帕金森病相關(guān)焦慮障礙的發(fā)病機(jī)制及治療研究進(jìn)展

周 夢 司理想 陳 創(chuàng) 李明哲 牛海晨 張 強(qiáng)

(徐州醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)系，江蘇 徐州 221004)

帕金森病(PD)是一種神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，臨床上以震顫、運(yùn)動遲緩、肌張力強(qiáng)直和體位不穩(wěn)為主要表現(xiàn)。近年來，隨著對PD的深入研究，PD患者的非運(yùn)動癥狀受到了更為廣泛的關(guān)注。其中，焦慮障礙是PD患者非運(yùn)動癥狀中常見的神經(jīng)精神病理表現(xiàn)，其出現(xiàn)較早、發(fā)生率高，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。然而，目前PD相關(guān)焦慮障礙涉及的神經(jīng)功能復(fù)雜，發(fā)病機(jī)制尚無定論，有效的治療藥物也很有限。因此，本文旨在闡述PD相關(guān)焦慮障礙可能的發(fā)病機(jī)制，總結(jié)現(xiàn)階段的臨床治療措施并提出未來展望，希望對將來的研究提供一些新的依據(jù)。

1 PD相關(guān)焦慮障礙的認(rèn)識

1.1出現(xiàn)較早 Jacob等〔1〕在加利福尼亞的三個州招募了371例隨機(jī)PD患者，402例正常人和115例同胞兄弟姐妹作為對照，根據(jù)年齡、性別、吸煙情況和受教育程度進(jìn)行了調(diào)整，并在排除診斷和藥物使用后進(jìn)行了分析，結(jié)果表明，抑郁和焦慮障礙可能是先于PD運(yùn)動癥狀出現(xiàn)的早期癥狀。Gaenslen等〔2〕通過對93例不伴有老年癡呆的PD患者及93例性別年齡與前組相匹配而不伴有神經(jīng)退行性疾病的一般人群進(jìn)行問卷調(diào)查，記錄分析也顯示，受訪問的患者中有98.8%在最初被確診為PD之前就出現(xiàn)了一些前驅(qū)癥狀，如焦慮障礙，色視覺，便秘等，且上述等癥狀出現(xiàn)時間比確診時間平均早10.6年，而正常對照組雖然也會有一些前驅(qū)癥狀如輕微的發(fā)音低弱，手臂擺動不靈活，但是比例很小而且多是年齡很大的老年人。

1.2發(fā)生率高 PD相關(guān)焦慮障礙以PD患者出現(xiàn)持續(xù)而顯著的精神緊張、坐臥不安、放松不能及過度焦慮為主要癥狀。據(jù)近年統(tǒng)計顯示，其發(fā)生率高達(dá)50%以上，以驚恐障礙、社交焦慮障礙及廣泛性焦慮障礙為主，已超過抑郁障礙成為 PD 患者非常突出的精神病理表現(xiàn)〔3，4〕。Kim等〔5〕通過一項調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，在PD患者中，有96.6%至少伴發(fā)有兩種非運(yùn)動癥狀，其中就包括焦慮障礙，且伴發(fā)的非運(yùn)動癥狀越多，患者的生活質(zhì)量越差。Pontone等〔6〕研究了127例特發(fā)性PD患者，由精神科和神經(jīng)科醫(yī)生聯(lián)合評估，發(fā)現(xiàn)有高達(dá)45%～49%的患者伴有焦慮障礙，其出現(xiàn)率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于一般人群。

1.3影響較大 Steinlechner等〔7〕還發(fā)現(xiàn)伴有孤立性局灶性肌張力障礙的PD患者有著高水平的焦慮障礙，提示焦慮障礙對于PD患者病情有很大的危害。焦慮障礙不僅對PD患者的身體會造成不利影響，還會使患者產(chǎn)生不良心理反應(yīng)，有一篇研究發(fā)現(xiàn)，存在焦慮障礙的PD患者還會伴有抑郁、心境惡劣、驚恐等心理疾病〔8〕?？梢哉f，焦慮障礙已經(jīng)對PD患者的病情和生活質(zhì)量產(chǎn)生了嚴(yán)重的影響〔9〕。

