纖維蛋白原和D-二聚體與老年晚期非小細(xì)胞肺癌化療療效和無進(jìn)展生存期的相關(guān)性

胡 泓 王 幃 潘 虹 翟沖亞

(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院下沙院區(qū)腫瘤內(nèi)科，浙江 杭州 310018)

多數(shù)非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)發(fā)現(xiàn)時已為晚期，需要依靠化療或者放療來控制腫瘤發(fā)展，但NSCLC對化療的敏感性有限，總體有效率比較低，因此在NSCLC患者化療過程中監(jiān)測腫瘤進(jìn)展情況、評價治療效果具有重要意義。多數(shù)腫瘤患者體內(nèi)存在凝血功能異常，血中纖溶和凝血成分異常可以反映惡性腫瘤的進(jìn)展情況，可用于腫瘤進(jìn)展的監(jiān)測〔1，2〕。纖維蛋白原(FIB)為反映凝血狀態(tài)的重要指標(biāo)，D-二聚體由纖維蛋白降解產(chǎn)生，F(xiàn)IB和D-二聚體是常用的指標(biāo)，在多種腫瘤中存在異?！?～5〕。近年來，老年NSCLC的發(fā)病率和死亡率有升高趨勢，本文探討老年晚期NSCLC患者血FIB和D-二聚體與化療療效和無進(jìn)展生存期的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1臨床資料 選擇2011年1月至2015年1月浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院老年晚期NSCLC患者80例作為肺癌組，老年健康體檢者80例作為對照組(經(jīng)知情同意檢測FIB和D-二聚體)。肺癌組年齡65～80〔平均(74.78±12.64)〕歲；男55例，女25例；腺癌57例，鱗癌18例，其他5例；ⅢB期38例，Ⅳ期42例。對照組年齡67～79〔平均(75.12±11.87)〕歲，男51例，女29例。肺癌組和對照組年齡、性別比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。肺癌組根據(jù)化療效果分為有效組和無效組。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有肺癌患者經(jīng)細(xì)胞學(xué)或組織病理學(xué)確診；處于肺癌晚期(包括ⅢB期和Ⅳ期)；接受化療，生存期在3個月以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：資料不完整者；患腦梗死、心肌梗死、活動期感染性疾病、嚴(yán)重骨折或創(chuàng)傷者、靜脈血栓栓塞性疾病者。

1.2治療方法及療效判定 所有肺癌患者給予一線化療(采用鉑類聯(lián)合吉西他濱/培美曲塞/多西他賽化療，21 d為1個療程)，化療2個療程后對化療療效進(jìn)行評估，將患者分為完全緩解、部分緩解、病情穩(wěn)定和病情進(jìn)展。有效組為完全緩解+部分緩解+病情穩(wěn)定，無效組為病情進(jìn)展。本研究有效組63例，無效組17例，有效組繼續(xù)給予原化療方案治療，無效組改為二線化療方案、姑息治療或者靶向治療等。

1.3血FIB和D-二聚體測定 肺癌組患者分別于化療前、化療2個療程后抽取靜脈血，對照組于體檢時抽取靜脈血，F(xiàn)IB采用凝固法進(jìn)行測定，D-二聚體采用免疫比濁法測定。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS20.0軟件進(jìn)行t及χ2檢驗(yàn)，相關(guān)性采用Pearson相關(guān)性分析。

2 結(jié) 果

2.1兩組FIB和D-二聚體比較 肺癌組FIB和D-二聚體水平〔(6.21±1.15)g/L、(1.68±0.13)g/L〕均顯著高于對照組〔(3.54±0.87)g/L、(0.21±0.01)g/L,t=15.254、109.326,均P=0.000〕。

2.2NSCLC化療有效組和無效組FIB和D-二聚體比較 化療前有效組FIB和D-二聚體水平〔(5.47±1.02)g/L、(1.26±0.07)g/L〕顯著低于無效組〔(6.73±1.28)g/L、(1.87±0.15)g/L,t=5.143、21.647,均P=0.000〕。有效組化療后FIB和D-二聚體水平〔(4.21±0.87)g/L、(0.83±0.05)g/L〕均顯著低于化療前(t=8.254、37.436，均P=0.000)，無效組化療后FIB和D-二聚體水平〔(7.86±1.34)g/L、(2.47±0.21)g/L〕均顯著高于化療前(t=2.943,P=0.027;t=8.375,P=0.000)。

2.3晚期NSCLC患者血FIB和D-二聚體水平與預(yù)后的關(guān)系 80例晚期NSCLC患者隨訪1～4年，隨訪率為100.0%，中位無進(jìn)展生存時間為9.4個月，血FIB和D-二聚體水平與無進(jìn)展生存時間均呈負(fù)相關(guān)(r=-0.436,P=0.000;r=-0.697,P=0.000)。

