逆轉(zhuǎn)錄病毒拮抗HIV限制性因子的新機(jī)制：鼠白血病病毒glycoGag介導(dǎo)的對(duì)Serinc 5的降解功能

人免疫缺陷病毒(HIV)如何逃逸感染個(gè)體的免疫監(jiān)視，并在宿主體內(nèi)建立長(zhǎng)效的感染，一直是國(guó)際學(xué)術(shù)界研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。人體的天然免疫系統(tǒng)中存在一系列能夠抑制HIV復(fù)制的限制性因子，但這些限制性因子的抗病毒功能通常能夠被病毒相關(guān)蛋白所拮抗。絲氨酸整合因子(Serinc)家族蛋白是2015年報(bào)道的新型宿主限制性因子，其對(duì)HIV的限制性作用可被不同逆轉(zhuǎn)錄病毒的相關(guān)蛋白(包括HIV-1的Nef、鼠白血病病毒的glycoGag和馬傳染性貧血病毒的S2)所拮抗，其背后的機(jī)制仍不完全清楚。

HIV-1在感染細(xì)胞內(nèi)的組裝過(guò)程中，可將細(xì)胞中天然存在的Serinc5(Serinc家族成員之一)裝配到病毒粒子中，組裝了Serinc5的病毒粒子的囊膜糖蛋白與靶細(xì)胞膜融合的能力大大減弱，Serinc5由此抑制了病毒的感染和復(fù)制。哈爾濱獸醫(yī)研究所重要人獸共患病與烈性外來(lái)病研究團(tuán)隊(duì)鄭永輝小組先前報(bào)道了HIV的Nef蛋白拮抗Serinc5的分子機(jī)制。近日，這一小組在 《Journal of Virology》上報(bào)道了鼠白血病病毒的glycoGag拮抗Serinc5的機(jī)理。

Serinc5是多重跨膜蛋白，而glycoGag能夠?qū)⒓?xì)胞膜表面的Serinc5重定位到細(xì)胞質(zhì)中，并與細(xì)胞內(nèi)體的標(biāo)志蛋白R(shí)ab5/7/11發(fā)生共定位，提示glycoGag通過(guò)內(nèi)體-溶酶體途徑介導(dǎo)的降解機(jī)制將Serinc5所降解。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，glycoGag的36YXXL39基序以及第31位的脯氨酸和第63位的精氨酸在Serinc5的內(nèi)化和降解過(guò)程中發(fā)揮重要作用，且glyco-Gag利用細(xì)胞網(wǎng)格蛋白相關(guān)接頭蛋白AP-2通路介導(dǎo)Serinc5的內(nèi)吞和隨后的降解。深入研究發(fā)現(xiàn)，Serinc5的降解依賴其泛素化修飾，K48和K63的多聚泛素化修飾同時(shí)參與了Serinc5的降解，且Serinc5的泛素化修飾很可能并不依賴于glycoGag。為了深入闡明glycoGag拮抗Serinc的機(jī)理，研究發(fā)現(xiàn)glycoGag很可能利用與降解人Serinc5相似的機(jī)制降解小鼠 Serinc1、Serinc2和 Serinc3，表明 glycoGag對(duì)Serinc蛋白家族的拮抗機(jī)理在不同物種之間是保守的。

這一研究與該小組之前的研究結(jié)果共同闡明了HIV-1和鼠白血病病毒兩種逆轉(zhuǎn)錄病毒相關(guān)附屬蛋白拮抗Serinc5的詳細(xì)機(jī)制，并清晰地表明：不同病毒拮抗Serinc5的分子機(jī)制存在明顯的共性，即(1)它們都通過(guò)下調(diào)細(xì)胞表面的Serinc5表達(dá)實(shí)現(xiàn)抑制其功能的目的(因?yàn)镾erinc5必須在細(xì)胞膜上表達(dá)才能被組裝到病毒粒子中)；(2)它們都依賴Rab蛋白、通過(guò)AP-2通路將Serinc5運(yùn)輸至細(xì)胞內(nèi)體中，以此觸發(fā)溶酶體降解；(3)它們對(duì)于Serinc5的降解都依賴于泛素。HIV的附屬蛋白包括包括HIV-1的Nef、Vif、Vpr、Vpu和 HIV-2的 Vpx，而 Nef是最后一個(gè)被發(fā)現(xiàn)能夠拮抗特定宿主限制性因子的附屬蛋白。由于先前發(fā)現(xiàn)的那些HIV附屬蛋白及與其相對(duì)應(yīng)宿主限制性因子的相關(guān)研究極大的促進(jìn)了HIV病毒學(xué)及免疫學(xué)的發(fā)展，因此研究Serinc與病毒蛋白相互對(duì)抗的機(jī)理具有重要的引領(lǐng)意義，同時(shí)深入研究不同逆轉(zhuǎn)錄病毒拮抗Serinc的共用機(jī)制將為開(kāi)發(fā)新的抗病毒制劑提供理論支撐。

評(píng)述論文來(lái)源：Li Sun-an,Ahmad Iqbal,Shi Jing,et al.Murine leukemia virus glycosylated Gag reduces murine SERINC5 protein expression at steady-state levels via endosome/lysosome pathway to counteract the SERINC5 antiretroviral activity[J].J Virol,2018 Oct 24.pii:JVI.01651-18.DOI:10.1128/JVI.01651-18.