成人支氣管哮喘的特點及研究進展

王世強，王雄彪

全球哮喘防治創(chuàng)議（GINA）指出支氣管哮喘（以下簡稱哮喘）是一種異質(zhì)性疾病，其發(fā)病年齡也是其異質(zhì)性表現(xiàn)之一，不同年齡段發(fā)病的哮喘臨床特點及預(yù)后不同。通常成年前（＜18歲）無哮喘病史，成年后首次發(fā)病的哮喘為成人哮喘。與青少年期（12～18歲）起病哮喘相比，成人哮喘中女性發(fā)病率高，具有非特應(yīng)性，多和職業(yè)暴露有關(guān)，并伴有肺功能快速下降，對標準化的哮喘治療反應(yīng)差，預(yù)后不佳，且成人哮喘易被誤診或忽視。目前臨床上對青少年期起病哮喘研究較多［1］，而對成人哮喘關(guān)注較少。因此，本文現(xiàn)對成人哮喘的特點及研究進展綜述如下。

1 成人哮喘的臨床特點

兒童期或青少年期起病的哮喘是典型的過敏體質(zhì)，患者多有家族哮喘史或過敏史，對糖皮質(zhì)激素治療的反應(yīng)性較好，且預(yù)后較好。有研究顯示，與兒童哮喘相比較，成人哮喘和過敏的相關(guān)性較弱［1］，大部分患者疾病進展快，預(yù)后較差［2］。雖然成人哮喘患者大部分有過敏史，半數(shù)以上患者合并過敏性鼻炎，部分合并濕疹，但過敏的比例顯著低于兒童期起病哮喘；成人哮喘發(fā)作的主要誘因是感染，兒童期起病哮喘發(fā)作的首要誘因為接觸過敏原［2］。2004年MIRANDA等［3］根據(jù)起病年齡將哮喘進行分類，發(fā)現(xiàn)早期起病哮喘患者過敏情況更明顯。RANTALA等［4］研究發(fā)現(xiàn)，近期有下呼吸道或上呼吸道感染者發(fā)生成人哮喘的危險性顯著增加，OR值分別為7.18和2.26。以上結(jié)果說明過敏仍是成人哮喘的主要發(fā)病因素之一，但與兒童期起病哮喘相比，其因過敏誘發(fā)的比例相對較低。進一步說明除過敏因素外，感染等原因也是促進成人哮喘發(fā)生、發(fā)展的因素之一。

與青少年期起病哮喘相比，成人哮喘發(fā)作時氣流阻塞較大，預(yù)后不佳，對標準的哮喘治療反應(yīng)差。JENKINS等［5］研究發(fā)現(xiàn)，與兒童期起病哮喘相比，成人哮喘患者肺功能損害程度較重，且與哮喘發(fā)病時間無關(guān)。RNMARK等［6］隨訪20歲以后發(fā)病的哮喘患者發(fā)現(xiàn)，成人哮喘很少有緩解，發(fā)病時年齡與哮喘的嚴重程度有關(guān)。

JENKINS等［7］研究顯示，兒童哮喘患兒肺功能損害程度與病程有關(guān)，成人哮喘患者肺功能損害程度與哮喘病程無關(guān)。該研究還發(fā)現(xiàn)，成人哮喘組與兒童哮喘組第1秒用力呼氣末容積占預(yù)計值百分比（FEV1%）下降程度間無差異，且成人哮喘組患者FEV1%與病程無明顯相關(guān)性。提示成人哮喘的肺功能下降速率遠快于兒童哮喘。AMELINK等［8］研究發(fā)現(xiàn)，無過敏因素的成人哮喘男性患者有發(fā)展為持續(xù)性氣流受限的危險。

2 哮喘風險因素和發(fā)病機制

雖然任何年齡段起病的哮喘的病因均未十分明確，但是成人哮喘的一部分風險因素是確定的，包括空氣污染、職業(yè)暴露、吸煙、氧化應(yīng)激、社會心理因素、鼻炎、鼻竇炎、呼吸道感染、酒精攝入、肥胖、女性等。

2.1 空氣污染 越來越多的文獻表明汽車尾氣造成的空氣污染（NO2和PM2.5）會增加成人哮喘的發(fā)病率［9-11］。空氣污染和哮喘關(guān)系的研究多針對兒童哮喘，而成人哮喘和空氣污染的關(guān)系是否有不同的機制尚不明確。老年婦女長期暴露于汽車尾氣和工業(yè)廢氣造成的空氣污染中會增加其呼出氣和誘導(dǎo)痰的炎性標志物〔白三烯B4和腫瘤壞死因子（TNF）-4〕。NO2是自由基也是PM2.5的特殊成分，可以引起機體的氧化應(yīng)激，而氧化應(yīng)激已經(jīng)被認為是空氣污染造成哮喘的原因［12-13］。另外，基因的多態(tài)性可能在因空氣污染導(dǎo)致哮喘的過程中起到一定作用［14］。但空氣污染造成哮喘的機制尚不明確，需要進一步研究證實。

