感音神經性聾患者聽覺傳導通路磁共振彌散張量成像觀察研究進展

王夢琳 杜龍 王紅 賴永靜 夏巍 唐安洲

耳聾是耳科的一類常見疾病，嚴重影響著人們的日常工作和生活，據人口調查，每1 000名新生兒中就有1名先天性聾兒[1]；在我國有2 780萬聽力言語殘疾患者[2]，占所有殘疾的第一位。耳聾可分為傳導性聾、感音神經性聾和混合性聾；由于病因、病程的不同，感音神經性聾治療原則與方法也不盡相同；雖然有純音測聽、聲導抗、聽性腦干反應等一系列聽力檢測方法，但是卻無法直觀顯示耳聾病變部位。計算機斷層掃描(computed tomography, CT)、磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)、內耳水成像等影像手段雖能反映一定內耳解剖結構，但無法完整顯示整個神經傳導通路形態(tài)，特別是大腦白質中細小纖維結構走向，為臨床疾病的診斷帶來一些局限性。磁共振彌散張量成像 (diffusion tensor imaging, DTI)及其纖維追蹤技術的出現為感音神經性聾的探索開辟了一個新的領域，本文對DTI的基本原理及在感音神經性聾患者聽覺傳導通路的研究應用綜述如下。

1 感音神經性聾及聽覺傳導通路概述

感音神經性聾(sensorineural hearing loss, SNHL)是指由于內耳毛細胞、血管紋、聽神經或聽覺傳導通路受損，聲音的感受與神經沖動傳遞障礙導致的聽力減退或聽力喪失，占所有耳聾的90%以上[3]。按解剖部位SNHL可分為感音性、神經性及中樞性聾；根據言語頻率純音平均聽閾可分為輕度(26～40 dB HL)、中度(41～55 dB HL)、中重度(56～70 dB HL)、重度(71～90 dB HL)及極重度(>91 dB HL)聾。因致聾原因較多(遺傳、藥物、老年、噪聲、自身免疫、腫瘤等)，其發(fā)病機制與病理改變復雜，臨床治療常選用藥物、佩戴助聽器、人工耳蝸植入、言語訓練等方式改善聽力。

相當一部分SNHL患者在排除外周聽器的病變后，提示與聽覺傳導通路障礙有關。聽覺傳導通路由四級神經元組成[4]，第一級神經元起始于內耳螺旋神經節(jié)內的雙極細胞，入腦止于耳蝸核(第二級神經元所在地)；耳蝸核發(fā)出的纖維一部分交叉到對側上行，形成外側丘系，一部分不交叉參加同側外側丘系，也有部分纖維在腦干某些中繼核團(如上橄欖核等)換神經元后再加入同側或對側外側丘系；這些外側丘系纖維主要止于下丘(第三級神經元所在地)，由下丘發(fā)出的纖維經下丘臂止于內側膝狀體(第四級神經元所在地)，外側丘系也有少數纖維不在下丘換元而直達內側膝狀體。由內側膝狀體所發(fā)出神經纖維組成的聽輻射，經過內囊后肢的投射最終達到大腦皮層的聽覺腦區(qū)顳橫回，由于外側丘系傳遞來自左、右兩耳的聽覺信息，所以一側外側丘系及其以上的聽覺傳導通路受損，不會引起明顯的聽覺障礙，但一側螺旋器、耳蝸神經或耳蝸核受損，則可引起患側聽覺障礙。

2 DTI基本原理及常用參數的臨床意義

傳統意義上的MRI和CT雖然可以描述宏觀神經系統解剖結構，但是卻不能在微觀水平準確評估神經功能與疾病演變情況。自1994 年，Basser[5]首次提出DTI的概念以來，DTI技術現已廣泛應用于神經系統解剖和功能判斷，其比常規(guī)MRI能更好的預測病情發(fā)展。DTI是一種通過組織內部水分子布朗運動，觀察腦白質纖維束的微觀結構，并利用多參數進行定量分析的成像方法[6]，是目前在活體上進行水分子彌散測量和成像的唯一方法，也是唯一能在體顯示完整神經纖維走行的無創(chuàng)技術[7]，在腦白質病變研究中具有很大優(yōu)勢[8]。腦白質區(qū)域主要由神經纖維構成，軸突外的髓鞘與軸突內的細胞結構是水分子縱向擴散的關鍵條件，垂直于神經纖維長軸走行的水分子因受髓鞘的限制而不能橫向擴散，平行于神經纖維長軸方向的縱向擴散僅受到軸突內的亞細胞結構(線粒體、內質網等)影響，因此，在正常神經纖維中，縱向擴散明顯大于橫向擴散，當神經纖維軸突因病理改變發(fā)生脫髓鞘時，可觀察到橫向擴散增加，以此來闡述病情變化[9～11]。

