老年糖尿病腎病發(fā)病機制、診斷及治療的研究進展

婁 群 陳兆杰 姜 琦 殷 如

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院腎內(nèi)科，吉林 長春 130021)

糖尿病腎病(DN)是糖尿病的主要慢性并發(fā)癥之一,是導(dǎo)致糖尿病及慢性腎衰竭(CRF)的重要死亡原因之一〔1〕。我國糖尿病患者中，DN的患病率約為33.6%〔2〕；在所有需要進行透析治療的患者中，DN患者占34.39%〔3〕。糖尿病發(fā)生率的增高及糖尿病人口老年化的持續(xù)加重使老年DN的患病率也隨之增加。目前老年DN的發(fā)病機制仍不十分明確。本文將對近幾年老年人患DN的發(fā)病機制及臨床研究新進展有關(guān)的文獻進行綜述分析。

1 DN的發(fā)病機制

DN發(fā)病機制復(fù)雜，由多種因素共同作用所致。導(dǎo)致DN的危險因素包括遺傳因素、糖尿病病程、高血壓、炎癥反應(yīng)、糖代謝紊亂等。

1.1表觀遺傳學(xué) 表觀遺傳學(xué)是在不改變基因核苷酸序列的情況下，研究基因表達的可遺傳的變化。有研究表明，除一般的基因因素外，微RNA(miRNA) 和DNA甲基化在糖尿病和DN的發(fā)病因素中起到一定的作用〔4〕。

1.2糖代謝紊亂 研究表明，多種通路及因子的異常導(dǎo)致了糖代謝異常，且與DN的發(fā)病息息相關(guān)〔5〕。高血糖環(huán)境可以使蛋白激酶(PK)C通路激活，而激活的通路誘發(fā)細胞因子、生長因子大量生成，損傷內(nèi)皮細胞功能，從而影響腎小球濾過屏障。另外，多元醇通路、糖基化終末產(chǎn)物、一氧化氮(NO)和內(nèi)皮型NO合酶(eNOS)等的異常也參與了糖代謝紊亂，進而誘發(fā)DN的發(fā)生。

1.3腎臟血流動力學(xué)改變 高血糖環(huán)境可以導(dǎo)致大量蛋白(免疫球蛋白、纖維蛋白原等)在腎小球血管內(nèi)膜下沉積，致使腎臟出、入球小動脈血管壁出現(xiàn)玻璃樣變，進而使血管彈性降低，造成腎小球血流動力學(xué)發(fā)生改變〔6〕。早期糖尿病主要影響腎臟入球小動脈及鄰近的血管，隨著病程進展，血流動力學(xué)特征逐漸轉(zhuǎn)化為高阻、低流速、低灌注〔7〕。

1.4胰島素抵抗 胰島素抵抗會使內(nèi)皮細胞合成NO的量降低，抑制NO的生物利用度，從而使腎小球血管的收縮-舒張機制發(fā)生異常，增高腎小球內(nèi)壓力，使腎小球處于高濾過狀態(tài)〔8〕。胰島素抵抗能夠抑制纖溶酶原激活物抑制劑的產(chǎn)生，抑制纖溶酶介導(dǎo)的基質(zhì)金屬蛋白酶的激活，從而使腎細胞外基質(zhì)降解減少，這也是導(dǎo)致DN的原因〔9〕。

1.5炎癥反應(yīng) 脂質(zhì)代謝紊亂、高血糖、腎臟血流動力學(xué)的改變等不僅加重了腎臟組織損傷，也刺激了炎性介質(zhì)及炎性因子的產(chǎn)生，進而造成腎小球硬化、腎間質(zhì)纖維化和腎小管萎縮，從而進一步促進DN的進展〔10〕。

2 DN的診斷

2.1DN分期 國際上統(tǒng)一把尿白蛋白排出率(UAE)在 20～200 μg/min(30～300 mg/24 h)之間定為微量白蛋白尿。DN分期通常根據(jù)Mogensen分期分為5期〔11〕。Ⅰ期：UAE正常(<20 μg/min或30 mg/24 h)，以腎體積增大，腎小球濾過率(GFR)增高，腎血流量、腎小球毛細血管灌注壓及內(nèi)壓增高為主要特征；腎小球基底膜、系膜正常；經(jīng)適當(dāng)治療可恢復(fù)。Ⅱ期：正常白蛋白尿期。UAE正常(<20 mg/min或30 mg/24 h)，GFR正常或增高，但腎小球結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，應(yīng)激或運動后排泄增加，祛除誘因后恢復(fù)正常；腎小球基底膜增厚、系膜基質(zhì)增加；血壓多正常。Ⅲ期：早期DN。持續(xù)微量蛋白尿，UAE 20～200 μg/min，血壓較正常值輕度升高。GFR開始出現(xiàn)變化。這一階段通過降低血壓可在一定程度上減少尿微量白蛋白的排出。Ⅳ期：臨床期DN。大量白蛋白尿，UAE>200 μg/min，臨床上開始出現(xiàn)高血壓、低白蛋白血癥和水腫，甚至出現(xiàn)一定程度的糖尿病眼底病變和氮質(zhì)潴留；腎小球系膜基質(zhì)進一步增加，基底膜進一步增厚，腎小球荒廢。Ⅴ期：終末期腎病(ESRD)。因腎小球荒廢尿蛋白排泄量減少，GFR<10 ml/min，血肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)升高，伴高血壓、水腫、低白蛋白血癥，甚至尿毒癥的癥狀，由于腎小球毛細血管腔狹窄加重，腎小球基膜廣泛增厚，造成更多的腎小球荒廢，腎臟濾過功能進行性下降，導(dǎo)致腎衰竭。

