糖尿病干眼的相關(guān)研究進(jìn)展

黃冠南，蘇龍，趙少貞

干眼的最新定義是一種由多種因素導(dǎo)致的眼表疾病，其主要特征是淚膜的穩(wěn)定性失衡，同時合并多種眼部癥狀。淚膜不穩(wěn)定、滲透壓增高、眼表的炎癥損傷以及感覺神經(jīng)的異常在干眼的發(fā)病中起了重要作用［1］。干眼是一個全球性的問題，僅在美國就有超過3 000萬人受其困擾。在世界范圍干眼的發(fā)病率約為5%～50%，局部地區(qū)可達(dá)75%［1］，是眼科門診最常見的疾病之一。干眼的發(fā)病因素很多，全身疾病如自身免疫病、糖尿病（DM）及雌激素水平低下等均可引起干眼。隨著生活水平的提高、飲食結(jié)構(gòu)的變化以及復(fù)雜的自然環(huán)境、氣候變化，DM發(fā)病率逐年增加，2013年國際糖尿病聯(lián)合會報(bào)告中國的DM患者（9 840萬）已經(jīng)超過印度（6 510萬）和美國（2 440萬），成為DM患者最多的國家［2］。糖尿病性視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy，DR）和糖尿病性白內(nèi)障是眾所周知的DM常見并發(fā)癥，而DM引起的干眼也逐年增加，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，因此越來越引起學(xué)者的關(guān)注。研究表明DM與干眼的發(fā)病有顯著相關(guān)性［3］，DM患者并發(fā)干眼可能性大，DM干眼患者干眼程度較無DM患者更嚴(yán)重。然而，DM和干眼之間的關(guān)系尚不清楚。本文對DM干眼相關(guān)研究進(jìn)展做一綜述。

1 DM干眼的患病率及發(fā)病相關(guān)因素

DM已被確定為干眼的系統(tǒng)性危險(xiǎn)因素。臨床研究顯示有63%的2型DM患者主訴存在干眼相關(guān)臨床癥狀［4］，1型DM患者淚液分泌量明顯低于同齡無DM患者［5］。世界干眼工作組的最新指南提出［1］：區(qū)域不同，干眼的發(fā)病率不同；隨著年齡增長，干眼的患病率上升；女性比男性更為常見。這種年齡與性別不同產(chǎn)生的患病率差異在DM患者中亦然，考慮與體內(nèi)激素水平改變有關(guān)［6］。

干眼的發(fā)病率與血糖水平和糖化血紅蛋白水平密切相關(guān)，血糖及糖化血紅蛋白水平越高，干眼的發(fā)病率越高，降低血糖及糖化血紅蛋白水平可改善干眼癥狀［7］。早期控制血糖有益于減少DM多種并發(fā)癥的發(fā)生，降低干眼的發(fā)病率。DM的病程與干眼發(fā)病明顯相關(guān)［8］，Grus 等［9］運(yùn)用凝膠電泳手段分析淚液蛋白表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)患病10年的DM患者淚液蛋白表達(dá)量明顯高于病程短的DM患者和非DM患者。

DR與干眼也有明確相關(guān)性，有報(bào)道稱非增殖期DR干眼的發(fā)病率為17.1%，增殖期DR干眼的發(fā)病率為 25.1%［10］。Najafi等［11］研究發(fā)現(xiàn)干眼與 DR 之間有明顯正相關(guān)，尤其是合并增殖期DR和臨床有意義的黃斑水腫患者更為明顯。

2 DM干眼的病因

2.1 角膜的損傷引起淚膜異常 1型和2型DM患者的角膜抗損傷能力均有不同程度下降。長期血糖異?？蓪?dǎo)致角膜上皮屏障功能障礙，隨后出現(xiàn)一系列病理變化并影響淚膜的功能。高血糖引起的角膜并發(fā)癥包括表面點(diǎn)狀角膜病、角膜潰瘍、持續(xù)角膜上皮缺損和復(fù)發(fā)性角膜病變，這些都與干眼的發(fā)生密切相關(guān)［12］。DM患者淚液分泌量和淚膜破裂時間指標(biāo)均低于正常人群。在DM干眼的小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，角膜上皮損傷后，淚液分泌明顯減少，角膜的氧化應(yīng)激增加，沉默信息調(diào)節(jié)因子1（SIRT1）表達(dá)相應(yīng)減少［13］，更易發(fā)生干眼。DM患者的結(jié)膜染色評分較非DM患者顯著增加［14］，提示DM患者干眼程度較重。