2 PD相關(guān)焦慮障礙可能的發(fā)病機(jī)制

2.1神經(jīng)遞質(zhì)和細(xì)胞因子

2.1.15-羥色胺(TH) Weintraub等〔10〕利用PD主動進(jìn)展標(biāo)記物(PPMI)并結(jié)合狀態(tài)特征焦慮量表的方法研究早期未接受治療的PD患者時證實，5-TH能神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)相較于多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)在PD引起的焦慮障礙方面起著更為關(guān)鍵的作用。在形成方面，Maillet等〔11〕發(fā)現(xiàn)，5-TH能神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生的改變，不僅在PD形成的最早期階段就已經(jīng)產(chǎn)生，并且在患有焦慮、抑郁、冷漠等聯(lián)合癥狀的患者身上體現(xiàn)得更為顯著。該報道還指出嚴(yán)重焦慮障礙的患者在邊緣系統(tǒng)、內(nèi)生紋狀體、蒼白球和下丘腦等處表現(xiàn)出更多的5-HT能神經(jīng)元損傷。焦慮障礙的產(chǎn)生極大可能與5-TH能神經(jīng)元在相應(yīng)部位投射的缺失有關(guān)〔12〕。

2.1.2多巴胺 有實驗在小鼠身上發(fā)現(xiàn)，條件性清除小鼠多巴胺能神經(jīng)元中的NADH脫氫酶鐵硫蛋白(Ndufs)4可以使小鼠產(chǎn)生焦慮障礙樣行為，并且有年齡依從性〔13〕。Erro等〔14〕利用SPECT和I-FP-CIT對未接受治療的PD焦慮障礙患者左右尾狀殼核的多巴胺可利用性進(jìn)行了測定，通過對比，發(fā)現(xiàn)黑質(zhì)紋狀體多巴胺神經(jīng)通路功能狀態(tài)的減退可能與PD焦慮障礙癥狀最早期階段的功能異常有關(guān)。受體方面，實驗者們對多巴胺受體進(jìn)行了廣泛的研究，發(fā)現(xiàn)多巴胺神經(jīng)元對于焦慮障礙的作用取決于多巴胺受體表達(dá)的區(qū)域〔15〕。不同腦部結(jié)構(gòu)均有兩種受體存在，其中D1樣受體中的D1受體和D2樣受體中的D2受體是研究最多的兩種受體類型。在杏仁核中，有研究利用多巴胺受體的激動劑和拮抗劑進(jìn)行對比實驗，發(fā)現(xiàn)基底外側(cè)部分的D1和D2受體在組胺的影響下，被激活后能夠引起焦慮障礙癥狀〔16〕。在外側(cè)系帶，有實驗發(fā)現(xiàn)，外側(cè)系帶中D1受體的功能障礙會誘導(dǎo)焦慮樣行為的出現(xiàn)，但D2受體并無類似作用，同時也指出D1受體和D2受體活性的平衡可能對焦慮障礙有重要作用〔17〕。

2.1.3炎癥細(xì)胞因子 炎癥細(xì)胞因子在神經(jīng)變性疾病中起著重要作用〔18〕。Wang等〔19〕發(fā)現(xiàn)，PD患者的白細(xì)胞介素(IL)-1β，IL-6，腫瘤壞死因子(TNF)-α，超敏C反應(yīng)蛋白(hsCRP)和可溶性白細(xì)胞介素-2受體(sIL-2R)水平比正常人高，暗示炎癥細(xì)胞因子在PD患者的外周血中水平異常，并且他們還發(fā)現(xiàn)PD相關(guān)焦慮障礙的嚴(yán)重程度與TNF-α，hsCRP 和sIL-2R在外周血中的水平有關(guān)。目前尚不清楚炎癥細(xì)胞因子在PD患者外周血中高表達(dá)的具體機(jī)制。