3 討 論

肺癌細(xì)胞具有很強(qiáng)的促凝作用，可以通過損傷血管壁、釋放癌促凝物質(zhì)、表達(dá)組織因子等啟動體內(nèi)的凝血過程，肺腺癌細(xì)胞分泌的黏蛋白可以誘導(dǎo)變態(tài)反應(yīng)引起凝血功能異常，晚期癌癥患者長期臥床、肺癌癌灶或者腫大的淋巴結(jié)壓迫血管壁均可引起血流減慢，加重凝血功能異常，因此肺癌患者和健康人群相比處于高凝狀態(tài)〔6,7〕。FIB和D-二聚體是凝血過程的重要成分，反映機(jī)體凝血狀態(tài)，臨床上常采用對FIB和D-二聚體的測定評價體內(nèi)的凝血狀態(tài)〔8,9〕。近年研究發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤的發(fā)生和凝血系統(tǒng)關(guān)系密切，兩者通過多種途徑相互影響，機(jī)體的高凝狀態(tài)影響惡性腫瘤的生物學(xué)特性，惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展可以過度激活體內(nèi)的凝血系統(tǒng)〔10,11〕，肺癌作為死亡率高的惡性腫瘤，與凝血功能的關(guān)系也被不少研究證實(shí)〔12～15〕。本研究發(fā)現(xiàn)，老年晚期NSCLC患者FIB和D-二聚體水平升高，證實(shí)老年肺癌患者處于高凝狀態(tài)。化療為晚期NSCLC的有效治療方法，能夠改善血液高凝狀態(tài)〔16〕，但化療藥物的毒副作用對骨髓造血功能有抑制作用，因此又可能加重凝血功能異常。本文顯示老年晚期NSCLC患者體內(nèi)處于高凝狀態(tài)，血FIB和D-二聚體水平升高，化療期間檢測血FIB和D-二聚體水平有利于對化療療效及預(yù)后進(jìn)行評估。

1Tas F，Kilic L，Duranyildiz D.Coagulation tests show significant differences in patients with breast cancer〔J〕.Tumour Biol，2014；35(6)：5985-92.

2Nielsen VG，Gharagozloo F，Matika RW，etal.Thoracic tumor effects on plasmatic coagulation：role of hemeoxygenase-1〔J〕.Lung Cancer，2014；83(2)：288-91.

3Nasiadek M，Kilanowicz A，Darago A，etal.The effect of cadmium on the coagulation and fibrinolytic system in women with uterine endometrial cancer and myoma〔J〕.Int J Occup Med Environ Health，2013；26(2)：291-301.

4Jiang HG，Li J，Shi SB，etal.Value of fibrinogen and D-dimer in predicting recurrence and metastasis after radical surgery for non-small cell lung cancer〔J〕.Med Oncol，2014；31(7)：22.

5Seth R，Tai LH，F(xiàn)alls T，etal.Surgical stress promotes the development of cancer metastases by a coagulation-dependent mechanism involving natural killer cells in a murine model〔J〕.Ann Surg，2013；258(1)：158-68.

6Lee SH，Suh IB，Lee EJ，etal.Relationships of coagulation factor ⅩⅢ activity with cell-type and stage of non-small cell lung cancer〔J〕.Yonsei Med J，2013；54(6)：1394-9.

7李鴻波，許啟霞.晚期肺癌患者凝血-纖溶系統(tǒng)的變化及化療對其的影響〔J〕.腫瘤防治研究，2014；41(7)：766-70.

8Zhu JF，Cai L，Zhang XW，etal.High plasma fibrinogen concentration and platelet count unfavorably impact survival in non-small cell lung cancer patients with brain metastases〔J〕.Chin J Cancer，2014；33(2)：96-104.

9Zhou YX，Yang ZM，F(xiàn)eng J，etal.High plasma D-dimer level is associated with decreased survival in patients with lung cancer：a meta-analysis〔J〕.Tumour Biol，2013；34(6)：3701-4.

10Erdem S，Amasyali AS，Aytac O，etal.Increased preoperative levels of plasma fibrinogen and D dimer in patients with renal cell carcinoma is associated with poor survival and adverse tumor characteristics〔J〕.Urol Oncol，2014；32(7)：1031-40.

11Diao D，Zhu K，Wang Z，etal.Prognostic value of the D-dimer test in oesophageal cancer during the perioperative period〔J〕.J Surg Oncol，2013；108(1)：34-41.

12So HJ，Hong SI，Lee JK，etal.Comparison of the serum fibrin-fibrinogen degradation products with cytokeratin 19 fragment as biomarkers in patients with lung cancer〔J〕.Biomed Rep，2014；2(5)：737-42.

13Kim KH，Park TY，Lee JY，etal.Prognostic significance of initial platelet counts and fibrinogen level in advanced non-small cell lung cancer〔J〕.J Korean Med Sci，2014；29(4)：507-11.

14Tas F，Kilic L，Serilmez M，etal.Clinical and prognostic significance of coagulation assays in lung cancer〔J〕.Respir Med，2013；107(3)：451-7.

15Nadir Y，Sarig G，Axelman E，etal.Heparanase procoagulant activity is elevated and predicts survival in non-small cell lung cancer patients〔J〕.Thromb Res，2014；134(3)：639-42.

16況晶茹，徐 駿，胡迎賓，等.化療對肺癌患者凝血功能的影響及臨床意義〔J〕.中國臨床醫(yī)生雜志，2014；42(11)：45-6.