糖尿病心肌病代謝重構(gòu)的分子機(jī)制

彭暢　郭潤(rùn)民　吳鏗

【摘要】 糖尿病心肌?。╠iabete cardiomyopathy，DBCM）首先本質(zhì)上是心臟的代謝性疾病，無(wú)論1型糖尿病或2型糖尿病均能引起高糖血癥、高脂血癥、高胰島素血癥和高廋素血癥等代謝紊亂，為了應(yīng)對(duì)這些代謝失常心臟在代謝底物利用和能量生成發(fā)生適應(yīng)性和代償性直至失代償性改變，亦即心臟的代謝重構(gòu)（亦稱代謝重編程，metabolic remodeling，metabolic reprogramming），具體而言就是：糖尿病環(huán)境下，心肌細(xì)胞葡萄糖攝取減少、糖酵解和葡萄糖氧化降低，另一方面，心肌細(xì)胞游離脂肪酸（free fat acid，F(xiàn)FA）吸收增加、β氧化提高，隨之而來的是細(xì)胞能量代謝效率降低，伴隨耗氧增加和活性氧（reactive oxygen species，ROS），若超過內(nèi)源性抗氧化能力，此即氧化應(yīng)激（oxidative stress），進(jìn)而導(dǎo)致心肌細(xì)胞死亡和間質(zhì)纖維化。糖尿病心臟代謝重構(gòu)主要是由葡萄糖和脂肪酸攝取和氧化代謝的蛋白與酶介導(dǎo)，而這些蛋白的表達(dá)受PPAR-α、PPAR-β等核轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)控，提示PPARs活性與表達(dá)改變是心臟代謝重構(gòu)的重要分子機(jī)制。

【關(guān)鍵詞】 糖尿病心肌??； 代謝重構(gòu)； 氧化應(yīng)激； 過氧化物酶體增殖物激活受體

Molecular Mechanisms of Metabolic Remodeling in Diabete Cardiomyopathy/PENG Chang，GUO Runmin，WU Keng.//Medical Innovation of China，2017，14（35）：144-148

【Abstract】 First of all ，the essence of diabetic cardiomyopathy（DBCM） is a metabolic disease of the heart，regardless of type 1 diabetes or type 2 diabetes can cause hyperglycemia，hyperlipidemia，hyperinsulinemia and high hyperleptinemia and other metabolic disorders，in order to deal with these metabolic disorders occurred in the cardiac metabolic substrate utilization and energy generation and adaptive compensatory until decompensated chang.Metabolic remodeling of the heart，specifically：under diabetic context，myocardial cells decreased glucose uptake both glycolysis and glucose oxidation，on the other hand，increased free fatty acid absorption and beta oxidation，followed by lower efficiency of cell energy metabolism，augmented oxygen consumption and production of reactive oxygen species，which exceeds the endogenous antioxidant capacity，and lead to oxidative stress，cell death and myocardial interstitial fibrosis.Diabetic cardiac metabolic remodeling is mainly mediated related protein and enzyme that implicated in glucose and fatty acid uptake and oxidation，these proteins regulated by PPAR-α，PPAR-β transcription factor，suggesting that expression and activity of PPARs is an important molecular mechanism of cardiac metabolic remodeling.

【Key words】 Diabete cardiomyopathy； Metabolic remodeling； Oxidative stress； Peroxisome proliferators-activated receptors

First-authors address：Affiliated Hospital of Guangdong Medical University，Zhanjiang 524001，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.35.040

