耳硬化癥藥物治療的研究進(jìn)展*

喬巍 張劍 苗春雨 黃敏

耳硬化癥(otosclerosis)又名耳海綿癥(otospongiosis)，是發(fā)生在顳骨內(nèi)獨特的相當(dāng)復(fù)雜的骨質(zhì)重建障礙，其病因迄今尚未完全明確。該病骨質(zhì)吸收灶發(fā)生在骨迷路囊和鐙骨底板處，80%～90%病變位于卵圓窗前區(qū)，30%～50%居圓窗龕邊緣，導(dǎo)致鐙骨固定和傳導(dǎo)性聽力損失，可以通過全部或部分切除鐙骨底板和插入鐙骨置換假體治療[1]；當(dāng)病變侵犯耳蝸則導(dǎo)致進(jìn)行性感音神經(jīng)性聽力下降，伴耳鳴和眩暈[2]。耳硬化癥的發(fā)病率存在種族和地區(qū)的差異，白種人的發(fā)病率最高，為0.3%～0.4%，黃種人的發(fā)病率較低[3]；然而，亞臨床或組織學(xué)上耳硬化癥的發(fā)病率高于臨床發(fā)病率，約為2.5%[4]。目前認(rèn)為耳硬化癥與遺傳、內(nèi)分泌、病毒感染、免疫因素和酶學(xué)說等有關(guān)；大量研究證實，在耳硬化癥的早期階段，藥物治療可延緩病情進(jìn)展、預(yù)防惡化和減少聽力損失，因此，本文就近年來關(guān)于耳硬化癥藥物治療的研究進(jìn)展綜述如下。

1調(diào)節(jié)骨代謝的藥物

1.1氟化鈉 氟化鈉等氟化物衍生物可有效的抑制病理性骨重塑，減少破骨細(xì)胞激活和骨質(zhì)溶解。有學(xué)者對26例耳硬化癥組和9例正常組的耳蝸組織進(jìn)行體外培養(yǎng)，耳硬化癥組的硫酸鹽轉(zhuǎn)運蛋白活性較高，當(dāng)加入氟化鈉后，其活性可被明顯抑制，從而表明氟化鈉可能是治療耳硬化癥的有效藥物[5]。Felix-Trujillo等[6]通過耳硬化癥患者術(shù)前是否給予氟化鈉藥物治療的對照研究，評估手術(shù)中鐙骨底板固定程度及術(shù)后聽力提高情況，發(fā)現(xiàn)兩組間術(shù)中鐙骨底板固定程度無明顯統(tǒng)計學(xué)差異，但給予氟化鈉治療組術(shù)后的聽力提高水平優(yōu)于對照組。有學(xué)者通過監(jiān)測耳硬化癥患者早期的鐙骨肌反射，評估氟化鈉治療對亞臨床耳硬化癥自然病程的影響，結(jié)果顯示，氟化物對活動性耳硬化灶有穩(wěn)定作用，2年后的隨訪調(diào)查示，60%患者耳硬化灶的活動性受到抑制，5年后的抑制率為50%[7]。一項關(guān)于氟化鈉治療耳硬化癥療效的臨床雙盲對照試驗研究顯示，未給予氟化鈉治療組患者的聽力損失明顯高于每日服用40 mg氟化鈉的治療組；然而，氟化鈉藥物治療的主要局限在于其有效劑量僅為40～60 mg/d，長期服用(6個月以上)可能出現(xiàn)嚴(yán)重的副作用，包括：腎臟、肝臟和心臟衰竭，黃斑病、椎管狹窄等[8]。目前，氟化鈉對聽力保護和減少前庭癥狀的相關(guān)研究證據(jù)仍不足。

1.2雙磷酸鹽 雙磷酸鹽是化學(xué)穩(wěn)定的無機焦磷酸鹽類似物，具有結(jié)合Ca2+的能力，并可迅速從血液中轉(zhuǎn)移到骨。此外，雙磷酸鹽能夠特異性抑制破骨細(xì)胞的活性，從而減少骨破損產(chǎn)物擴散進(jìn)入外淋巴[9]。有學(xué)者通過對雙磷酸鹽治療伴活動性耳硬化癥的佩吉特氏病的研究，發(fā)現(xiàn)雙磷酸鹽可以阻止活動性耳硬化癥的進(jìn)一步發(fā)展，防止聽力完全喪失，但其療效并不優(yōu)于氟化鈉，同時提出，雙磷酸鹽可作為患者不耐受氟化物治療時的替代治療[10]。Quesnel等[11]對耳硬化癥患者進(jìn)行第三代雙磷酸鹽的治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)第三代雙磷酸鹽可阻止病程進(jìn)展，穩(wěn)定耳硬化癥患者的聽閾。但是，有報道雙磷酸鹽可引起罕見的不良反應(yīng)，包括：頜骨壞死[12]、聽力損失[13]、炎癥性眼病[14]等。盡管如此，雙磷酸鹽可阻止耳硬化癥的進(jìn)展、穩(wěn)定聽閾是值得肯定的。