因此在臨床工作中,對于糖尿病患者，僅通過檢測尿常規(guī)來觀察其腎臟改變遠遠不夠，要定期測定UAE，才能盡可能做到對DN的早期診斷。針對一些老年2型糖尿病的患者，尿微量白蛋白并非是DN特有的臨床改變。比如高血壓、炎癥反應(yīng)性疾病(關(guān)節(jié)炎、皮膚炎、動脈粥樣硬化等)均可能導(dǎo)致尿微量白蛋白的出現(xiàn)。Robles 等〔12〕研究發(fā)現(xiàn)，約 20%的老年人存在尿微量白蛋白，且其經(jīng)常與高血壓相關(guān)聯(lián)。

2.2早期診斷標志物 給予DN患者早期治療，其病情多可逆轉(zhuǎn)，而治療不及時則最終將演變成ESRD。臨床上用來評價腎功能的指標很多，其中包括內(nèi)源性的Scr、BUN、血β2微球蛋白(β2-MG)等，在多數(shù)研究中，把血清胱抑素(Cys)C和β2-MG認為是早期診斷DN敏感度較高的內(nèi)源性標志物〔8，9〕，且相關(guān)研究證明，在DN早期腎臟功能發(fā)生改變時，CysC和β2-MG的出現(xiàn)要遠早于BUN、Scr及尿微量白蛋白的升高〔11〕。

2.2.1β2-MG β2-MG是一種分子量很低的血清蛋白，極易通過腎小球濾膜，在血清中的濃度也相對恒定，有研究表明當(dāng)腎小球濾過功能下降時，血清中β2-MG升高〔13〕。而β2-MG的增高常見于免疫疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、惡性腫瘤、腎功能減退、器官移植排斥反應(yīng)。當(dāng)臨床上排除其他可引起β2-MG增高的因素外，對于早期診斷DN有一定幫助。有研究表明〔13〕，當(dāng)GFR發(fā)生變化時血β2-MG隨之改變，并且與Scr、BUN相關(guān)性較好，因此說明血β2-MG較UAE、Scr、BUN等腎功能指標更加敏感，可作為DN早期診斷較敏感的指標之一。

2.2.2CysC CysC是一種分子量極低的非糖化堿性蛋白質(zhì)，循環(huán)中僅能通過腎小球濾過清除，在近曲小管重吸收后被完全代謝分解，并不重返血液，因此其反應(yīng)腎小球濾過功能的敏感度較高〔14〕。CysC作為近年用來評估腎臟功能的敏感指標，有其特有的優(yōu)勢：(1)可以替代全血檢測；(2)肌酐清除率和體表面積；(3)避免24 h尿液的收集；(4)避免放射性物質(zhì)的照射。有研究表明CysC在不同年齡段血中的濃度穩(wěn)定，因此個體間的差異較小，不同年齡及性別上基本可以使用同一個參考范圍〔15〕。因此把CysC作為一種簡便、準確的指標來檢測是否有早期腎臟功能的減退，同時對于明確診斷的DN患者，還可以用來反映疾病的進展狀況，是目前較為敏感的檢測方式。

2.3彩色多普勒血流顯像(CDFI) 早期DN患者出現(xiàn)尿微量白蛋白之前，腎臟的體積已經(jīng)開始發(fā)生改變，且隨著尿蛋白的增加，腎臟的彩色血流豐富程度會逐漸降低，CDFI 技術(shù)可以對腎臟的血流及血流動力學(xué)有無變化進行無創(chuàng)傷性地檢測〔16〕。彭國平等〔17〕研究顯示，搏動指數(shù)(PI)、阻力指數(shù)(RI)、平均流速(VM)、舒張末期流速(VD)及腎臟體積等指標的改變均可用來輔助診斷早期DN。