糖尿病心肌病定義為與血管并發(fā)癥無(wú)關(guān)的心臟疾病，被認(rèn)為是改變糖尿病代謝環(huán)境的后果之一。主要通過利用碳水化合物（葡萄糖和乳酸）和心臟中的脂肪酸來滿足對(duì)ATP形式能量的恒定需求。能量底物的利用取決于許多因素，激素在該過程中起主要作用，如瘦素和脂聯(lián)素。由于心肌連續(xù)工作，心臟具有非常高的能量需求。在生理?xiàng)l件下，產(chǎn)生能量的主要底物是脂肪酸（ATP生產(chǎn)的60%～90%）、葡萄糖和乳酸。在非缺水條件下，通過脂肪酸和碳水化合物的氧化提供了95%以上的能量需求，可以從氧氣消耗量估計(jì)心肌能量消耗。這些底物對(duì)總體能量生產(chǎn)的貢獻(xiàn)是一個(gè)動(dòng)態(tài)過程，并且生理適應(yīng)，如胎兒到新生兒過渡[1]以及與疾病狀態(tài)相關(guān)的變化已經(jīng)很好地建立了起來[2-3]。心臟發(fā)揮代謝的靈活性，心肌底物利用取決于底物的可用性、營(yíng)養(yǎng)狀況和運(yùn)動(dòng)水平。由于葡萄糖作為更有活力的底物，健康的心臟能夠在應(yīng)激條件下轉(zhuǎn)換為葡萄糖，如缺血、壓力過載或心力衰竭。有趣的是，諸如增加脂肪酸攝取或脂肪酸氧化的干預(yù)[4-7]，導(dǎo)致類似于糖尿病心肌病的改變，糖尿病模型中底物代謝恢復(fù)正常則反轉(zhuǎn)了這些變化[8]。這些研究表明，底物代謝改變?cè)谔悄虿⌒募〔“l(fā)展中起重要作用。Randle等[9]首先發(fā)現(xiàn)：高水平的脂肪酸進(jìn)一步降低葡萄糖使用量。endprint

1 心肌細(xì)胞碳水化合物代謝的變化

兩種葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白GLUT1和GLUT4參與心肌細(xì)胞基礎(chǔ)和胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取。GLUT1顯示肌膜局部化，代表基礎(chǔ)心臟攝取。另一方面，GLUT4位于細(xì)胞池中，胰島素有助于將該轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白定位于肌膜[10]。最近，已經(jīng)記錄了AMP依賴性蛋白激酶（AMPK）介導(dǎo)的和胰島素依賴性的這種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白攝取的葡萄糖[11]。已經(jīng)提出，GLUT4對(duì)肌膜的數(shù)量和易位的減少在糖尿病中降低葡萄糖代謝中起重要作用。

在已經(jīng)確定心臟功能障礙的db/db小鼠中報(bào)道了糖酵解和葡萄糖氧化的降低，因?yàn)榇x參數(shù)和心臟功能都在過表達(dá)GLUT4的轉(zhuǎn)基因小鼠中恢復(fù)正常，所以得出結(jié)論：受損的底物代謝與糖尿病心肌病之間存在因果關(guān)系[12]。糖酵解調(diào)控中的關(guān)鍵酶是磷酸果糖激酶（Phosphofructokinase，PFK）-1，是催化果糖-6-磷酸磷酸化以產(chǎn)生果糖-1，6-二磷酸的酶。PFK-1活性被檸檬酸和乙酰輔酶A抑制，并被低ATP/ADP比活化[12]。由于糖尿病心臟中脂肪酸氧化增加，檸檬酸鹽水平的增加可能有助于抑制PFK-1，因此有助于糖酵解。在葡萄糖攝取和代謝的轉(zhuǎn)錄水平上，Isfort等[12]報(bào)道了過表達(dá)過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）-α的轉(zhuǎn)基因小鼠中，GLUT4和PFK表達(dá)均較低，PDK4表達(dá)較高。 GLUT4和PFK的抑制可能不是PPAR-α過表達(dá)的直接結(jié)果，但與PPAR-α介導(dǎo)的底物代謝改變有關(guān)。另一方面，PDK4（pyruvate dehydrogenase kinase 4）的增加可能與PPAR-α過度表達(dá)有關(guān)，因?yàn)镻PAR-α配體先前已被證明可激活該酶[6-7]。PPAR轉(zhuǎn)錄因子家族的另一個(gè)成員是PPAR-δ。PPAR-δ是心臟中主要的形式，調(diào)節(jié)心臟底物代謝，糖尿病心臟中PPAR-δ表達(dá)降低[13-14]。然而，另一項(xiàng)類似的研究報(bào)告說，過表達(dá)PPAR-β/δ的小鼠沒有累積心肌脂質(zhì)，心臟功能正常；相反，心臟葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)和糖酵解酶在PPAR-β/δ轉(zhuǎn)基因中被激活[15]。