1.3生物類黃酮 生物類黃酮可通過刺激骨基質(zhì)蛋白的沉積并增加骨礦化促進(jìn)骨形成，與氟化鈉相比，高劑量的生物類黃酮不會改變大鼠骨骼的晶體結(jié)構(gòu)，對骨質(zhì)缺失有保護作用[15]。一項關(guān)于低鈣飲食導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的實驗研究表明，依普黃酮可逆轉(zhuǎn)骨組織學(xué)結(jié)構(gòu)的異常[16]。Sziklai等[17]對患有低頻耳鳴的耳硬化癥患者進(jìn)行了長達(dá)6個月的雙盲研究，結(jié)果顯示術(shù)前3個月給予依普黃酮(200 mg，每日4次)治療對患者的聽力損失及耳鳴無明顯改善，術(shù)后3個月繼續(xù)給予相同劑量的依普黃酮可明顯改善患者的耳鳴癥狀。有學(xué)者提出依普黃酮對骨重建的調(diào)節(jié)可能需要更高的劑量或長期的研究[18]。依普黃酮的副作用小，相對安全，耐受性好[19]；生物類黃酮可能是治療耳硬化癥引起耳鳴的有效藥物，但這類藥物是否能夠阻止耳硬化癥的進(jìn)展和預(yù)防其聽力損失還有待進(jìn)一步的研究。

1.4維生素D 維生素D在調(diào)節(jié)鈣穩(wěn)態(tài)和骨代謝中具有重要作用。人體內(nèi)的維生素D大多是通過皮膚暴露在陽光或紫外線下形成類固醇前體合成的。多數(shù)自身免疫性炎癥性疾病常伴有維生素D缺乏[20]，有研究顯示，連續(xù)3周給予大鼠維生素D缺乏飲食后，其耳的骨膜和軟骨層中發(fā)現(xiàn)新形成的類骨質(zhì)，耳蝸神經(jīng)輕微退行性變；維生素D缺乏引起的脫礦質(zhì)會影響耳囊，并導(dǎo)致螺旋韌帶繼發(fā)性退行性變，紋狀體血管和耳蝸毛細(xì)胞消失，當(dāng)持續(xù)給予維生素D缺乏飲食10周后，與給予維生素D飲食組相比，缺乏維生素D組大鼠的ABR波形和平均反應(yīng)閾受損顯著[21]。近來，耳硬化癥被認(rèn)為是導(dǎo)致骨代謝受損的初始炎性疾病[22]，因此，耳硬化癥患者補充維生素D不僅有利于骨代謝，還有利于抗炎作用，對維生素D缺乏的耳硬化癥患者可以通過補充足夠的維生素D改善聽力。

2抗炎藥物

2.1糖皮質(zhì)激素 有學(xué)者提出耳硬化癥的早期可能與麻疹病毒感染相關(guān)的溶骨性炎癥[23, 24]和針對耳囊的自身免疫反應(yīng)[22]有關(guān)，為抗炎藥物的使用提供了理論依據(jù)。經(jīng)過長達(dá)60年的研究，糖皮質(zhì)激素對聽力損失及前庭功能障礙的確切療效已獲得肯定[25];Niedermeyer等[26]通過收集耳硬化癥患者術(shù)后的血清和外淋巴液，評估靜脈給予潑尼松后外淋巴皮質(zhì)醇的水平，發(fā)現(xiàn)，250 mg組中外淋巴皮質(zhì)醇水平顯著升高，而125 mg組外淋巴皮質(zhì)醇水平與術(shù)前無明顯差異。長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素全身給藥會引起糖尿病、高血壓、心力衰竭、骨質(zhì)疏松癥等不良反應(yīng)，因此，使用糖皮質(zhì)激素鼓室內(nèi)局部給藥(糖皮質(zhì)激素可通過圓窗膜滲透至外淋巴起作用)可作為全身給藥的替代方案。有學(xué)者提出，經(jīng)鼓室內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素對外毛細(xì)胞功能無明顯影響，證實糖皮質(zhì)激素鼓室內(nèi)給藥是相對安全的[25]。然而，鼓室內(nèi)局部給予糖皮質(zhì)激素對活動性耳硬化癥的發(fā)展及具體療效仍需更深入的臨床研究。

