輸液港無(wú)癥狀導(dǎo)管深靜脈血栓抗凝治療的臨床研究

馬骎，王超，傅麒寧，李追，曾秋，趙渝

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 血管外科，重慶 400016）

完全植入式靜脈輸液港簡(jiǎn)稱(chēng)輸液港，被廣泛用于各種高濃度化療藥物、完全腸外營(yíng)養(yǎng)液等[1]。隨著設(shè)備的進(jìn)步，很多小的、非閉塞性及無(wú)癥狀導(dǎo)管相關(guān)深靜脈血栓（catheter-related deep venous thrombosis,CRDVT）能被超聲檢測(cè)到，多數(shù)為附壁血栓。目前國(guó)內(nèi)外均無(wú)針對(duì)此種類(lèi)型血栓的標(biāo)準(zhǔn)治療方式。各指南均建議：導(dǎo)管相關(guān)血栓形成后，若導(dǎo)管功能正常，未合并相關(guān)感染，無(wú)需移除導(dǎo)管[2-4]。但對(duì)無(wú)癥狀附壁血栓是否需要抗凝，如何選擇劑量尚無(wú)報(bào)道。本研究回顧分析重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院收治相關(guān)患者的臨床資料，探討對(duì)此種類(lèi)型血栓發(fā)現(xiàn)后抗凝治療的必要性，為臨床診治提供借鑒。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年11月—2016年12月于重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院收治的輸液港相關(guān)CR-DVT患者138例，患者均為乳腺癌術(shù)后因化療需要安置輸液港，輸液港由培訓(xùn)合格的乳腺外科醫(yī)師通過(guò)超聲引導(dǎo)植入頸內(nèi)靜脈，每個(gè)導(dǎo)管尖端的位置通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)胸部X線片確定。患者中男性1例，女性137例；年齡23～67歲，平均（47.7±9.16）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①安置輸液港的患者；②經(jīng)彩超證實(shí)合并導(dǎo)管相關(guān)血栓形成。排除標(biāo)準(zhǔn)：①導(dǎo)管阻塞；②合并置管側(cè)肢體、頸部和（或）面部腫脹；③有淺表靜脈代償性顯露；④沿淺靜脈走行出現(xiàn)紅腫和（或）疼痛。

1.2 輸液港管理

根據(jù)指南建議，包括輸液港在內(nèi)的導(dǎo)管相關(guān)血栓形成后，可以保留并使用至化療結(jié)束，除非出現(xiàn)以下情況：①導(dǎo)管功能障礙；②導(dǎo)管相關(guān)血流感染；③抗凝治療后血栓繼續(xù)加重[2-4]。在本研究中，對(duì)于化療導(dǎo)致的暫時(shí)性血小板減少癥患者，如果無(wú)癥狀，繼續(xù)保留輸液港，當(dāng)血小板計(jì)數(shù)升高時(shí)開(kāi)始抗凝治療。對(duì)于有其他禁忌癥的患者，由乳腺外科醫(yī)生、血管外科醫(yī)生和靜脈治療小組討論后作出輸液港取出或保留的決定。

1.3 抗凝治療

導(dǎo)管相關(guān)靜脈血栓形成后，在抗凝前測(cè)定血常規(guī)和D-二聚體。如果沒(méi)有禁忌癥，將開(kāi)始使用利伐沙班抗凝治療，利伐沙班的劑量為20 mg，1次/d，輸液港保留期間持續(xù)抗凝。但臨床實(shí)際中大部分患者未按醫(yī)囑完成全部抗凝治療。當(dāng)患者再次入院時(shí)發(fā)現(xiàn)患者未再服用抗凝藥物后，醫(yī)生將對(duì)患者進(jìn)行宣教，但經(jīng)宣教后患者仍拒絕服用藥物時(shí)，在簽署同意書(shū)的情況下，只進(jìn)行單純的超聲隨訪。最終39例患者按計(jì)劃抗凝，99例患者未按計(jì)劃抗凝。