心肌葡萄糖代謝中的另一個(gè)限制步驟是丙酮酸脫氫酶復(fù)合物（PDH），其催化丙酮酸向乙酰輔酶A的不可逆轉(zhuǎn)化。當(dāng)PDH激酶（PDK）磷酸化并且由PDH磷酸酶誘導(dǎo)時(shí)，活性脫磷酸化PDH的量減少。丙酮酸氧化的速率不僅取決于磷酸化狀態(tài)，還取決于其底物（丙酮酸，NAD+和CoA）和產(chǎn)物（NADH和乙酰輔酶A）的濃度。因此，通過脂肪酸氧化的增加而導(dǎo)致線粒體乙酰輔酶A的增加，抑制了丙酮酸氧化。實(shí)際上，PDH磷酸化形式的活化在糖尿病模型中降低[7]。此外，PDK-4是PPAR-α的靶標(biāo)之一，過表達(dá)PPAR-α的小鼠中PDK-4的上調(diào)與葡萄糖氧化降低有關(guān)[16]。丙酮酸轉(zhuǎn)化成乙酰CoA的抑制導(dǎo)致糖酵解中間體的積累和轉(zhuǎn)移到二?；视蜕锖铣芍校@有助于二?；视兔舾械鞍准っ窩（PKC）同種型的活化。最近，一種PKC同種型PKC-β的抑制顯示在糖尿病舒張功能衰竭的轉(zhuǎn)基因小鼠模型中保持心臟功能[17]。

關(guān)于人類糖尿病心臟碳水化合物利用的報(bào)道是有爭(zhēng)議的。1型糖尿病患者的研究報(bào)道，心肌中碳水化合物攝入量較低或不變[18-19]。在2型糖尿病中，與對(duì)照組相比，糖尿病患者的GLUT4蛋白水平降低約30%[20]。然而，其他研究報(bào)道，在2型糖尿病中，心臟葡萄糖攝取沒有受到損害[21]，僅在具有高甘油三酯血癥的2型糖尿病患者[22]和血漿脂肪酸增加的情況中降低。因?yàn)槠咸烟侨匀豢梢酝ㄟ^質(zhì)量作用進(jìn)入細(xì)胞，如1型糖尿病心臟中的高葡萄糖池所證明的[12]，糖代謝不太可能在糖尿病攝入水平上受到調(diào)節(jié)，盡管胰島素的抗性發(fā)生損傷。

乳酸鹽是體內(nèi)心肌ATP產(chǎn)生的另一個(gè)潛在底物[23]，但是關(guān)于乳酸氧化的糖尿病相關(guān)改變的數(shù)據(jù)相對(duì)較少。當(dāng)乳酸和葡萄糖是用于ATP生產(chǎn)的灌流液中的唯一底物時(shí)，觀察到來自糖尿病大鼠的心臟中相對(duì)于葡萄糖氧化的乳酸氧化相對(duì)較大的降低。在這些條件下，非丙酮酸脫氫酶依賴的乳酸氧化酶的特異性抑制被建議[24]。ZDF大鼠的心臟也表現(xiàn)出較低的乳酸氧化[25]。乳酸鹽對(duì)糖尿病心肌病的貢獻(xiàn)顯然需要進(jìn)一步研究。

2 心肌脂肪酸代謝的改變

在糖尿病中已經(jīng)報(bào)道了作為游離酸提供的脂肪酸的增加，其結(jié)合于白蛋白和作為乳糜微粒和極低密度脂蛋白中的酯類[7]。脂蛋白水平升高對(duì)心肌脂肪酸代謝的影響不清楚，心臟脂蛋白脂肪酶（LPL）活性對(duì)糖尿病心臟遞送游離脂肪酸的相對(duì)作用也不明確。在糖尿病心臟中報(bào)告了LPL蛋白和活性沒有發(fā)生改變，增加和降低，并且這種差異被認(rèn)為與大鼠品系的多樣性，致糖尿病劑的劑量和糖尿病持續(xù)時(shí)間有關(guān)[26]。