2.2腦部結(jié)構(gòu) 腦部的一些結(jié)構(gòu)與PD的發(fā)生有較為密切的聯(lián)系。在杏仁核方面，Schienle等〔20〕使用功能磁共振成像(fMRI)測試發(fā)現(xiàn)PD焦慮障礙與杏仁核的異常相關(guān)。Vriend等〔21〕使用兩種不同的結(jié)構(gòu)性腦成像分析技術(shù)發(fā)現(xiàn)杏仁核體積的大小，尤其是左側(cè)杏仁核與PD伴發(fā)焦慮障礙程度有關(guān)，杏仁核體積減小是焦慮障礙發(fā)生的風(fēng)險因素。尾狀核也是與PD相關(guān)焦慮障礙有關(guān)的腦部結(jié)構(gòu)之一，Erro等〔14〕對新被確診為PD但未經(jīng)治療的患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)PD焦慮障礙嚴(yán)重程度與右側(cè)尾狀核多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(DAT)的可用性呈負(fù)相關(guān)。除了杏仁核與尾狀核，島葉也參與到PD的發(fā)生過程中。近年有研究顯示，PD 相關(guān)焦慮障礙患者普遍島葉皮層血氧水平依賴性信號增強(qiáng)，皮層活性增高，所以島葉被認(rèn)為在 PD 相關(guān)焦慮障礙的發(fā)生發(fā)展中扮演重要角色〔22〕。前期有實驗研究顯示，使用錳離子增強(qiáng)磁共振成像技術(shù)對 6-OHDA 誘導(dǎo)的PD大鼠模型進(jìn)行全腦掃描，發(fā)現(xiàn) PD大鼠組較對照組島葉皮層活性明顯增高，進(jìn)一步證實了PD患者的島葉存在結(jié)構(gòu)和功能的改變；并且高架十字迷宮實驗發(fā)現(xiàn)，PD大鼠的焦慮樣行為較對照大鼠顯著增強(qiáng)；而對島葉定點注射長效麻醉劑羅哌卡因阻滯皮層活性后，PD大鼠的焦慮樣行為出現(xiàn)顯著減輕，提示島葉皮層活性增高是引發(fā)PD相關(guān)焦慮障礙的關(guān)鍵因素。

2.3其他癥狀與焦慮障礙的聯(lián)系

2.3.1步態(tài)凍結(jié)(FOG) FOG是一種短暫發(fā)作性的步態(tài)紊亂，主要表現(xiàn)為小拖步走和普遍的移動緩慢，極端情況下，甚至?xí)羞\(yùn)動喪失，具有致殘性〔23〕。有研究證實，有FOG狀的PD患者比沒有此癥狀的患者更容易出現(xiàn)焦慮障礙〔24〕，有學(xué)者將其視為PD患者的第五大臨床特征〔25〕。另外，由FOG導(dǎo)致的注意力轉(zhuǎn)移障礙也進(jìn)一步加重PD患者的焦慮障礙癥狀。

2.3.2夜尿癥 夜尿癥是指需要在晚上頻繁起床去排尿。PD患者最常見泌尿功能障礙的癥狀之一就是夜尿癥〔26〕。Rana等〔27〕發(fā)現(xiàn)有夜尿癥的PD患者因為頻繁夜起而導(dǎo)致睡眠減少，睡眠質(zhì)量下降影響患者白天身體功能運(yùn)作的狀態(tài)并造成認(rèn)知方面的問題，而這些問題通常導(dǎo)致患者會被送至療養(yǎng)機(jī)構(gòu)。需人看護(hù)的狀態(tài)和對療養(yǎng)機(jī)構(gòu)的恐懼使得患者因無法自治而引發(fā)焦慮障礙。

3 PD相關(guān)焦慮障礙的治療進(jìn)展

3.1藥物治療 選擇性5-HT再攝取抑制劑(SSRIs類和SNRIs類)通過神經(jīng)突觸傳遞，使突觸間隙5-TH濃度升高，通過系列反應(yīng)，從而較好地改善情感狀態(tài)，但是患者容易產(chǎn)生胃腸道反應(yīng)、嗜睡等癥狀，也可能會加劇震顫，長期服用還可導(dǎo)致低鈉血癥、性功能障礙等〔28〕。臨床上用來治療PD的藥物多是針對其運(yùn)動癥狀，而對其非運(yùn)動癥狀的治療雖有一定效果但并不顯著。

3.2電刺激療法 Couto等〔29〕通過研究2012年5月至今的所有關(guān)于電刺激雙側(cè)大腦深部丘腦核或內(nèi)部蒼白球的相關(guān)實驗，結(jié)合Meta分析顯示，電刺激確實可以有效改善PD晚期患者的運(yùn)動癥狀及相關(guān)焦慮障礙、抑郁等非運(yùn)動障礙，不過以短期內(nèi)效果更為明顯，在后期評估中有所減弱。該分析還發(fā)現(xiàn)，此法對改善抑郁癥狀的效果較藥物治療更有優(yōu)勢，而先行藥物治療再輔以電刺激可更高效地改善PD患者的焦慮障礙。Akram等〔30〕的實驗數(shù)據(jù)顯示，丘腦底部是最有效的最直接與皮質(zhì)相聯(lián)系的部位，電刺激該處有望最大程度改善PD患者的震顫、運(yùn)動遲緩、肌張力強(qiáng)直等運(yùn)動癥狀。近年來，又有研究顯示電刺激療法也可以改善PD患者的早期運(yùn)動癥狀〔31〕。