2.2非甾體抗炎藥 非甾體抗炎藥的主要作用是抑制環(huán)氧化酶的活性，從而抑制花生四烯酸轉(zhuǎn)化成前列腺素，前列腺素有促進(jìn)骨吸收和形成的雙重效應(yīng)。早在1991年有學(xué)者通過動物實驗證實，吲哚美辛可導(dǎo)致破骨細(xì)胞數(shù)量的減少，造成正常動物中耳局部骨質(zhì)丟失[27]。有學(xué)者通過進(jìn)一步的動物研究提出，中耳骨質(zhì)重建是通過環(huán)氧化酶和脂氧合酶途徑實現(xiàn)的[28]。目前，非甾體抗炎藥抑制中耳的骨吸收已得到證實，但尚缺乏相關(guān)的臨床研究。

3靶向治療

3.1TNF-α抑制劑 TNF-α可通過誘導(dǎo)核因子κB受體活化因子配體(receptor activator of NFκB ligand，RANKL)和Dickkopf相關(guān)蛋白(DKK-1)依賴途徑對骨代謝進(jìn)行調(diào)節(jié)，在耳硬化癥患者的鐙骨底板處檢測到大量的TNF-α，TNF-α的高表達(dá)可能促進(jìn)炎癥反應(yīng)和局灶性骨吸收[29];另外，TNF-α的過度表達(dá)將破壞耳蝸骨重建的平衡功能[30]。Wu等[31]通過體外研究證實，TNF-α處理后的毛細(xì)胞，其毛細(xì)血管束融合、線粒體腫脹、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)空泡化；最新的動物實驗結(jié)果表明，TNF-α在噪聲性聽力損失中發(fā)揮重要作用[32]。然而，目前尚缺乏關(guān)于TNF-α抑制劑治療耳硬化癥的相關(guān)研究。

3.2骨保護素 骨保護素是一種骨重塑抑制劑，在耳蝸組織中高表達(dá)，并以高濃度的形式存在于外淋巴中[33]。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，骨保護素可直接抑制破骨細(xì)胞產(chǎn)生，同時干擾TNF-α介導(dǎo)的RANKL途徑，有效抑制骨吸收[34]。Potocka-Baklazec等[24]通過分析61例耳硬化癥病變組織和31例正常組織發(fā)現(xiàn)，耳硬化癥病變組織中骨保護素的表達(dá)水平顯著低于正常組織。Priyadarshi等[35]通過對245例耳硬化癥患者和262例正常對照組的骨保護素基因編碼區(qū)和外顯子內(nèi)含子進(jìn)行測序，序列分析了5個已知的單核苷酸多態(tài)性：c. 9C>G，c.30+15C>T，c.400+4C>T，c.768A>G和c.817+8A>C)，發(fā)現(xiàn)耳硬化癥與c. 9C>G的表達(dá)有關(guān)。理論上，骨保護素的應(yīng)用有利于抑制耳蝸骨的重建，其相關(guān)研究需進(jìn)一步證實。

4展望

盡管耳硬化癥在臨床上屬于少見的疾病，但是其亞臨床或組織學(xué)發(fā)生率較高，鐙骨手術(shù)治療耳硬化癥引起的傳導(dǎo)性聽力損失已被廣泛接受，且目前鐙骨手術(shù)技術(shù)已相當(dāng)成熟，但仍存在手術(shù)風(fēng)險及術(shù)后復(fù)發(fā)的可能。應(yīng)用氟化鈉和二膦酸鹽治療耳硬化癥已得到肯定，但確切療效尚未得到證實；生物類黃酮可以減輕耳硬化癥引起的耳鳴，但長期服用對聽力損失的療效研究較少；靶向治療或許是可行的，但目前缺乏有力的研究證據(jù)，未來針對骨代謝、抗炎及靶向治療的藥物及聯(lián)合用藥需要更深入的研究。