在均質的微觀組織結構中，水分子向各個方向擴散的速度相同，稱為各向同性，反之，在非均質的微觀組織中，水分子向各個方向的擴散速度有差異，稱為各向異性。在大腦組織中，由于髓鞘限制的原因，平行于腦白質纖維束走行的水分子擴散速度要快于垂直于神經纖維束方向的水分子。常用的DTI研究參數包括部分各向異性(fractional anisotropy, FA)，其值介于0～1，0代表水分子在各方向的擴散相同，1代表水分子只在一個方向上擴散；表觀彌散系數 (apparent diffusion coefficient, ADC)，反映彌散敏感梯度方向上水分子的擴散量；平均彌散率(mean diffusivity, MD)，反映水分子在各個方向上的平均擴散能力，與擴散的方向無關，其值也介于0～1，MD值的變化通常表示顯微結構完整性的缺失。一些顯微結構的損傷，如：軸突或者髓鞘損傷，通常會減少水分子擴散過程中的障礙和限制，影響FA和MD值。本征向量(eigenvector, ε1、ε2、ε3)和本征值 (eigenvalue, λ1、λ2、λ3) 分別用來描述擴散的方向及大??；ε1、ε2、ε3為三個相互垂直的本征向量，決定局部參考纖維框架，其擴散大小可用λ1、λ2、λ3表示；在每一體素中，這些本征值以遞減方式排序，λ1擴散率最高，λ2擴散率中等，λ3擴散率最低[12]。在各向異性中，平行束排列的組織中，最大本征值λ1代表水分子的縱向擴散(axial diffusivity, AD)系數λ‖，而λ2、λ3則代表橫向擴散(radial diffusibity, RD)系數λ⊥。由此可見，對DTI參數的準確分析可以更好的揭示腦組織病理改變，并且能比傳統MRI更好的預測病變的發(fā)展。

3 DTI在SNHL患者聽覺傳導通路研究中的應用

SNHL的病變位于耳蝸、聽神經及其傳導通路，多項研究[7, 8, 13～16]通過DTI成像技術發(fā)現，與正常人相比，重度以上SNHL患者的聽覺傳導通路會有不同程度改變，發(fā)病年齡、人工耳蝸植入手術等都對言語聽力的恢復與大腦功能的整合產生不同影響，提示大腦在聽覺功能整合過程中具有一定重構能力。

近年來，DTI在國內外診治感音神經性聾方面得到重要應用。2004年，Chang[7]、Lee[13]等先后在10例、12例重度以上SNHL患者中發(fā)現下丘的FA平均值普遍低于正常人；之后，Lin等[15]在對37例SNHL患者的DTI檢查中得到與Chang、Lee等同樣的結論，還發(fā)現外側丘系FA值也有降低，橫向擴散系數(λ⊥)增加，即使是單側重度SNHL患者，兩側也出現同樣結果，考慮λ⊥的增加是導致FA降低的原因，雙側FA值下降提示外側丘系、下丘部位沿神經纖維走向的縱向水分子擴散能力下降，神經纖維發(fā)生脫髓鞘病理改變。2008年，Huang等[17]在24例先天性SNHL患者中發(fā)現斜方體、上橄欖核、下丘、內側膝狀體、聽輻射、顳橫回多個部位FA值減小，提示SNHL的神經病變不僅發(fā)生在某些核團，整個聽覺神經通路都可能發(fā)生結構和功能變化。隨后，在對單側重度SNHL患者的多組研究中也觀察到雙側聽神經[8]、外側丘系[18, 19]、下丘[18]、顳上回[20]、胼胝體壓部[20]的FA值降低，但在患者的自身雙側比較中卻沒有發(fā)現差異[8]，提示即使是單側耳聾患者，聽覺中樞長期缺乏聲音刺激也會造成雙側聽覺通路上神經纖維微觀結構的改變。Wu[18]在單側SNHL患者的DTI中雖然觀察到MD值升高，但Lin[15]、Huang[17]等研究卻未發(fā)現MD有任何改變，上述研究[15, 17, 18]中也未觀察到λ‖的變化；可能是由于聽覺通路神經纖維損傷對軸突內水分子平均擴散能力和縱向擴散影響不大，神經纖維束軸突的完整性正常，并沒有發(fā)生軸突的缺失。

