肝缺血再灌注損傷過程中細(xì)胞自噬的研究進(jìn)展

宋 虎，王 振，杜晨陽(yáng)綜述，張建軍審校

（1.天津醫(yī)科大學(xué)一中心臨床學(xué)院移植科，天津300192；2.天津市第一中心醫(yī)院移植科，天津300192）

肝臟缺血再灌注損傷（liver ischemia-reperfusion injury,LIRI）是肝臟外科實(shí)踐中常見的一種組織器官損傷，對(duì)肝臟手術(shù)效果和患者生存預(yù)后至關(guān)重要。近年來，臨床上移植供體主要來源于心臟/循環(huán)死亡捐獻(xiàn)（donation after cardiac death/donation after circulatory death,DCD），但由于移植供體的短缺使得邊緣供體使用的增加更加重了這一損傷，從而增加移植后供體原發(fā)性功能低下或無功能的風(fēng)險(xiǎn)。邊緣供肝移植后會(huì)先發(fā)生熱缺血和/或冷缺血中斷血流以及氧供，然后再灌注后血流和氧供的恢復(fù)迅速導(dǎo)致急性炎癥反應(yīng)，從而引起顯著的肝細(xì)胞損傷和器官功能障礙[1]。其主要機(jī)制是缺血缺氧后細(xì)胞內(nèi)三磷酸腺苷（ATP）的大量消耗，導(dǎo)致細(xì)胞能量代謝障礙，細(xì)胞內(nèi)鈉離子和氯離子的堆積進(jìn)而發(fā)生鈣平衡紊亂和細(xì)胞腫脹，再灌注后在腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-1（IL-1）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）等誘導(dǎo)下產(chǎn)生活性氧（reactive oxygen species,ROS）進(jìn)而發(fā)生氧化應(yīng)激導(dǎo)致急性炎癥反應(yīng)。LIRI是一個(gè)因素較多、環(huán)節(jié)相扣、機(jī)制復(fù)雜的病理過程，除了氧化應(yīng)激反應(yīng)還包括細(xì)胞內(nèi)鈣超載、微小血管內(nèi)皮損傷、細(xì)胞炎癥、細(xì)胞凋亡和自噬等。越來越多的研究表明LIRI與細(xì)胞自噬有著密切關(guān)系。研究發(fā)現(xiàn)自噬不僅對(duì)缺血再灌注損傷起雙向調(diào)控的作用，而且還會(huì)受非編碼RNA（noncoding RNA）的調(diào)控，另外線粒體自噬（mitophagy）近幾年在LIRI的作用越來越受到關(guān)注，但其中具體調(diào)控機(jī)制尚未完全闡明，仍需進(jìn)一步研究。因此，本文就自噬在LIRI的作用機(jī)制進(jìn)行綜述，以期為臨床肝保護(hù)提供一些新的研究線索。

1 自噬的概述

細(xì)胞自噬（autophagy）是大多數(shù)真核生物的一種細(xì)胞內(nèi)的自我消化通路，是泛素-蛋白酶體系統(tǒng)之外，胞漿內(nèi)利用溶酶體對(duì)長(zhǎng)壽命蛋白、自身衰老細(xì)胞以及受損的細(xì)胞器和大分子物質(zhì)進(jìn)行高度保守的生物學(xué)降解過程[2]。在這個(gè)過程中，在大量的自噬相關(guān)基因（autophagy associated gene,ATG）的調(diào)控下從粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的無核糖體附著區(qū)脫落的雙層膜包裹部分胞質(zhì)和細(xì)胞內(nèi)需降解的細(xì)胞器、蛋白質(zhì)等成分形成自噬體（autophagosome），并與溶酶體（lysosome）融合形成自噬溶酶體（autolysosome），降解其所包裹的內(nèi)容物，以實(shí)現(xiàn)細(xì)胞本身的代謝需要和某些細(xì)胞器的更新。自噬是一個(gè)多方面、連續(xù)的過程，包括起始、伸長(zhǎng)、成熟和退化，其中由一系列高度保守的細(xì)胞自噬相關(guān)基因（ATGs）參與并通過多種信號(hào)通路傳導(dǎo)調(diào)控自噬的發(fā)生。在以往的研究中Beclin1（ATG6）、LC3（ATG8）、ATG12、ATG7、ATG5 等自噬相關(guān)蛋白以及 ATG12-ATG5和ATG8-PE兩個(gè)泛素樣通路被證實(shí)在細(xì)胞自噬過程中起重要作用[3-4]。