游離脂肪酸通過被動(dòng)擴(kuò)散或通過蛋白質(zhì)載體介導(dǎo)的途徑進(jìn)入心肌細(xì)胞。這些蛋白質(zhì)載體包括脂肪酸轉(zhuǎn)位酶（FAT）/CD36，脂肪酸結(jié)合蛋白（FABPpm）的質(zhì)膜同種型和脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（FATP）1/6。FAT/CD36在脂肪酸易位于心肌細(xì)胞的肌膜上起主要作用，因?yàn)樵摰鞍踪|(zhì)顯示介導(dǎo)50%～60%的脂肪酸和至心臟的轉(zhuǎn)運(yùn)。此外，F(xiàn)AT/CD36能夠在細(xì)胞胞體內(nèi)和肌膜之間移位，從而調(diào)節(jié)脂肪酸攝取[4]。

脂肪酸攝入在糖尿病中增加，并導(dǎo)致脂肪酸氧化和三酰基甘油（TAG）儲(chǔ)存增加。在鏈脲霉素（STZ）誘發(fā)的1型糖尿病模型中，脂肪酸轉(zhuǎn)位酶（FAT/CD36）促進(jìn)了這種增加[27]。在2型糖尿病模型中，F(xiàn)AT/CD36和脂肪酸結(jié)合蛋白（FATP1）的增加以及FAT/CD36向心肌細(xì)胞膜的永久遷移顯示出脂肪酸攝取的增加[28]。有趣的是，胰島素被建議上調(diào)FAT/CD36并將其轉(zhuǎn)移到肌膜中[29]。進(jìn)入心肌細(xì)胞的大多數(shù)（70%～90～）的脂肪酸被氧化用于能量產(chǎn)生；其余的轉(zhuǎn)換為TAG[30]。非脂肪組織內(nèi)過度積累的脂質(zhì)或脂毒性提供非氧化過程的底物，如神經(jīng)酰胺和二酰基甘油合成，可導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[31]。

胰島素抵抗大鼠心肌內(nèi)的TAG累積與收縮功能障礙有關(guān)， 還表明，胰島素抵抗大鼠增加了TAG累積，這降低了胰島素刺激的葡萄糖代謝[32]。雖然脂毒性誘導(dǎo)的心臟功能障礙的確切機(jī)制尚不清楚，但似乎與凋亡細(xì)胞死亡和底物代謝受損的結(jié)合有關(guān)。endprint

調(diào)節(jié)脂肪酸氧化最重要的一步是將脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)到線粒體進(jìn)行進(jìn)一步代謝。短鏈和中鏈脂肪酸的活化發(fā)生在基質(zhì)中，不需要肉堿。然而，長(zhǎng)鏈脂肪酸被三種肉堿依賴的酶穿梭到線粒體中。肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶（CPT）-Ⅰ催化長(zhǎng)鏈?；o酶A轉(zhuǎn)化為長(zhǎng)鏈?；鈮A。肉堿：?；鈮A轉(zhuǎn)位酶（CAT）通過內(nèi)線粒體膜轉(zhuǎn)運(yùn)長(zhǎng)鏈?；鈮A，CPT-Ⅱ在線粒體基質(zhì)中再生長(zhǎng)鏈?；o酶A [33]。其中，CPT-Ⅰ是脂肪酸線粒體攝取的主要調(diào)節(jié)劑，并被丙二酰輔酶A變構(gòu)抑制[34]。丙二酰輔酶A在心臟中的轉(zhuǎn)換是快速的。因此，心肌丙二酰輔酶A濃度取決于其通過乙酰輔酶A羧化酶（ACC）與乙酰CoA的合成與其通過丙二酰輔酶A脫羧酶（MCD）的降解之間的平衡[4]；丙二酰輔酶A水平與脂肪酸氧化速率之間建立了良好的相關(guān)性，丙二酰輔酶A水平的降低在脂肪酸氧化增加的情況下幾乎一致[18]；丙二酰輔酶A水平的降低似乎與MCD對(duì)丙二酰輔酶A降解的增加有關(guān)[18]；MCD由PPAR-α轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)，除了糖尿病、空腹、高脂肪喂養(yǎng)和新生兒心臟中MCD的活動(dòng)和表達(dá)增加；此外，PPAR-α敲除小鼠葡萄糖氧化速率增加，MCD的表達(dá)和活性降低[35]。