3.3飲食療法 左旋多巴胺類藥物被認(rèn)為是治療PD最有效的對癥藥物，然而隨著病情的進(jìn)展，病人對于左旋多巴的反應(yīng)會降低，并出現(xiàn)運(yùn)動并發(fā)癥。高蛋白飲食及血漿中性氨基酸濃度升高可影響左旋多巴的吸收，相反，低蛋白飲食(0.5～0.8 g·kg-1·d-1)，蛋白攝入再分配(早餐和午餐不攝入蛋白質(zhì)，晚餐可少量攝入，即不能超過0.8 g·kg-1·d-1)可提高左旋多巴的療效，從而改善PD患者的運(yùn)動波動，但老年人保持身體功能和最佳健康的蛋白質(zhì)攝入量是1.5 g·kg-1·d-1，所以此療法也有一些副作用，如體重減輕、營養(yǎng)不良，提示長期限制蛋白質(zhì)的攝入要注意監(jiān)測其副作用〔32〕。最近的研究顯示，類黃酮作為一種廣泛存在于水果蔬菜中的多酚類化合物，不僅有抗氧化和清除自由基的作用，還具有多種生理效益，可同非瑟酮一起阻止大腦神經(jīng)細(xì)胞的死亡，減輕PD對腦功能的損傷，從而起到延緩及減輕PD癥狀的作用〔33〕。

3.4生理心理療法 盡管PD相關(guān)焦慮障礙包含多種神經(jīng)遞質(zhì)、細(xì)胞因子、腦部結(jié)構(gòu)及其他多方面因素的變化，并且可能與島葉皮層活性的改變有密切相關(guān)，但近年來，多項關(guān)于認(rèn)知行為的研究發(fā)現(xiàn)，通過體育鍛煉、生物反饋等方法，也可以明顯改善PD患者的焦慮障礙。Nadeau等〔34〕選取數(shù)名伴有不同程度非運(yùn)動癥狀的PD患者，囑其一段時間特定的體育鍛煉(24 w跑臺訓(xùn)練)并對其體力進(jìn)行評估，通過與隨機(jī)對照組比較發(fā)現(xiàn)，有規(guī)劃的體力活動可以廣泛性減輕PD患者伴發(fā)的抑郁、焦慮障礙和認(rèn)知等非運(yùn)動性癥狀方面的負(fù)擔(dān)。Cusso等〔35〕發(fā)表的一篇關(guān)于體力活動對PD非運(yùn)動癥狀影響的綜述亦特別指出，對于體育運(yùn)動這項簡單而又經(jīng)濟(jì)的“治療”方法，若進(jìn)一步充分研究，更深層次地評估其治療作用，將有很大的潛能治療PD相關(guān)焦慮障礙等非運(yùn)動癥狀。朱艷霞等〔36〕選取56例PD相關(guān)焦慮障礙的患者，隨機(jī)分為兩組，分別施以常規(guī)治療和生物反饋療法治療(一種利用現(xiàn)代生理科學(xué)儀器，通過機(jī)體內(nèi)生理或病理信息的自身反饋，消除病理過程、恢復(fù)患者身心健康的治療方法)，通過前后各項評分量表分析顯示，生物反饋療法組患者HAMA評分中軀體性和精神性焦慮程度及總評分均明顯低于常規(guī)組，說明生物反饋療法確實可明顯改善PD患者的焦慮狀況。

4 展 望

綜上所述，PD相關(guān)焦慮障礙在PD患者中出現(xiàn)較早，發(fā)生率高，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，而目前對PD的治療大多以改善運(yùn)動癥狀為主，所以對于PD相關(guān)焦慮障礙的發(fā)病機(jī)制和有效的治療藥物均有待完善。PD病程中島葉皮層活性增高是引發(fā)焦慮障礙的關(guān)鍵因素，阿莫達(dá)非尼能顯著降低PD大鼠島葉皮層活性，抑制其焦慮樣行為，并使島葉皮層活性恢復(fù)正常，減輕PD相關(guān)焦慮障礙。因此，臨床上緩解PD患者相關(guān)焦慮障礙的治療前景廣闊，更好地了解神經(jīng)遞質(zhì)和細(xì)胞因子及腦部結(jié)構(gòu)尤其是島葉皮層活性等，對于緩解PD患者焦慮狀況、提高生活質(zhì)量有重要意義。

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