2 自噬與缺血再灌注損傷

研究表明多種疾病的發(fā)病機(jī)制涉及到自噬，如神經(jīng)細(xì)胞變性、炎癥性腸病、衰老、腫瘤的發(fā)生與發(fā)展等[5]。在多種器官缺血再灌注損傷中自噬也發(fā)揮著重要的作用，研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)器官發(fā)生缺血再灌注損傷時(shí)，損傷器官自噬水平會(huì)上調(diào)：大鼠心臟缺血再灌注處理后，心肌細(xì)胞內(nèi)自噬水平明顯增加[6]；小鼠腎臟缺血再灌注損傷模型發(fā)現(xiàn)腎小管上皮細(xì)胞自噬水平上調(diào)[7]；另外LIRI很大程度上是由細(xì)胞自噬介導(dǎo)的，在LIRI模型中，也發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞自噬活動(dòng)的增強(qiáng)，表明LIRI與細(xì)胞自噬也有著密切關(guān)系，然而，其潛在的機(jī)制仍不完全清楚。在肝缺血再灌注期間，自噬是由炎癥介質(zhì)上調(diào)，如：TNF-α和ROS，并通過清除功能障礙的線粒體、降解錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)和產(chǎn)生腺苷三磷酸（ATP）來限制ROS的產(chǎn)生，減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）應(yīng)力和恢復(fù)細(xì)胞的能量，從而保護(hù)肝細(xì)胞免受損傷，促進(jìn)肝細(xì)胞在饑餓狀態(tài)下存活，對(duì)于維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)是不可或缺的[8]。自噬障礙可導(dǎo)致線粒體損傷的積累，使有害信號(hào)分子釋放并在細(xì)胞間迅速傳播，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。另外，自噬還可以依賴包括JNK（c-Jun N末端激酶），CaMKK（鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶），LKB（肝激酶 B），AKT（蛋白激酶 B），Sirt1（沉默調(diào)節(jié)蛋白1），PERK（蛋白激酶RNA樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶），PDGF（血小板衍生生長(zhǎng)因子），AMPK（AMP激活蛋白激酶）和p53介導(dǎo)的信號(hào)通路以及通過調(diào)節(jié)某些轉(zhuǎn)錄因子（NF-κB、HIF-1、IRF-1等）的表達(dá)來放大對(duì)LIRI的作用[9]。因此，自噬是肝功能和細(xì)胞存活過程中必不可少的，其與LIRI也是存在密不可分的關(guān)系。

3 自噬與肝缺血再灌注的研究進(jìn)展

隨著自噬在LIRI的研究不斷深入，其潛在的機(jī)制也漸漸變得清晰。不僅更深入研究細(xì)胞自噬對(duì)LIRI的雙向調(diào)控作用，而且自噬的研究還延伸到非編碼RNA的調(diào)控領(lǐng)域。另外線粒體自噬近幾年在LIRI的作用越來越受到關(guān)注，但其中機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。