2.4腎動態(tài)顯像 腎動態(tài)顯像除了可以獲得雙腎GFR外，還能夠得到雙腎實質(zhì)攝取、血流灌注及排泄影像，同時得到雙腎攝取高峰時間及半排時間等指標。鄭向紅等〔18〕研究表明，在DN患者未出現(xiàn)明顯的尿微量白蛋白之前，腎動態(tài)顯像已提示腎臟攝取高峰時間推后、半排時間延長等特征表現(xiàn)，為診斷早期DN提供依據(jù)。

2.5腎臟穿刺活檢 腎臟穿刺活檢是用來明確腎臟病變及衡量病變程度的金標準。對于DN最有確診價值〔19〕，但不符合臨床實際。DN典型的病理特點是腎小球系膜基質(zhì)增多，基膜增厚，K-W結(jié)節(jié)形成，出入球小動脈透明樣變性，微血管瘤形成，但是早期腎小球結(jié)構(gòu)的改變并非特異性，很難作為診斷DN的有力指標。腎臟穿刺活檢對于能夠明確診斷為DN的病例給予的幫助不大，但對于臨床不能確診的患者，如有糖尿病史的患者出現(xiàn)了微量白蛋白尿，同時還有高血壓、腎功能損傷的指征，但臨床上又無法判是否是DN的患者，腎臟穿刺活檢便具有很高鑒別診斷的價值。

3 治 療

在糖尿病發(fā)病之初就應(yīng)該積極預(yù)防DN的發(fā)生。2007年美國腎臟病生存質(zhì)量指南(KDOQI)指出:針對DN患者，臨床上主要是通過控制血糖、血脂、血壓等方式治療及用礦物質(zhì)和維生素補充治療。另外，鼓勵患者培養(yǎng)健康的生活方式，采用低蛋白飲食、加強自身的鍛煉等，以此防止DN的發(fā)生和發(fā)展。大多數(shù)老年 2 型糖尿病患者往往合并其他并發(fā)癥，尤其是心血管疾病，很多老年DN的患者在發(fā)生ESRD之前就已死于心血管疾病，因此，在通過控制血糖、血脂、血壓等方式治療老年DN患者的同時，也應(yīng)考慮其他危險因素及其對生存質(zhì)量的影響。

3.1一般性治療

3.1.1積極治療糖尿病 嚴格控制血糖是DN早期干預(yù)的基礎(chǔ)。避免誘發(fā)因素可以延緩及防治DN的發(fā)生。目前降血糖藥物有磺脲類、格列奈類、雙胍類、噻唑烷二酮類、二肽基肽酶(DPP)-4抑制藥、α-糖苷酶抑制藥、胰高血糖素樣肽(GLP)-1類似物及胰島素。其中，雙胍類、DPP-4抑制藥、GLP-1類似物及噻唑烷二酮類除了控制血糖外，還可以起到延緩DN發(fā)展、減少尿蛋白、保護腎臟的作用〔20〕。

2015年美國糖尿病協(xié)會(ADA) 發(fā)布的糖尿病醫(yī)學(xué)診療標準中，對于老年糖尿病患者的糖化血紅蛋白(HbA1c)應(yīng)該控制在7.5%以下。控制HBA1c可以起到延緩DN惡化的作用，但針對有低血糖風(fēng)險的個體，HbA1c的靶目標應(yīng)該適當(dāng)放寬，尤其是有并發(fā)癥或預(yù)期壽命有限的患者，應(yīng)該給予特定的個體化治療。在對老年2型糖尿病人群進行決策性分析中發(fā)現(xiàn)，相較于控制血糖，并發(fā)癥和身體功能減退對于患者壽命的長短影響更加嚴重〔21〕。給予身體功能減退的老年患者強化血糖治療，比如頻繁的采指尖血測血糖、聯(lián)合用藥、注射胰島素等，將會嚴重影響其生活質(zhì)量。美國疾控中心對此類問題進行回顧分析發(fā)現(xiàn)，給予相同的強化血糖治療，老年人群(≥75 歲)低血糖發(fā)生率是普通人群的2倍〔22〕。老年糖尿病患者控制血糖應(yīng)該把提高生活質(zhì)量作為主要目標，而不僅僅只是單純的降低血糖。

3.1.2控制血壓 腎功能的減退往往會伴有血壓的升高。而血壓升高又會加重腎臟的損傷，因而合理控制血壓有利于DN的治療及預(yù)后。有研究表明〔23〕，正常高限血壓可使UAE增加，應(yīng)使血壓保持在134/82 mmHg以下。目前治療早期DN多使用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)，ACEI不僅降壓效果良好，而且可以減少DN患者尿蛋白的排出，對腎臟功能起到了較好的保護作用。針對高齡DN的患者，應(yīng)相對放寬血壓的控制目標。有研究表明，病死率和收縮壓之間呈U型曲線關(guān)系，當(dāng)收縮壓為164.2 mmHg時病死率最低，故老年糖尿病患者的最佳收縮壓應(yīng)控制在140 mmHg以上〔24〕。根據(jù)具體情況制定個體化治療方案。