1.4 觀察方法

觀察從第1次CRT診斷到移除輸液港的時(shí)間。每個(gè)化療開(kāi)始后患者都會(huì)接受超聲檢查，可疑癥狀性肺栓塞患者行CT肺血管造影進(jìn)一步明確。輸液港移出前血栓的體積增加超過(guò)初始體積的2倍定義為CRDVT加重；在超聲復(fù)查中未檢測(cè)到血栓定義為CRDVT完全溶解，體積低于初始體積的50%定義為部分溶解，完全和部分溶解定義為緩解。記錄患者的數(shù)據(jù)年齡、性別、輸液港保留時(shí)間、超聲結(jié)果、抗凝方案、并發(fā)癥及隨訪情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較用χ2檢驗(yàn)，相關(guān)性分析用Spearman法，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基本情況

患者輸液港平均保留時(shí)間為（139.8±36.6）d；從輸液港植入到血栓形成的平均時(shí)間間隔為（55.0±38.1）d；第2次化療過(guò)程中首次檢測(cè)到CRDVT為42.0%（58/138）；首次檢測(cè)血栓時(shí)的平均體積為（92.7±89.0）mm3。以上數(shù)據(jù)均未包括由于血栓過(guò)大或其他原因難以測(cè)量體積的27例患者。除1例患者因?qū)Ч茏枞麩o(wú)法繼續(xù)使用而提前移除輸液港外，其余患者均在最后次化療結(jié)束后移除。至輸液港移除時(shí)，76例患者（55.1%）血栓完全消失。移除輸液港前剩余血栓的平均體積為（45.5±96.9）mm3。初次診斷CRT時(shí)D-二聚體的平均水平為（1.01±1.07）mg/L（參考范圍：0～0.55 mg/L），50例患者（39.7%）D-二聚體水平＜0.55 mg/L。在移除輸液港之前，D-二聚體的平均水平降至（0.67±0.50）mg/L。

2.2 患者抗凝情況及出血事件

CR-DVT首次診斷時(shí)，有2例患者存在抗凝禁忌，均為化療導(dǎo)致的血小板減少。對(duì)于其他患者，一旦確診均建議行抗凝治療。實(shí)際有28.5%（39/137，不含提前移除輸液港1例）患者按計(jì)劃完整執(zhí)行了抗凝治療。未按計(jì)劃執(zhí)行抗凝方案患者平均使用抗凝藥物（13.2±5.1）d，根據(jù)隨訪中與患者（或家屬）訪談總結(jié)如下：72例患者認(rèn)為藥物價(jià)格太貴，51例患者認(rèn)為藥物購(gòu)買(mǎi)不便，48例患者自認(rèn)為治療必要性不大，11例患者是由于醫(yī)生沒(méi)有詳細(xì)告知。所有患者在化療過(guò)程中共有31次化療相關(guān)的血小板減少事件，無(wú)出血事件。

2.3 患者并發(fā)癥

除因輸液港堵塞1例患者提前移除外，余患者在輸液港保留期間未發(fā)生導(dǎo)管相關(guān)血流感染和癥狀性肺栓塞。所有患者均在最后次化療結(jié)束后順利拔除導(dǎo)管，未出現(xiàn)導(dǎo)管拔除困難、斷管或癥狀性肺栓塞事件。

2.4 是否按計(jì)劃抗凝患者的CR-DVT緩解情況比較

按計(jì)劃抗凝患者中CR-DVT緩解27例，未緩解12例，未按計(jì)劃抗凝患者中CR-DVT緩解59例，未緩解39例，CR-DVT緩解患者中按計(jì)劃抗凝患者占69.2%，未按計(jì)劃執(zhí)行抗凝患者占60.2%，兩者比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.973，P=0.324）。

2.5 患者CR-DVT緩解與各因素的相關(guān)性

患者輸液港保留期間均未出現(xiàn)癥狀。CR-DVT緩解與年齡、CRT診斷時(shí)D-二聚體的水平、計(jì)劃移除輸液港時(shí)D-二聚體的水平、輸液港植入到血栓發(fā)作的時(shí)間間隔、輸液港保留時(shí)間均無(wú)相關(guān)性（r=0.006、0.133、-0.118、0.026和 0.022，P=0.947、0.138、0.194、0.763和 0.833）。

