游激酶調(diào)控。下丘腦AMPK在抑制食欲的激素調(diào)節(jié)、采食信號(hào)通路和能量平衡過程中起著至關(guān)重要的作用,下丘腦中負(fù)調(diào)控AMPK的表達(dá)可以有效降低食欲和體重,反之可以提高采食量和體重,且主要是α2AMPK在采食調(diào)控中起作用[32]。AMPK主要通過AMPK-乙酰輔酶A羧化酶-肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1(AMPK-acetyl CoA Carboxylase-carnitine Palmitoyltransferase 1,AMPK-ACC-CPT1)和解偶聯(lián)蛋白2-叉頭框O1-磷酸化cAMP相應(yīng)元件綁定蛋白(Uncoupling Protein2-fork Head Box Protein O1-phosphorylated Camp Response Element Binding Protein,UCP2-FOXO1-pCREB)2條信號(hào)通路對(duì)采食進(jìn)行調(diào)控[33]。Leptin、insulin可通過抑制下丘腦中的AMPK活性達(dá)到抑制采食作用,leptin通過p70S6激酶磷酸化AMPK 491位絲氨酸導(dǎo)致AMPK活性下降,而持續(xù)激活A(yù)MPK可使leptin的作用失活[34]。通過禁食和喂食改變下丘腦中AMPK活性,可以大幅度改變下丘腦弓狀核神經(jīng)肽的表達(dá),低能量狀態(tài)會(huì)激活A(yù)MPK活性從而上調(diào)NPY下調(diào)POMC,使動(dòng)物采食增加。AMPK和mTOR在AMPK-腫瘤抑制基因-mTOR(AMPK-tuberous Sclerosis Complex mTOR,AMPKTSC-mTOR)通路、固醇類調(diào)節(jié)因子綁定蛋白(Sterol Regulatory Element Binding Protein,SREBP)基因表達(dá)和吞噬啟動(dòng)激酶1(Unc-51-like kinase 1,Ulk1)活性通路上存在互作[35]。AMPK被激活后可直接磷酸化mTOR的第2446位上的蘇氨酸而抑制其活性。熱應(yīng)激抑制AMPK活性。熱應(yīng)激條件下,磷酸酯酶2A(Phosphatase 2A,PP2A)介導(dǎo)AMPKα去磷酸化,可導(dǎo)致AMPK下游目標(biāo)基因乙酰輔酶A羧化酶(acetyl-CoA carboxylase,Acetyl-CoA)去磷酸化和磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(Phosphoenolpyruvate carboxykinase,PEP)上調(diào)[36]。

    FoxO1和信號(hào)傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3(Signal Transducer and Activator of Transcription 3,STAT3)是近些年鑒定的參與采食量調(diào)節(jié)的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子,它們的結(jié)合位點(diǎn)都在下丘腦內(nèi)NPY/AgRP和POMC基因的啟動(dòng)子附近,但2個(gè)轉(zhuǎn)錄因子對(duì)采食調(diào)節(jié)的效應(yīng)相反,F(xiàn)oxO1轉(zhuǎn)錄激活NPY/AgRP基因的表達(dá),抑制POMC基因的表達(dá),進(jìn)而促進(jìn)攝食;而STAT3的激活則下調(diào)NPY/AgRP基因的表達(dá),上調(diào)POMC基因的表達(dá),進(jìn)而抑制攝食,insulin、leptin對(duì)采食調(diào)控的多條通路就涉及了這類轉(zhuǎn)錄因子[37]。

    熱應(yīng)激可影響外周食欲信號(hào)的表達(dá),經(jīng)AMPK信號(hào)通路、mTOR信號(hào)通路或FoxO1/STAT3通路影響采食中樞從而調(diào)控采食。

    2.4 熱信號(hào)因子 豬是恒溫動(dòng)物,下丘腦的視前區(qū)(Preoptic Anterior Hypothalamus,POAH)是體溫調(diào)節(jié)中樞,環(huán)境溫度變化時(shí),存在皮膚、內(nèi)臟、黏膜等組織的溫度感受器通過神經(jīng)系統(tǒng)將信號(hào)傳遞給體溫調(diào)節(jié)中樞,整合來自不同溫度感受器的信息做出反饋和調(diào)節(jié)。

    機(jī)體熱信號(hào)的傳入主要是通過瞬時(shí)受體電位離子通道(Transient Receptor Potential ion Channels,TRPs)來完成,傳出途徑則主要依靠植物性神經(jīng)系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)。TRP蛋白為非選擇性陽離子通道,激活時(shí)引起Ca2+內(nèi)流,為受體活化鈣通道。哺乳動(dòng)物中所有的TRP通道都是6次跨膜多肽亞基組裝成的四聚體形成的陽離子滲透孔,按功能分有味覺感受TRP、溫度感受TRP、感光TRP、觸覺感受TRP?,F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)6個(gè)TRP家族成員與溫度感受相關(guān),即TRPVl、TRPV2、TRPV3、TRPV4、TRPM8、ANKTM1,其中 TRPVl、TRPV2、TRPV3、TRPV4能感受溫?zé)岽碳?,TRPM8(<25 )、ANKTM1(<18 )可感受冷刺激。當(dāng)溫度高于42 會(huì)增強(qiáng)TRPVl的Ca2+通透,TRPV2結(jié)構(gòu)與TRPVl有50%結(jié)構(gòu)同源,TRPV2介導(dǎo)溫度高于52 的高閾值有害高溫?zé)岣校瑴囟雀哂?1 和25會(huì)分別激活TRPV3和TRPV4,TRPs被阻斷或者缺失時(shí)會(huì)造成動(dòng)物對(duì)環(huán)境溫度敏感性的變化[38]。環(huán)境溫度升高時(shí),TRPs如何變化以及這種變化如何傳遞進(jìn)而影響到動(dòng)物采食還不清楚。