循環(huán)脂肪酸的增加直接改變底物代謝中的酶，因?yàn)橹舅峒捌溲苌锸呛耸荏wPPAR家族的配體，其中PPAR-α及其共激活因子過氧化物酶體增殖激活受體-γ共激活因子（PGC）-1在心臟中特別重要；在15周齡的ob/ob和db/db小鼠中，PPAR-α信號(hào)傳導(dǎo)增加[36]。其他研究報(bào)道，在胰島素抵抗和2型糖尿病模型中，PPAR-α、PGC-1及其靶標(biāo)的表達(dá)增加[37]。

一旦進(jìn)入線粒體基質(zhì)中，長(zhǎng)鏈脂肪?；o酶A通過β氧化酶體系，每個(gè)循環(huán)產(chǎn)生一個(gè)乙酰CoA，一個(gè)NADH和一個(gè)FADH。β-氧化途徑中的關(guān)鍵酶是β-羥基酰輔酶A脫氫酶。在糖尿病大鼠線粒體中，該酶的活性顯示為正?；蜉^高[37]。在鏈脲佐菌素-糖尿病大鼠心臟中也顯示出另一種酶，3-酮?；o酶A硫解酶的表達(dá)較高[8]。因此，脂肪酸的高循環(huán)水平，線粒體脂肪酸攝取的抑制減少以及正?；蚣铀俚摩?氧化途徑，共同導(dǎo)致三羧酸（TCA）循環(huán)中，較大比例的乙酰輔酶A是由脂肪酸氧化而提供。

3 糖尿病心臟代謝重構(gòu)的分子機(jī)制

DBCM本質(zhì)首先是心臟的代謝性疾病。為了應(yīng)對(duì)胰島素相對(duì)與絕對(duì)缺乏引起的代謝紊亂與應(yīng)激狀態(tài)，心臟發(fā)生代謝重構(gòu)、電生理重構(gòu)以及心室重構(gòu)，繼而引起心臟功能減退、心律失常。生理?xiàng)l件下，心臟能量代謝底物以脂肪酸和葡萄糖為主。糖尿病疾病狀態(tài)下，胰島素缺乏或抵抗引起糖脂代謝紊亂，心肌細(xì)胞代謝底物發(fā)生轉(zhuǎn)變，葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)與利用受到限制，表現(xiàn)為心臟對(duì)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4 （GLUT4）表達(dá)減少、糖酵解及氧化速率顯著下降、葡萄糖氧化酶表達(dá)下降，脂肪酸吸收受體CD36 （C luster of Differentiation 36），also known as FAT（fatty acid translocase） 、線粒體脂肪酸代謝酶表達(dá)增加，心肌細(xì)胞幾乎完全以脂肪酸β氧化為能量來源，此即心臟的胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)（insulin resistance，IR），也就是心臟的代謝重構(gòu)或代謝重編程（metabolic remodeling，代謝重構(gòu)；metabolic reprogramming）。在糖尿病動(dòng)物模型，心臟功能障礙同時(shí)合并脂肪酸利用增加、甘油三酯蓄積和脂質(zhì)代謝的毒性中間產(chǎn)物如長(zhǎng)鏈乙酰輔酶A、長(zhǎng)鏈?；鈮A以及H+堆積，引起ROS過度產(chǎn)生、線粒體解耦聯(lián)、ATP合成障礙和細(xì)胞凋亡，此即為心臟脂毒性（lipotoxicity）。胰島素抵抗及脂毒性促進(jìn)了糖尿病心力衰竭的發(fā)生。可見，心臟代謝重構(gòu)是DCM心肌損傷的始動(dòng)環(huán)節(jié)和維持因素。