2.6 是否按計(jì)劃抗凝患者的CR-DVT進(jìn)展情況比較

10例患者有血栓進(jìn)展，均無(wú)進(jìn)展為癥狀性深靜脈血栓。按計(jì)劃執(zhí)行抗凝治療患者2例（5.13%），未按計(jì)劃完成抗凝的患者8例（8.16%），兩者比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.380，P=0.538）。

3 討論

輸液港作為間斷多周期輸液治療工具被廣泛應(yīng)用，血栓作為其常見(jiàn)并發(fā)癥引起普遍重視[5]。部分醫(yī)生擔(dān)心潛在致命性肺栓塞風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)用超聲篩查，導(dǎo)致大量無(wú)癥狀血栓被發(fā)現(xiàn)，但目前缺乏相關(guān)研究指導(dǎo)處理。

超聲篩查發(fā)現(xiàn)的多為本研究類(lèi)似的附壁血栓，而非引起導(dǎo)管功能障礙的管尖纖維鞘[6]。本研究?jī)H1例因?qū)Ч芄δ苷系K移除輸液港，說(shuō)明超聲篩查的非癥狀血栓對(duì)導(dǎo)管功能影響不大。

本研究表明無(wú)癥狀血栓預(yù)后與D-二聚體水平無(wú)關(guān)。D-二聚體是反映血栓活躍程度的指標(biāo)，靜脈血栓患者停用抗凝后其水平可輔助判斷血栓復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，鑒別能否停止抗凝[7-9]。但由于D-二聚體影響因素眾多，而本研究涉及血栓類(lèi)型體量小，使D-二聚體在此方面意義有限。

多數(shù)無(wú)癥狀CR-DVT是非閉塞、非進(jìn)展性的，但既往無(wú)研究討論此類(lèi)血栓抗凝必要[10]。有研究認(rèn)為無(wú)癥狀DVT與癥狀性DVT因復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相同而應(yīng)同等對(duì)待，但對(duì)孤立遠(yuǎn)端DVT或亞葉段肺栓塞，若無(wú)癥狀、無(wú)進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，可隨訪而無(wú)需抗凝[11-12]。

本研究顯示輸液港保留期間，規(guī)律抗凝在預(yù)防此類(lèi)血栓加重或促進(jìn)消融上沒(méi)有優(yōu)勢(shì)。即便定義為血栓加重者也并未出現(xiàn)癥狀或并發(fā)癥，且接受短期抗凝血栓半數(shù)自行溶解（該組平均抗凝時(shí)間僅13.2 d，不足最短抗凝療程的1/6），使筆者懷疑規(guī)律抗凝治療的必要性。

而且抗凝治療在化療患者中的應(yīng)用需平衡血栓與出血風(fēng)險(xiǎn)及抗凝的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。本研究中大量患者因經(jīng)濟(jì)原因中斷治療，根據(jù)當(dāng)時(shí)市場(chǎng)價(jià)格，1個(gè)化療周期內(nèi)抗凝治療價(jià)格達(dá)2 358元，≥1次化療價(jià)格。盡管利伐沙班已大幅降價(jià)，但治療費(fèi)用仍難稱(chēng)低廉。且化療患者可能出現(xiàn)血小板減少而存在出血風(fēng)險(xiǎn)，盡管本研究未發(fā)生出血事件，但筆者對(duì)抗凝治療獲益持更謹(jǐn)慎態(tài)度。

由于本研究隨輸液港移除就已結(jié)束，對(duì)患者的長(zhǎng)期影響未知。有研究報(bào)道，關(guān)于兒童中心靜脈裝置的上肢血栓后綜合征的發(fā)生率為6%～55%，成人中約為15%[13-15]。值得一提的是，在發(fā)生率達(dá)55%的患者中有25%并無(wú)臨床癥狀，而是通過(guò)MRI影像確診，其診斷意義值得商榷。

本研究為單中心回顧性研究，樣本較小且缺乏隨機(jī)對(duì)照。但就結(jié)果而言，對(duì)于小的非閉塞性無(wú)癥狀導(dǎo)管相關(guān)血栓進(jìn)行嚴(yán)格抗凝的必要性是存疑的。臨床仍需要更多研究了解這種血栓是導(dǎo)管置入后的生理反應(yīng)，還是需要治療的病理狀態(tài)，從而最大程度地避免過(guò)度治療，造福更多患者。