3.1 自噬的雙向調(diào)控作用 自噬在組織臟器缺血再灌注處理過程中起到雙向的調(diào)控作用，是決定細(xì)胞存活或凋亡的關(guān)鍵。在適度缺血再灌注損傷的條件下，自噬體包裹消化受損細(xì)胞器，為細(xì)胞提供能量，自噬障礙可導(dǎo)致受損細(xì)胞器的積累，使有害信號(hào)分子釋放并在細(xì)胞間迅速傳播，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡；但是超過細(xì)胞承受范圍的再灌注損傷，導(dǎo)致細(xì)胞自噬水平過高，自我消化過度，則會(huì)引發(fā)自噬性細(xì)胞死亡。細(xì)胞自噬已經(jīng)長(zhǎng)期被公認(rèn)為是一種避免細(xì)胞死亡以及對(duì)細(xì)胞應(yīng)激的適應(yīng)性反應(yīng)。在正常組織器官中，自噬執(zhí)行降解長(zhǎng)壽命蛋白，降解線粒體，調(diào)節(jié)細(xì)胞脂質(zhì)代謝，調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)和調(diào)節(jié)細(xì)胞死亡的作用。當(dāng)細(xì)胞經(jīng)受代謝應(yīng)激時(shí)自噬被激活，例如缺血和缺氧，在這些條件下抑制自噬可導(dǎo)致細(xì)胞死亡增加。相反，誘導(dǎo)自噬可以保護(hù)動(dòng)物免受缺血再灌注損傷?，F(xiàn)有的研究也證實(shí)細(xì)胞自噬在LIRI期間發(fā)揮著雙向的作用：DCD提供的肝臟在缺血后引起的代謝應(yīng)激和氧化應(yīng)激，特別是熱缺血，再灌注激活了一系列關(guān)鍵細(xì)胞器的應(yīng)激反應(yīng)，在移植后易產(chǎn)生如缺血性膽管狹窄等嚴(yán)重并發(fā)癥，其中，熱缺血再灌注損傷參與細(xì)胞的變性過程，這一過程受自噬作用的刺激[10]。但是自噬在缺血預(yù)處理（ischemic preconditioning，IP）中的作用以及在LIRI的保護(hù)作用及其調(diào)節(jié)機(jī)制仍然知之甚少，最近的研究表明，自噬在保護(hù)LIRI中也起著重要的作用。例如：血紅素加氧酶-1（HO-1）可以預(yù)防LIRI，限制發(fā)生和誘導(dǎo)抗凋亡反應(yīng)[11]；Liu等[12]證實(shí)黃芩素通過誘導(dǎo)HO-1介導(dǎo)的自噬防止肝細(xì)胞損傷；Wang等[13]也發(fā)現(xiàn)ZnPP減少HO-1表達(dá)并隨后抑制自噬，以此通過線粒體凋亡途徑加重肝細(xì)胞缺血再灌注損傷并具有促凋亡作用。另外，對(duì)于缺血預(yù)處理的研究發(fā)現(xiàn)適當(dāng)?shù)娜毖A(yù)處理可以降低LIRI的程度，從而發(fā)揮自噬的有利作用，如：缺血預(yù)處理誘導(dǎo)自噬后可降低移植物排斥反應(yīng)的發(fā)生率[14]；缺血預(yù)處理對(duì)LIRI的有效作用與減少凋亡性細(xì)胞死亡以及保持肝臟組織中的ATP含量有關(guān)[15]。自噬在肝臟缺血再灌注期間發(fā)揮的保護(hù)作用，對(duì)減少肝移植后發(fā)生的損傷有著重要的治療意義，因此，在缺血再灌注損傷過程中，根據(jù)受損細(xì)胞狀態(tài)及自噬作用，適當(dāng)干預(yù)自噬調(diào)控通路，可有效保護(hù)細(xì)胞缺血再灌注損傷。

3.2 非編碼RNA調(diào)控自噬在肝臟缺血再灌注的作用 近年來自噬對(duì)于肝臟缺血再灌注的作用的研究不斷趨于非編碼RNA水平。長(zhǎng)鏈非編碼RNA（LncRNA）已被認(rèn)為是各種組織和器官主要的轉(zhuǎn)錄物，并可能在許多生物過程的調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。但目前l(fā)ncRNA主要在腫瘤的領(lǐng)域研究較多，在缺血再灌注損傷方面的研究甚少，有研究發(fā)現(xiàn)一種稱為壞死相關(guān)因素（NRF）長(zhǎng)鏈非編碼RNA可以靶向調(diào)控mir-873和RIPK1（受體相互作用的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶1）/RIPK 3（受體相互作用的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶3）來調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞壞死[16]；另外腎臟缺血再灌注導(dǎo)致急性腎損傷和缺氧誘導(dǎo)因子1α（HIF-1α）調(diào)控LncRNA-PRINS的表達(dá)可能參與調(diào)節(jié)激活正常T細(xì)胞表達(dá)和分泌[17]。lncRNA H19表達(dá)上調(diào)可通過激活自噬誘導(dǎo)腦缺血再灌注損傷，增加缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)[18]。lncRNA已經(jīng)證實(shí)在腎臟、心肌缺血性損傷以及缺血性腦卒中都有一定作用，但是與肝臟缺血再灌注的作用研究甚少。當(dāng)前研究使用微陣列技術(shù)在LIRI后確定小鼠血漿中的LncRNA譜。結(jié)果顯示肝內(nèi)缺血再灌注損傷后血漿和肝臟中失調(diào)的lncRNAs譜的相關(guān)性可進(jìn)行可比性分析。在LIRI期間，血漿LncRNA失調(diào)的來源不限于肝細(xì)胞。分析一些循環(huán)中的變化LncRNA水平可用于評(píng)估LIRI的嚴(yán)重性。未來lncRNAs的研究將成為評(píng)估缺血性肝損傷的新型生物標(biāo)志物[19]。