心臟特異性敲除（peroxisome proliferator-activated receptor-delta，PPAR-β）導(dǎo)致心肌脂肪酸代謝紊亂和脂質(zhì)毒性心肌病，下調(diào)心肌脂肪酸氧化關(guān)鍵基因表達(dá)，心臟功能障礙、進(jìn)展性心肌脂質(zhì)沉積、和充血性心力衰竭，PPAR-β維持心肌基礎(chǔ)脂肪酸氧化。PPAR-β維持心肌基礎(chǔ)脂肪酸氧化。高脂飼料喂養(yǎng)后，心臟特異性敲除PPAR-β小鼠心臟脂質(zhì)氧化代謝酶基因表達(dá)增加，機(jī)制可能與PPAR-α/PGC-1α激活有關(guān)；雖然如此，但是不能逆轉(zhuǎn)敲除PPAR-β小鼠心臟病理改變[6-7]。這些研究結(jié)果提示：DBCM的實(shí)質(zhì)是心肌代謝重構(gòu)和胰島素抵抗為基礎(chǔ)的心臟代謝性疾病。當(dāng)然也提示了：PPAR具有非代謝的生物學(xué)作用。

心臟能量代謝重構(gòu)（代謝底物的轉(zhuǎn)變），不僅是應(yīng)對(duì)各種生理活動(dòng)及飲食情況的適應(yīng)性反應(yīng)，而且也是伴隨心肌肥大、心力衰竭和心肌缺血等的重要病理生理過程[19]。PPAR-α介導(dǎo)的心臟能量代謝轉(zhuǎn)變（重構(gòu)），也即代謝相關(guān)基因表達(dá)改變，出生后發(fā)育、短期饑餓和鍛煉運(yùn)動(dòng)均可引起此改變，壓力負(fù)荷誘導(dǎo)的心肌肥大等疾病狀態(tài)下，PPAR-α活性降低繼而脂肪酸氧化酶基因表達(dá)失調(diào)，引起心臟代謝改變。可見，PPAR-α對(duì)于維持心臟正常代謝平衡有重要作用，而且PPAR-α活性與表達(dá)改變參與了心力衰竭、糖尿病心臟疾病等病理生理過程[19]。

2型糖尿病患者（type 2 diabetes mellitus，T2DM）常見左心室向心性肥厚與心功能下降，心臟脂質(zhì)沉積（脂肪變性，cardiac steatosis）和心肌能量代謝障礙可能與糖尿病心臟疾病有關(guān)。2型糖尿病患者心臟脂質(zhì)沉積顯著，而能量?jī)?chǔ)備降低[磷酸肌酐（PCr）/ATP比值]。心臟脂質(zhì)沉積與向心性左心室肥大呈正相關(guān)關(guān)系，心肌能量代謝狀態(tài)與左心室質(zhì)量與舒張末容積比（LV mass to LV end diastolic volume ratio-LVMVR）負(fù)相關(guān)。多元逐步回歸分析結(jié)果顯示：心臟脂質(zhì)沉積是左心室向心性肥厚的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)。而且，心臟脂質(zhì)沉積與心肌收縮力呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，也是心肌收縮力的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)[21]。由此可見，糖尿病心臟代謝重構(gòu)與電生理重構(gòu)及心肌重構(gòu)關(guān)系密切。endprint

糖尿病心臟PPAR-α表達(dá)上調(diào)、PPAR-β表達(dá)增加引起糖脂代謝改變，提示PPARs活性與表達(dá)改變是心臟代謝重構(gòu)的重要分子機(jī)制。糖尿病心臟代謝失常（脂質(zhì)沉積、能量?jī)?chǔ)備降低）與心室重構(gòu)和心臟收縮舒張功能減退緊密關(guān)聯(lián)。

參考文獻(xiàn)

[1] Onay-Besikci A.Regulation of cardiac energy metabolism in newborn[J].Mol Cell Biochen，2006，287（1-2）：1-11.

[2] Lopaschuk G D，Ussher J R，F(xiàn)olmes C D，et al.Myocardial fatty acid metabolism in health and disease[J].Physiol Rev，2010，90（1）：207-258.

[3] Onay-Besikci A，Guner S，Arioglu E，et al.The effects of chronic trimetazidine treatment on mechanical function and fatty acid oxidation in diabetic rat hearts[J].Can J Physiol Pharmacol，2007，85（5）：527-535.