2.2 職業(yè)暴露 相當大比例的新發(fā)哮喘和職業(yè)暴露有關(guān)，職業(yè)性哮喘占成人哮喘的10%～25%［15-16］。職業(yè)性哮喘分為過敏性哮喘和刺激物引起的哮喘。職業(yè)性哮喘的誘發(fā)物包括高分子量蛋白和低分子量化學(xué)物質(zhì)。不同的刺激物通過不同的機制誘發(fā)哮喘，如IgE和非IgE機制。其中高分子量蛋白引起的哮喘（由IgE介導(dǎo)）是職業(yè)性哮喘的主要類型［17-18］。

據(jù)報道，20%～25%的成人哮喘患者在工作時哮喘癥狀加重［19］，因此患者就診時臨床醫(yī)生對其職業(yè)史的詢問非常重要，同時特別需注意哮喘癥狀發(fā)生的時間和工作的關(guān)系，癥狀發(fā)生可能持續(xù)幾個小時，而工作后發(fā)病可能是職業(yè)暴露的一種延遲反應(yīng)。因此，為了有效控制哮喘，及時發(fā)現(xiàn)并盡量避免職業(yè)暴露危險因素十分重要。

2.3 吸煙和氧化應(yīng)激 研究表明，主動吸煙和被動吸煙均是成人哮喘的危險因素［20-21］。過敏性鼻炎患者發(fā)生哮喘的危險性較高［22］。然而氣道敏感或有呼吸系統(tǒng)疾病的患者常不吸煙，或更容易戒煙［23］。研究顯示，吸煙會增加哮喘的嚴重程度［24］，且哮喘的嚴重程度與吸煙劑量相關(guān)［25］。吸煙可以加速早發(fā)或晚發(fā)哮喘患者肺功能下降（發(fā)病≥10年）［26］。另一項研究表明，無論是早發(fā)還是晚發(fā)的吸煙哮喘患者，如果是特應(yīng)性哮喘，則易發(fā)展為固定性氣流受限，尤其是早發(fā)哮喘［27］。

對于新發(fā)的輕度成人哮喘患者，低劑量吸入型糖皮質(zhì)激素對哮喘的治療效果不受吸煙的影響，但是重癥哮喘患者卻不同。吸煙可增加非哮喘患者氣道炎性細胞（中性粒細胞和巨噬細胞）數(shù)和炎性因子產(chǎn)物［28］。氣道上皮細胞直接接觸煙霧，產(chǎn)生白介素（IL）-1和IL-8，造成白細胞聚集［29］。同時煙霧也對上皮細胞造成了許多破壞，例如緊密連接受到破壞導(dǎo)致氣道上皮滲透性增加和屏障功能減低、線粒體結(jié)構(gòu)和功能的改變、基因表達模式的改變和老化［30］。對于無哮喘的吸煙者，其上皮細胞的完整性也被降低，固生蛋白和層黏聯(lián)蛋白的厚度增加；對于有哮喘的吸煙者，其上皮細胞也存在類似的改變；而戒煙（至少1年沒有吸煙）者的上皮細胞不存在這些改變，說明戒煙可以逆轉(zhuǎn)這些改變，但仍存在中性粒細胞增加的情況［31］。

機體內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)的增加和抗氧化水平的降低也可導(dǎo)致成人哮喘的疾病發(fā)展。研究顯示，胸腺基質(zhì)淋巴細胞生成素（TSLP）可能是吸煙者發(fā)生成人哮喘的一種中介物質(zhì)，其含量在吸煙的成人哮喘患者的痰液中明顯升高，且與患者每年吸煙量呈正相關(guān)，與肺功能第1秒用力呼氣末容積/最大肺活量（FEV1/FVC）呈負相關(guān)［32］。一項動物實驗也表明TSLP參與吸煙引起的哮喘［33］。

2.4 社會心理因素 與正常人相比，抑郁癥患者的哮喘發(fā)病率至少增加2倍［34］。有研究顯示，社會心理因素如心理應(yīng)激、兒童期不良事件、抑郁癥、女性的外向性格是成人哮喘發(fā)病的危險因素［35-36］。盡管社會心理因素和哮喘之間的關(guān)系還不是非常明確，但有一點已被證明，即患者有控制不良的哮喘病史，其抑郁癥的發(fā)生風險增加［35-36］。筆者認為，抑郁癥可能具有和哮喘相同的病理生理特點，或長期慢性疾病的壓力和長期糖皮質(zhì)激素治療也可導(dǎo)致抑郁癥。研究顯示，重度抑郁癥患者較正常人有較高的哮喘發(fā)病率［37］。