此外微小RNA（miRNA）也被證實(shí)有調(diào)控自噬參與LIRI的作用。微小RNA是一類大約21～23個(gè)核苷酸大小的非蛋白質(zhì)編碼性RNA分子，與靶基因mRNA的3′端非翻譯區(qū)（3′-untranslated region，3′-UTR）特異性結(jié)合，引起 mRNA 降解或抑制蛋白質(zhì)翻譯，從而將靶蛋白控制在生命體活動(dòng)的最佳狀態(tài)[20]。在功能上，miRNA參與調(diào)控多種細(xì)胞分子事件，包括增殖分化凋亡等。miRNA還參與多種細(xì)胞代謝過程而且其表達(dá)失調(diào)與多種疾病有關(guān)。研究顯示，miRNA在細(xì)胞自噬通路調(diào)控中扮演重要角色[21]，miRNA可通過抑制靶基因表達(dá)調(diào)控自噬，進(jìn)而影響器官缺血再灌注損傷。對(duì)于心肌缺血再灌注損傷的研究中發(fā)現(xiàn)：抑制miR-497可抑制細(xì)胞凋亡和促進(jìn)細(xì)胞自噬進(jìn)而改善心肌缺血性損傷[22]。遠(yuǎn)端缺血預(yù)處理后miR-144水平降低可對(duì)心肌缺血再灌注損傷起到保護(hù)作用[23]。miRNA在肝細(xì)胞自噬通路調(diào)控中同樣也有重要作用，我們前期研究也發(fā)現(xiàn)：miR-17在LIRI中通過抑制Stat3表達(dá)上調(diào)自噬，加重LIRI的程度[24]；miR-30b通過抑制Atg12-Atg5結(jié)合降低自噬從而保護(hù)肝缺血再灌注損傷[25]；也有研究表明抑制miR-34a表達(dá)可增強(qiáng)SIRT1表達(dá)，下調(diào)自噬，繼而通過p65/p53脫乙?；Ｗo(hù)肝免受損傷[26-27]。微小RNA在自噬與LIRI的相關(guān)研究可能作為調(diào)節(jié)LIRI的新的治療靶點(diǎn)。

3.3 線粒體自噬在LIRI中的作用 線粒體是細(xì)胞內(nèi)氧化磷酸化的場(chǎng)所，為細(xì)胞生命活動(dòng)提供能量，在細(xì)胞生存和死亡中扮演著重要角色。心、腦、肝等器官富含豐富的線粒體，且在缺血/缺氧的環(huán)境中會(huì)造成損傷。線粒體是對(duì)低氧反應(yīng)最為敏感的細(xì)胞器，在低氧下線粒體功能將發(fā)生重大調(diào)整以適應(yīng)低氧環(huán)境；細(xì)胞在低氧應(yīng)激時(shí)受到的最大威脅并不是由于線粒體氧化磷酸化受抑制而導(dǎo)致的ATP生成的減少，而是電子傳遞鏈最后的電子受體氧分子供應(yīng)不足導(dǎo)致ROS的大量產(chǎn)生。ROS攻擊細(xì)胞內(nèi)的脂類、蛋白質(zhì)DNA等大分子物質(zhì)，甚至是細(xì)胞器，使它們發(fā)生氧化損傷，最終威脅細(xì)胞的生存。缺血再灌注損傷機(jī)制復(fù)雜，首先涉及缺血、缺氧導(dǎo)致的線粒體損傷及ROS的產(chǎn)生及其介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡和自噬過程，其次是細(xì)胞損傷產(chǎn)生的損傷相關(guān)分子模式（damage associated molecule pattern,DMAP）介導(dǎo)的固有免疫炎癥反應(yīng)產(chǎn)生的再損傷過程[28]。其中，線粒體功能受損是缺血再灌注損傷的關(guān)鍵病理過程，可直接影響細(xì)胞能量代謝，并誘導(dǎo)線粒體相關(guān)細(xì)胞壞死、凋亡和自噬[29]。細(xì)胞通過雙層膜包裹降解受損或老化的線粒體保障細(xì)胞內(nèi)氧化還原的穩(wěn)態(tài)，就是線粒體自噬[30]。線粒體自噬是一個(gè)調(diào)節(jié)線粒體穩(wěn)態(tài)和及時(shí)消除損傷的線粒體的關(guān)鍵的細(xì)胞過程[31]。其激活過程涉及多種通路的調(diào)控：Parkin和Pink1蛋白參與了膜電位降低引起的線粒體自噬的發(fā)生[32]，Parkin是由PARK6基因編碼的含有465個(gè)氨基酸的E3泛素連接酶，它介導(dǎo)受損線粒體的清除，Pink1編碼的蛋白質(zhì)是一種線粒體膜定位的磷酸激酶，對(duì)維持線粒體的穩(wěn)態(tài)和功能具有重要作用[33]，當(dāng)線粒體損傷后，線粒體膜電位下降，導(dǎo)致Pink1蛋白在損傷線粒體上的積累，進(jìn)而吸引Parkin到損傷的線粒體上，Parkin可以使線粒體外膜上的很多蛋白發(fā)生泛素化，從而能夠募集其它相關(guān)蛋白介導(dǎo)線粒體自噬的發(fā)生[34]。BNIP3/Nix也介導(dǎo)線粒體自噬發(fā)揮作用[35]，BNIP3和Nix是Bcl-2家族中BH3-only亞家族成員蛋白主要定位于線粒體外膜，當(dāng)細(xì)胞處于缺氧環(huán)境時(shí)表達(dá)上調(diào)[36]。BNIP3和Nix通過LC3互作區(qū)域（LIR）直接結(jié)合LC3（哺乳動(dòng)物中Atg8同系物）來激活線粒體自噬[37-38]。BNIP3還通過介導(dǎo)線粒體自噬使線粒體氧化磷酸化進(jìn)而發(fā)生線粒體膜電位缺失和細(xì)胞凋亡[39]。