[4] Yagyu H，Chen G，Yokoyama M，et al.Lipoprotein lipase（LpL） on the surface of cardiomyocytes increases lipid uptake and produces a cardiomyopathy[J].J Clin Invest，2003，111（3）：419-426.

[5] Chiu H C，Kovacs A，Blanton R M，et al.Transgenic expression of fatty acid transport protein 1 in the heart causes lipotoxic cardiomyopathy[J].Circ Res，2005，96（2）：225-233.

[6] Chiu H C，Kovacs A，F(xiàn)ord D A，et al.A novel mouse model of lipotoxic cardiomyopathy[J].J Clin Invest，2001，107（7）：813-822.

[7] Finck B N，Lehman J J，Leone T C，et al.The cardiac phenotype induced by PPAR-alpha overexpression mimics that caused by diabetes mellitus[J].J Clin Invest，2002，109（1）：121-130.

[8] Belke D D，Larsen T S，Gibbs E M，et al.Altered metabolism causes cardiac dysfunction in perfused hearts from diabetic（db/db） mice[J].Am J Physiol Endocrinol Metab，2000，279（5）：E1104-E1113.

[9] Randle P J，Garland P B，Hales C N，et al.Interactions of metabolism and the physiological role of insulin[J].Recent Prog Horm Res，1966，22：1-48.

[10] Luiken J J，Coort S L，Koonen D P，et al.Regulation of cardiac long-chain fatty acid and glucose uptake by translocation of substrate transporters[J].Pflugers Arch，2004，448（1）：1-15.

[11] Li J，Hu X，Selvakumar P，et al.Role of the nitric oxide pathway in AMPK-mediated glucose uptake and GLUT4 translocation in heart muscle[J].Am J Physiol Endocrinol Metab，2004，287（5）：E834-E841.

[12] Isfort M，Stevens S C，Schaffer S，et al.Metabolic dysfunction in diabetic cardiomyopathy[J].Heart Fail，2014，19（1）：35-48.

[13] Cheng L，Ding G，Qin Q，et al.Cardiomyocyte-restricted peroxisome proliferatoractivated receptor-delta deletion perturbs myocardial fatty acid oxidation and leads to cardiomyopathy[J].Nat Med，2004，10（11）：1245-1250.

[14] Yu B C，Chang C K，Ou H Y，et al.Decrease of peroxisome proliferator-activated receptor delta expression in cardiomyopathy of streptozotocin-induced diabetic rats[J].Cardiovasc Res，2008，80（1）：78-87.endprint

[15] Burkart E M，Sambandam N，Han X，et al.Nuclear receptors PPAR-beta/delta and PPAR-alpha direct distinct metabolic regulatory programs in the mouse heart [J].J Clin Invest，2007，117（12）：3930-3939.

[16] Hopkins T A，Sugden M C，Holness M J，et al.Control of cardiac pyruvate dehydrogenase activity in peroxisome proliferator-activated receptor-alpha transgenic mice[J].Am

J Physiol Heart Circ Physiol，2003，285（1）：H270-H276.

[17] Connelly K A，Kelly D J，Zhang Y，et al.Inhibition of protein kinase C-beta by ruboxistaurin preserves cardiac function and reduces extracellular matrix production in diabetic cardiomyopathy[J].Circ Heart Fail，2009，2（2）：129-137.

[18] Avogaro A，Nosadini R，Doria A，et al.Myocardial metabolism in insulin-deficient diabetic humans without coronary artery disease[J].Am J Physiol，1990，258（4 Pt 1）：E606-E618.

[19] Nuutila P，Knuuti J，Ruotsalainen U，et al.Insulin resistance is localized to skeletal but not heart muscle in type 1 diabetes[J].Am J Physiol，1993，264（5 Pt 1）：E756-E762.

[20] Armoni M，Harel C，Bar-Yoseph F，et al.Free fatty acids repress the GLUT4 gene expression in cardiac muscle via novel response elements[J].J Biol Chem，2005，280（41）：34 786-34 795.