2.2 淚液的動力學(xué)異常 首先，黏蛋白分泌減少可導(dǎo)致淚膜穩(wěn)定性下降。人類眼表黏膜被高度糖基化的蛋白質(zhì)覆蓋和保護(hù)，這些蛋白質(zhì)由杯狀細(xì)胞和瞼板腺產(chǎn)生。黏蛋白和角結(jié)膜上皮細(xì)胞分泌的黏液具有保護(hù)眼表的作用。此外，黏蛋白還形成了多糖黏蛋白復(fù)合物，有利于親水性的淚膜與細(xì)胞黏附。DM會導(dǎo)致角膜和結(jié)膜上皮損傷，杯狀細(xì)胞數(shù)量逐漸下降，眼表黏蛋白分泌減少，親水性不穩(wěn)定。其次，瞼板腺功能障礙可導(dǎo)致淚膜脂質(zhì)層的異常，導(dǎo)致淚膜的不穩(wěn)定。最近應(yīng)用Keratograph 5M眼表綜合分析儀對DM患者瞼板腺檢測發(fā)現(xiàn)，DM患者瞼板腺損害評分明顯高于無DM的正常對照，瞼板腺腺泡的單元密度低于正常對照，瞼板腺形態(tài)異常患者干眼癥狀評分顯著升高［15］。

2.3 糖尿病神經(jīng)病變 糖尿病神經(jīng)病變是眼表功能障礙的重要危險(xiǎn)因素之一。神經(jīng)營養(yǎng)功能在維護(hù)角膜的完整性和淚液分泌功能中發(fā)揮重要作用。高血糖會導(dǎo)致角膜上皮屏障功能障礙和角膜神經(jīng)病變，隨后影響角膜營養(yǎng)導(dǎo)致功能障礙。有研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病周圍神經(jīng)病變患者淚液滲透壓明顯升高，分泌量下降，角膜神經(jīng)纖維長度降低［16］。人體中有髓鞘的A纖維和無髓鞘的C纖維是角膜神經(jīng)的主要構(gòu)成部分，在糖尿病周圍神經(jīng)病變患者中角膜神經(jīng)元受損并且角膜敏感性降低［17］。這與干眼患者角膜的神經(jīng)改變十分相似，所以干眼是2型DM患者中一種特殊類型的周圍神經(jīng)病變［18］。干眼的發(fā)病在糖尿病周圍神經(jīng)病變組、糖尿病無周圍神經(jīng)病變和對照組有顯著差異。淚液分泌試驗(yàn)、淚膜破裂時間及角膜敏感性在糖尿病神經(jīng)病變組較糖尿病無神經(jīng)病變組和對照組均嚴(yán)重［18］。因此糖尿病合并神經(jīng)病變患者應(yīng)進(jìn)行干眼監(jiān)測，防止眼表損傷。

2.4 淚膜功能障礙 淚膜在調(diào)節(jié)上皮細(xì)胞功能和與周圍組織聯(lián)系中起著重要的作用。DM干眼患者中普遍存在淚膜功能障礙與慢性淚液分泌不足，淚膜破裂時間、角膜敏感性及淚液分泌量低于正常人群。DM患者淚液滲透壓較正常人群升高［3］。淚膜穩(wěn)定性與神經(jīng)病變評分呈負(fù)相關(guān)［19］。AljAroush等［4］研究指出DM干眼患者癥狀比非DM患者明顯，且淚膜破裂時間較短；合并DR的患者干眼發(fā)病率更高，且癥狀更重［11］。

3 DM干眼相關(guān)發(fā)病機(jī)制

慢性高血糖、糖尿病周圍神經(jīng)病變、胰島素水平下降、微血管病變和系統(tǒng)性高滲是DM干眼的危險(xiǎn)因素。胰島素對淚腺腺泡和角膜上皮細(xì)胞的生長擴(kuò)散至關(guān)重要。胰島素可部分扭轉(zhuǎn)淚腺蛋白減少造成的功能障礙，這個過程可通過胰島素替代療法恢復(fù)腺泡參與的胞外分泌來實(shí)現(xiàn)［20］。高血糖可誘導(dǎo)淚腺的組織學(xué)改變，引起氧化應(yīng)激作用。