肝臟是富含線粒體的器官，單個(gè)肝細(xì)胞擁有數(shù)百個(gè)線粒體，以滿足執(zhí)行多種代謝功能所需的大量能量。對(duì)于肝細(xì)胞的生存和代謝活動(dòng)，有功能的線粒體是絕對(duì)必要的，這些雙膜細(xì)胞器也參與細(xì)胞凋亡和壞死。當(dāng)肝細(xì)胞暴露于氧化應(yīng)激，鈣超載或缺血再灌注，會(huì)促使線粒體發(fā)生通透性轉(zhuǎn)換，影響線粒體功能，進(jìn)而線粒體發(fā)生去極化、解偶聯(lián)和膨脹溶解，導(dǎo)致細(xì)胞氧化磷酸化缺陷，毒性代謝物的積累，能量損失，最終導(dǎo)致ATP耗竭，細(xì)胞死亡，還可誘導(dǎo)缺血肝臟和其他器官的細(xì)胞凋亡[40]。在前期研究過程中，我們通過透射電鏡觀察發(fā)現(xiàn)在LIRI中自噬現(xiàn)象及自噬水平的變化主要表現(xiàn)在肝細(xì)胞線粒體自噬上，而線粒體自噬水平對(duì)肝細(xì)胞存亡至關(guān)重要。據(jù)此，我們認(rèn)為靶向干預(yù)LIRI中線粒體自噬水平的高低，可直接影響LIRI程度。最近的研究發(fā)現(xiàn)，在缺血再灌注后鈣蛋白酶2介導(dǎo)的Atg7和Beclin-1的降解損害線粒體自噬，導(dǎo)致線粒體滲透性轉(zhuǎn)變（MPT）依賴性肝細(xì)胞死亡[41]。也有研究表明肝臟缺血后SIRT1/MFN2軸可控制線粒體自噬和線粒體功能[42]。SIRT1可提高線粒體恢復(fù)和自噬來減輕缺血性肝損傷[43]。雖然提高線粒體自噬可為對(duì)抗再灌注損傷提供新的研究策略，但依然存在未知的機(jī)制，如缺血再灌注后線粒體對(duì)非實(shí)質(zhì)細(xì)胞的影響，缺血性肝臟不同類型的線粒體自噬的信號(hào)通路與正常肝臟相比的區(qū)別等。這些問題的未知都限制了線粒體自噬的臨床應(yīng)用。探索線粒體自噬與LIRI的作用機(jī)制可能有希望為肝移植后并發(fā)癥的治療以及提高供肝在受者體內(nèi)的存活率提供新的治療策略。

4 小結(jié)

肝移植是目前終末期肝病患者唯一的，也是最有效果的治療方案。但是由于供體器官短缺，邊緣供肝數(shù)量的增加，使得這些供肝特別容易在移植手術(shù)后發(fā)生缺血再灌注損傷。缺血再灌注損傷的存在，很大程度上影響了肝移植術(shù)后患者的生存，常導(dǎo)致患者發(fā)生嚴(yán)重的術(shù)后并發(fā)癥，給肝移植的預(yù)后帶來了嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。通過探尋LIRI與自噬的關(guān)系，可以為肝移植后并發(fā)癥的控制以及缺血再灌注損傷的處理提供新的治療方案，從而減少肝移植術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生，提高供肝質(zhì)量及患者移植后的存活率。

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