    比較受矚目的熱應(yīng)激誘導(dǎo)基因有HSP和熱休克因子(Heat Shock Factor,HSF),參與許多信號(hào)調(diào)節(jié)通路,對(duì)細(xì)胞起保護(hù)作用。HSP是一類分子伴侶蛋白,在應(yīng)激狀態(tài)下,參與細(xì)胞防御和修復(fù),保證蛋白的正確折疊,維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)。環(huán)境溫度升高,生物體通過關(guān)閉大部分蛋白的合成并開始合成HSP來應(yīng)對(duì)可能的機(jī)體損傷。體溫升高后,在大腦內(nèi)表達(dá)量升高的HSP主要有HSP70、HSP90等。HSF是熱休克基因轉(zhuǎn)錄所必需的一個(gè)轉(zhuǎn)錄因子,它對(duì)提高細(xì)胞在應(yīng)激狀態(tài)下的生存力、正常發(fā)育、延長(zhǎng)壽命和癌癥的調(diào)節(jié)有重要作用。在正常情況下,HSF通過與HSP結(jié)合而受到抑制,沒有活性。當(dāng)細(xì)胞受到應(yīng)激時(shí),HSF1從HSP-HSF1復(fù)合體上釋放下來,在胞質(zhì)中組成三聚體,磷酸化后進(jìn)入細(xì)胞核,與熱休克基因啟動(dòng)子區(qū)域上的熱休克反應(yīng)原件(Heat Shock Response Element,HSE)結(jié)合,進(jìn)而啟動(dòng)熱休克基因轉(zhuǎn)錄,提高HSP的合成。HSP常常是一項(xiàng)定性監(jiān)測(cè)動(dòng)物受應(yīng)激與否的指標(biāo),但HSP不能敏感地反映熱應(yīng)激程度,可能是由于長(zhǎng)時(shí)間處于溫?zé)岘h(huán)境使機(jī)體產(chǎn)生了一定的耐受。對(duì)熱信號(hào)分子間的互作研究發(fā)現(xiàn),TRPV1的翻譯開始區(qū)上游-919到-910位置存在HSE,可以與HSF1結(jié)合從而增強(qiáng)TRPV1的表達(dá)[39]。對(duì)熱信號(hào)和采食信號(hào)關(guān)系的研究顯示,注射leptin可導(dǎo)致雞下丘腦和肝臟中HSP70表達(dá)下降[40];而3T3-L1脂肪細(xì)胞在熱應(yīng)激狀態(tài)下,leptin和Hspa2mRNA表達(dá)同時(shí)升高[41]。造成結(jié)果不同的原因可能是前者是體內(nèi)研究,可通過中樞神經(jīng)調(diào)控,而后者只是體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)條件。AMPK激活可以顯著降低HSP70mRNA的穩(wěn)定性,熱應(yīng)激條件下,PP2A介導(dǎo)AMPK抑制導(dǎo)致HSP70蛋白表達(dá)上調(diào),使細(xì)胞更能適應(yīng)熱環(huán)境[36]。

    熱應(yīng)激導(dǎo)致機(jī)體熱傳入信號(hào)和熱誘導(dǎo)信號(hào)改變,熱信號(hào)和采食信號(hào)存在互作,但是下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞與采食中樞如何進(jìn)行信號(hào)傳遞還缺乏足夠認(rèn)識(shí)。

    3 小結(jié)及展望

    熱應(yīng)激嚴(yán)重影響豬的生產(chǎn)性能,降低采食量。國(guó)內(nèi)外有關(guān)豬的熱應(yīng)激模型的評(píng)價(jià)條件還缺乏一致標(biāo)準(zhǔn),豬熱應(yīng)激模型的建立有待進(jìn)一步研究。熱應(yīng)激影響外周采食信號(hào),并通過AMPK信號(hào)通路、mTOR信號(hào)通路或FoxO1/STAT3通路影響采食中樞從而調(diào)控采食;熱應(yīng)激導(dǎo)致機(jī)體熱傳入信號(hào)和熱誘導(dǎo)信號(hào)改變,熱信號(hào)在傳入下丘腦后,可能會(huì)以某種方式從體溫調(diào)節(jié)中樞傳遞到攝食調(diào)節(jié)中樞,引起采食量改變。動(dòng)物采食調(diào)節(jié)是一個(gè)極其復(fù)雜的過程,其調(diào)節(jié)機(jī)制仍不是十分清楚。下丘腦采食中樞與體溫調(diào)節(jié)中樞的信號(hào)傳遞和互作可作為研究熱應(yīng)激影響采食的新的探索方向。

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