炎癥和免疫也在DM干眼的發(fā)病機(jī)制中扮演著重要角色，高血糖可以啟動淚腺及眼表的先天性和獲得性免疫炎癥級聯(lián)反應(yīng)。下游免疫炎癥反應(yīng)受不成熟的抗原遞呈細(xì)胞、CD4輔助T細(xì)胞（Th1和Th17）、基質(zhì)金屬蛋白酶-9、趨化因子受體、細(xì)胞黏附分子和白介素（IL）-17等調(diào)控［21］。高血糖可導(dǎo)致淚膜滲透壓升高，通過絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）和核因子-κB（NF-κB）信號通路刺激高滲透壓的眼表上皮細(xì)胞誘導(dǎo)炎癥級聯(lián)反應(yīng)事件。目前已經(jīng)證實(shí)：IL-1α、IL-1β、腫瘤壞死因子（TNF）-α 及基質(zhì)金屬蛋白酶-9在干眼發(fā)病中起重要作用［22］。DM干眼患者結(jié)膜基底膜的IL-1β和TNF-α表達(dá)較普通人群水平高［23］。此外還發(fā)現(xiàn)干擾素（IFN）-γ在高滲透壓干眼中水平升高［24］，而IL-18可誘導(dǎo)T細(xì)胞產(chǎn)生促炎因子IFN-γ；干燥環(huán)境下小鼠結(jié)膜IL-18 水平明顯升高［25］。

淚液分泌功能障礙與多種蛋白相關(guān)，參與DM干眼發(fā)病的蛋白包括 ALS2CL、ARHGEF19、KIAA1109、PLXNA1、POLG WIPI1 和 ZMIZ2。這些蛋白在DM干眼中的作用機(jī)制有待進(jìn)一步研究［26］。一些凋亡相關(guān)蛋白如膜聯(lián)蛋白A1，免疫和炎癥相關(guān)蛋白如中性粒細(xì)胞蛋白酶2，糖代謝相關(guān)蛋白如載脂蛋白A等，這些蛋白表達(dá)升高可以影響眼表的免疫炎癥反應(yīng)，引起糖代謝異常，增加DM干眼的發(fā)生［27］。

4 DM干眼的臨床特征

DM干眼與普通干眼患者具有相同的臨床表現(xiàn)，主要包括異物感、疼痛、視力減退、畏光和癢感等，其中異物感最為突出。臨床檢查可見角膜敏感性降低，淚膜破裂時間和淚液分泌量降低，嚴(yán)重的可出現(xiàn)角膜染色陽性，并出現(xiàn)復(fù)雜的角膜病變和結(jié)膜炎癥。實(shí)驗(yàn)室檢查可發(fā)現(xiàn)杯狀細(xì)胞密度下降。DM干眼患者的癥狀加重通常與血糖控制不佳相關(guān)。然而，臨床上有部分DM病程較長的患者卻沒有明顯的干眼癥狀，這部分患者很少抱怨以及尋求治療，主要原因是糖尿病周圍神經(jīng)病變導(dǎo)致的角膜敏感性下降造成［17］。

淚膜破裂時間與Schirmer試驗(yàn)是臨床診斷干眼最常用的方法。研究發(fā)現(xiàn)DM與非DM干眼患者角膜染色評分及淚液滲透壓有顯著差異［14］。淚液滲透壓及動力學(xué)監(jiān)測也可成為進(jìn)一步的診斷方法。在DM患者中，常規(guī)進(jìn)行淚膜破裂時間及淚液分泌量測定很有必要，早期發(fā)現(xiàn)疾病并干預(yù)可避免視覺障礙及視力下降。