[21] Jagasia D，Whiting J M，Concato J，et al.Effect of non-insulin-dependent diabetes mellitus on myocardial insulin responsiveness in patients with ischemic heart disease[J].Circulation，2001，103（13）：1734-1739.

[22] Monti L D，Landoni C，Setola E，et al.Myocardial insulin resistance associated with chronic hypertriglyceridemia and increased FFA levels in type 2 diabetic patients[J].Am

J Physiol Heart Circ Physiol，2004，287（3）：H1225-H1231.

[23] Chatham J C.Lactate-the forgotten fuel[J].J Physiol，2002，542（Pt 2）：333.

[24] Chatham J C，Gao Z P，Bonen A，et al. Preferential inhibition of lactate oxidation relative to glucose oxidation in the rat heart following diabetes[J].Cardiovasc Res，1999，43（1）：96-106.

[25] Wang P，Lloyd S G，Zeng H，et al.Impact of altered substrate utilization on cardiac function in isolated hearts from Zucker diabetic fatty rats[J].Am J Physiol Heart Circ Physiol，2005，288（5）：H2102-H2110.

[26] An D，Rodrigues B.Role of changes in cardiac metabolism in development of diabetic cardiomyopathy[J].Am J Physiol Heart Circ Physiol，2006，291（4）：H1489-H1506.

[27] Luiken J J，Arumugam Y，Bell R C，et al.Changes in fatty acid transport and transporters are related to the severity of insulin defi ciency[J].Am J Physiol Endocrinol Metab，2002，283（3）：E612-E621.endprint

[28] Coort S L，Hasselbaink D M，Koonen D P，et al.Enhanced sarcolemmal FAT/CD36 content and triacylglycerol storage in cardiac myocytes from obese Zucker rats[J].Diabetes，2004，53（7）：1655-1663.

[29] Chabowski A，Coort S L，Calles-Escandon J，et al.Insulin stimulates fatty acid transport by regulating expression of FAT/CD36 but not FABPpm[J].Am J Physiol Endocrinol Metab，2004，287（4）：E781-E789.

[30] Stanley W C，Recchia F A，Lopaschuk G D.Myocardial substrate metabolism in the normal and failing heart[J].Physiol Rev，2005，85（3）：1093-1129.

[31] Unger R H，Orci L.Lipotoxic diseases of nonadipose tissues in obesity[J].Int J Obes Relat Metab Disord，2000，24（Suppl 4）：S28-S32.

[32] Finck B N，Han X，Courtois M，et al.A critical role for PPARalpha-mediated lipotoxicity in the pathogenesis of diabetic cardiomyopathy： modulation by dietary fat content[J].Proc Natl Acad Sci USA，2003，100（3）：1226-1231.

[33] McGarry J D，Brown N F.The mitochondrial carnitine palmitoyltransferase system. From concept to molecular analysis[J].Eur J Biochem，1997，244（1）：1-14.

[34] McGarry J D，Mills S E，Long C S，et al.Observations on the affi nity for carnitine，and alonyl-CoA sensitivity，of carnitine palmitoyltransferase I in animal and human tissues.Demonstration of the presence of malonyl-CoA in non-hepatic tissues of the rat[J].Biochem J，1983，214（1）：21-28.

[35] Lee G Y，Kim N H，Zhao Z S，et al.Peroxisomal-proliferator-activated receptor α activates transcription of the rat hepatic malonyl-CoA decarboxylase gene：a key regulation of malonyl-CoA level[J].Biochem J，2004，378（Pt 3）：983-990.

[36] Buchanan J，Mazumder P K，Hu P，et al.Reduced cardiac efficiency and altered substrate metabolism precedes the onset of hyperglycemia and contractile dysfunction in two mouse models of insulin resistance and obesity[J].Endocrinology，2005，146（12）：5341-5349.

[37] Duncan J G，F(xiàn)ong J L，Medeiros D M，et al.Insulin-resistant heart exhibits a mitochondrial biogenic response driven by the peroxisome proliferator-activated receptor-α/PGC-1αgene regulatory pathway[J].Circulation，2007，115（7）：909-917.

（收稿日期：2017-09-05） （本文編輯：程旭然）endprint