3.1.3糾正脂代謝紊亂 在糖尿病和 DN患者中脂代謝紊亂較為常見，高脂血癥常導(dǎo)致系膜細胞和足細胞的損傷，進而加重腎小管及腎小球的間質(zhì)纖維化。而糖尿病患者出現(xiàn)腎功能不全后，又會反作用加重高脂血癥。貝特類藥物與他汀類藥物聯(lián)合使用會增加肌溶解的風(fēng)險，所以，在糾正脂代謝紊亂過程中，應(yīng)盡量避免兩者聯(lián)合使用。

3.2特異性治療

3.2.1內(nèi)皮素(ET)受體拮抗劑 ET與Ras具有類似的縮血管作用。阿曲生坦是選擇性ETA受體拮抗藥，通過降低DN患者的尿蛋白來保護患者的腎臟功能，但此類藥物具有一定的不良反應(yīng)如造成液體潴留，從而導(dǎo)致心力衰竭的風(fēng)險增加〔25〕。

3.2.2抗凝及改善微循環(huán)藥物 DN患者血液中存在高黏、高凝和高聚現(xiàn)象，因此適量應(yīng)用阿司匹林、低分子肝素等抗凝藥物不僅能延緩DN的發(fā)展，同時對于合并其他并發(fā)癥的老年DN患者，也能起到改善微循環(huán)的作用。近年來有大量學(xué)者開始研究關(guān)于舒洛地特、前列地爾、胰激肽原酶在延緩和治療DN方面的應(yīng)用〔26～28〕。

3.2.3抗DGIV反應(yīng) 研究表明維生素D可通過減少尿蛋白的產(chǎn)生，來降低腎臟的損害作用〔29〕。因此，如何將維生素D用于延緩DN的進展，已經(jīng)成為治療DN的新的研究方向。

3.2.4抗纖維化藥物 吡非尼酮(PFD)是一種廣譜的抗纖維化藥物，能夠防止和逆轉(zhuǎn)組織纖維化，抑制瘢痕的形成。近年來有研究顯示，PFD通過抗纖維化，起到了一定延緩DN進展的作用〔30〕。目前，PFD是一種頗具前景的治療腎臟纖維化的藥物。大黃酸具有保護腎臟、抗癌、抗氧化、抗感染等作用。司維拉姆也廣泛受到關(guān)注，但還需更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。

3.3中藥治療 中醫(yī)藥在治療 DN 發(fā)揮了較好作用,具有三因制宜、標本兼顧、方藥加減靈活、安全性高等特點，其可以從多靶點、多層面來作用。將雷公藤多苷用于治療腎臟疾病已有30余年歷史，用其改善腎小球腎炎、減少蛋白尿療效確切，近年來也開始逐漸將其用于治療DN。雷公藤多苷可抑制巨噬細胞浸潤，保護足細胞，從而減輕早期DN的炎癥反應(yīng)，延緩腎小球硬化，減少尿蛋白排泄〔31〕。吳蔚樺等〔32〕對2010 年之前的臨床研究進行了系統(tǒng)回顧，結(jié)果顯示相較于常規(guī)治療，雷公藤多苷在減少24 h尿蛋白、降低24 h尿白蛋白排泄率上效果更佳。但中醫(yī)藥治療DN仍存在著一些不足之處。

3.4腎臟替代治療 一般GFR 15～20 ml/min或血清肌酐≥442 μmol/L時，應(yīng)積極準備透析治療，透析方式包括血液透析和腹膜透析，其中腹膜透析是 DN 終末期透析首選方案〔33〕。在條件允許的情況下，終末期DN患者可行腎移植或胰腎聯(lián)合移植〔34〕。

綜上所述，腎臟血流動力學(xué)異常、個體的代謝紊亂及遺傳因素等都有可能導(dǎo)致老年DN的發(fā)生，并且常常是多種病因同時存在。尿微量白蛋白是老年DN的常見癥狀，但并非特有的癥狀。老年DN雖然不能治愈，但采取積極的綜合治療措施，包括通過控制代謝，調(diào)整生活習(xí)慣，控制血壓和藥理學(xué)療法，都能夠起到延緩腎臟病進展的作用，在給予治療的同時也要結(jié)合老年患者的年齡、身體功能減退、并發(fā)癥及認知的下降綜合考慮。

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