將DTI應用于不同年齡SNHL患者中發(fā)現，聽覺皮層的損傷程度與年齡有相關性。2014年，Wu等[14]在92例先天性SNHL患者DTI中發(fā)現，<1歲的患者聽輻射區(qū)FA值下降，1～14歲患者顳上回和聽輻射區(qū)的FA值都下降，提示存在髓鞘發(fā)育延遲，也證明中樞神經聽覺通路存在發(fā)育變化，至少部分與外周發(fā)育平行，中樞聽覺系統的發(fā)展與年齡有關；Li等[20]也發(fā)現λ⊥與耳聾早期發(fā)病年齡有相關性，但并不表現在耳聾的整個時期；提示兒童時期聽覺剝奪后的大腦仍然具有強大的可塑性。語前聾的青少年雙側顳上回、顳橫回、顳極、胼胝體壓部FA值減低，橫向擴散(RD)增加，右側顳上回的RD與手語使用時間成負相關[21]，這比之前在成年人研究[20, 22]中的病變范圍廣泛，說明青少年聽覺通路白質纖維束整合能力比成年人更強[21]，早期的言語康復訓練有助于聽覺皮層功能恢復；Profant等[23]觀察到大于65歲的老年性SNHL患者下丘和顳橫回的橫向擴散系數增加，由于老年人內在的神經退化和神經纖維的形態(tài)改變，使得大腦功能重構能力下降。

中樞神經系統的發(fā)育與年齡關系較大，早期對重度以上SNHL患者的及時干預是恢復聽覺言語、大腦聽覺重塑的關鍵。人工耳蝸植入手術是一種通過電刺激聽神經補償重度、極重度SNHL患者聽力的方法，傳統的聽力學檢測、CT、MRI、內耳水成像可以為人工耳蝸植入術前提供診療依據，但是無法了解聽覺神經通路的微觀結構和功能變化。在雙側感音神經性聾患者中，雙耳聽神經退化程度及其造成的毛細胞缺失程度是不同的，DTI可以反映雙耳聽神經狀態(tài)，可用來評估哪側耳行人工耳蝸植入術更有利；不僅如此，DTI還可發(fā)現傳統MRI不能發(fā)現的聽覺神經通路的微觀結構變化，進一步了解功能代謝變化及纖維束三維空間關系的相關信息，以評估人工耳蝸植入術后的效果。

聽覺重塑不僅發(fā)生在聽覺皮層，也會發(fā)生于皮層下結構(丘腦、腦干等)。語言和聽覺相關功能整合腦區(qū)是人工耳蝸植入手術前應考慮的一個重要因素，對于重度以上SNHL患兒，早期行人工耳蝸植入術可能防止髓鞘發(fā)育延遲，促進大腦聽覺相關腦區(qū)重塑，有助于其聽力的恢復。相關研究[14, 17, 24]表明，重度、極重度SNHL患者行人工耳蝸植入術后，聽覺行為分級(CAP)評分高組在斜方體、上橄欖核、下丘、內側膝狀體、Broca區(qū)、顳橫回、胼胝體膝部、聽輻射部位FA值高于CAP評分低組；FA值與CAP評分高度正相關[14, 17, 24]；在SNHL患者組與正常組中未發(fā)現MD差異[17]。除此以外，也有研究[17]發(fā)現CAP評分與人工耳蝸植入年齡具有高度相關性，但未發(fā)現FA值與手術年齡有相關性。

4 DTI的局限性與未來發(fā)展

DTI從微觀結構層面提供了大量腦白質纖維結構和功能的相關信息，因目前技術手段有限，DTI在成像過程中還存在一些不足：首先，雖然DTI是目前唯一一種無創(chuàng)在體顯示神經纖維束走行的成像方法，但因圖像處理軟件、纖維跟蹤算法的不同可能會得到不同結果；其次，在DTI取得的圖像中，雖然可以觀察到腦白質纖維束中水分子的活動，但是卻無法區(qū)分軸突的方向性[25]；再者，由于DTI在測量時間內檢查水分子運動范圍約5～10 mm，所以任何大小的生理動作都可能干擾DTI檢測結果的準確性，若掃描時間較長則會對抑制的生理活動產生不利影響[25]。除此以外，缺少能夠產生足夠磁場梯度脈沖的梯度線圈和高質量磁共振彌散圖像的快速成像序列等技術問題，也在一定程度上妨礙了DTI在臨床進一步發(fā)展。

迄今為止，雖然DTI還存在許多亟待解決的技術問題，但是自其應用以來，已在臨床疾病診療過程中得到了巨大的突破，尤其是在腦白質纖維疾病中的應用，為評估神經纖維受損程度、神經外科術中導航等取得了開拓性進展。近年來，DTI與傳統的MRI、血氧水平依賴的功能磁共振(BOLD fMRI)[26]、正電子發(fā)射斷層掃描(PET)[27]、磁共振波譜(MRS)[28]、近紅外光譜(NIRS)[29]等的聯合應用一定程度上彌補了DTI的不足，為臨床神經系統疾病機制的研究提供了更全面的功能影像學資料，隨著磁共振設備的提高和成像技術的進一步發(fā)展，DTI 在臨床上會有更加廣闊的前景，指導人們更加深入的認識疾病，為臨床疾病診療帶來新的突破。

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