5 DM干眼的預(yù)防和治療

干眼患者眼表失去淚膜的保護(hù)，可出現(xiàn)不同程度的角膜上皮損害，特別是在DM干眼患者中會更加嚴(yán)重。嚴(yán)重的干眼可導(dǎo)致角膜潰瘍和（或）瘢痕，從而導(dǎo)致嚴(yán)重的視力損害［12］。為了避免這一系列并發(fā)癥，干眼的早期診斷和治療至關(guān)重要。目前藥物治療主要包括人工淚液治療和抗炎治療。人工淚液主要用于改善淚膜狀態(tài)和主觀癥狀，包括玻璃酸鈉、甲基纖維素、硫酸軟骨素、聚丙烯酸及卡波姆等。人工淚液的應(yīng)用是治療干眼的基礎(chǔ)，可補(bǔ)充眼表的水液層及脂質(zhì)層，維護(hù)眼表環(huán)境。

由于多種炎癥通路中炎癥因子的異常表達(dá)可引起干眼的發(fā)生，抗炎在干眼治療中尤為重要［28］。常用的抗炎藥物包括糖皮質(zhì)激素、非甾體類抗炎藥、環(huán)孢菌素A、自體血清等。糖皮質(zhì)激素局部治療可顯著提高眼表健康指數(shù)和樹突狀細(xì)胞密度，其強(qiáng)有力的抗炎效果能有效改善干眼患者的癥狀和體征，但是可能誘發(fā)的細(xì)菌和真菌感染、眼壓升高及白內(nèi)障等不良反應(yīng)也應(yīng)引起重視［29］。推薦患者在監(jiān)測眼壓的狀態(tài)下，短期（1～2周）使用低濃度的糖皮質(zhì)激素（如0.02～0.1%氟米龍滴眼液）來控制炎癥。為了避免局部糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)，臨床上使用非甾體類抗炎藥來代替糖皮質(zhì)激素［30］。而對于明確合并嚴(yán)重免疫反應(yīng)的干眼患者，也可應(yīng)用0.05%環(huán)孢霉素，抑制免疫反應(yīng)，減少炎癥損害引起的杯狀細(xì)胞破壞［31］。但環(huán)孢霉素并不增加淚液的產(chǎn)生，并可降低角膜的敏感性，有導(dǎo)致角膜上皮溶解的風(fēng)險(xiǎn)，所以DM干眼患者建議謹(jǐn)慎使用。自體血清滴眼已被證明可以有效治療干眼［32］。血清中含有免疫球蛋白、維生素A、纖維蛋白生長因子和抗炎細(xì)胞因子，這些都是淚液含有的成分。一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)：與所有其他常規(guī)治療相比，50%濃度的自體血清滴眼液治療嚴(yán)重干眼是最安全有效的［33］。然而，自體血清不含防腐劑，有潛在的引起二次感染的風(fēng)險(xiǎn)，因此，應(yīng)用自體血清時，藥物的配制和保存問題需要特別關(guān)注。

此外，Ω-3脂肪酸能夠減少淚腺腺泡細(xì)胞的炎癥和凋亡，增加淚腺的分泌功能；同時它們還能阻斷淚膜脂質(zhì)層的蒸發(fā)，改善瞼板腺功能，有效改善淚膜功能，逆轉(zhuǎn)眼表損害，緩解2型DM患者的干眼相關(guān)癥狀［34］。另有研究發(fā)現(xiàn)，整合素拮抗劑能改善干眼患者的癥狀，并且對改善糖尿病性黃斑水腫有一定作用［35］，但其作用機(jī)制還需進(jìn)一步研究。國內(nèi)專家應(yīng)用中西醫(yī)結(jié)合方式治療DM干眼也取得一定進(jìn)展，應(yīng)用人工淚液加七味白術(shù)散和知柏地黃丸等中藥聯(lián)合治療，效果優(yōu)于單純應(yīng)用人工淚液［36］。然而，新型藥物能否應(yīng)用于臨床還需大樣本研究驗(yàn)證。

6 總結(jié)與展望

近年來DM干眼的發(fā)病率呈逐年上升趨勢。DM并發(fā)癥的研究不能只局限于DR這一致盲眼病，DM干眼也應(yīng)給予足夠的重視。DM干眼的具體發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前可行的干預(yù)措施十分有限，現(xiàn)有的藥物治療DM干眼的療效還在進(jìn)一步研究中。隨著生物醫(yī)學(xué)的發(fā)展，新型藥物、基因及干細(xì)胞療法的不斷研究開發(fā)，相信在不久的將來，DM干眼將會得到有效的控制。

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