一項meta分析顯示，與非抑郁癥患者相比，抑郁癥患者的IL-1、TNF-α、IL-6、IL-4水平均升高［37］；而上述炎性因子在哮喘的特殊表型時易升高，且可產(chǎn)生疲勞和無食欲等癥狀，而這些癥狀與抑郁癥的部分癥狀是重疊的［38］。同時上述炎性因子可以使下丘腦-垂體-腎上腺軸活化，最終增加腎上腺皮質(zhì)激素水平和引發(fā)抑郁癥癥狀［39］。

2.5 鼻炎、鼻竇炎、呼吸道感染 任何年齡段發(fā)病的哮喘均與鼻炎、鼻竇炎有關(guān)，不管是過敏性鼻炎還是非過敏性鼻炎均是成人哮喘的獨立危險因素，且如果機體IgE水平較高，其哮喘發(fā)病率會明顯升高［40-41］。鼻炎和鼻竇炎均是一種呼吸道感染疾病，長期反復(fù)的上呼吸道感染和下呼吸道感染同樣是成人哮喘的風險因素。這些因素的風險性會因患者既往過敏性鼻炎史、有特異性皮膚過敏史、有特異性家族史而增強。

上、下呼吸道感染雖然部位不同，但具有相同呼吸道形態(tài)和功能上的改變，從而導(dǎo)致聯(lián)合氣道疾?。?2］。嚴重哮喘患者常存在鼻竇炎病史，成人哮喘也是如此［43］。鼻竇炎的嚴重程度和氣道的嗜酸性炎癥、系統(tǒng)性炎癥水平呈正相關(guān)，和氣道的彌散功能呈負相關(guān)［44］。成人哮喘患者常合并非過敏性鼻炎，但無論是過敏性還是非過敏性哮喘患者均具有相似的鼻炎癥狀和炎癥情況［44］。

部分情況下，鼻炎、鼻竇炎與哮喘常伴隨阿司匹林敏感，臨床稱為阿司匹林加重型呼吸道疾病（AERD）。典型的AERD即是成年后發(fā)生哮喘，30歲出現(xiàn)鼻炎，然后發(fā)生哮喘和阿司匹林敏感，經(jīng)常伴有鼻息肉，一般多見于女性［45］。AERD的特點是氣道炎癥是嗜酸性粒細胞炎癥，對半胱氨酸白三烯敏感，其哮喘癥狀可以被阿司匹林和酒精攝入、環(huán)氧酶-1抑制劑等誘發(fā)［46］。有研究顯示，AERD患者存在高水平的IL-4、IFN-α，表現(xiàn)為Th1/Th2介導(dǎo)的炎性反應(yīng)；而嗜酸粒細胞是IFN-α的主要來源，其可促進嗜酸粒細胞產(chǎn)物白三烯的成熟［47］。研究顯示，控制不佳的嚴重遲發(fā)性哮喘患者較輕度哮喘患者IFN-α、IL-8水平高，進一步證明了成人哮喘的特殊表型可能是以Th1介導(dǎo)的炎性反應(yīng)為主［48］?；ㄉ南┧嵬緩?、炎性反應(yīng)、免疫反應(yīng)導(dǎo)致的變異基因和葡萄球菌超級抗原均在AERD的發(fā)病中起到一定作用［49］。

2.6 酒精攝入 丹麥一項大型研究顯示，酒精攝入與成人哮喘發(fā)作存在一定關(guān)系，適度飲酒可以減少哮喘發(fā)病，然而偶然或大量飲酒的人最容易發(fā)生哮喘［50］。

有研究顯示，酒精代謝的生物標志物〔γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）和無糖轉(zhuǎn)鐵蛋白（CDT）〕與男性成人哮喘有關(guān)，而與女性無關(guān)［51］。酒精與哮喘間的關(guān)系復(fù)雜，純酒精是溫和且短效的支氣管擴張劑，而含酒精的飲料中非酒精成分和乙醛可誘發(fā)哮喘［52］。研究顯示，有早發(fā)哮喘的婦女常易醉酒［53］。

飲酒可增加機體血清總IgE水平，即使是少量飲酒（10～70 g/周），機體血清總IgE水平升高這種情況仍可在特應(yīng)性及非特應(yīng)性疾病中發(fā)現(xiàn)，但對于IgE會介導(dǎo)何種疾病尚不明確［54-55］。體外和體內(nèi)試驗表明，適量、急性的酒精攝入可以引起人類單核細胞抗炎作用，而長期攝入酒精可以上調(diào)核因子κB（NF-κB）和促炎作用［56］。研究顯示，細胞高活化狀態(tài)可使酒精的急性攝入變成一種促炎作用［56］。

2.7 肥胖 肥胖是成人哮喘發(fā)病的危險因素，尤其是當BMI＞30 kg/m2，同時身高低、體育運動少被認為是另外一個潛在的成人哮喘危險因素［57-58］。與代謝綜合征相比，BMI更能作為女性成人哮喘發(fā)病的預(yù)測項目，這種關(guān)系在非過敏體質(zhì)的個體中更為明顯［59］。早發(fā)哮喘常不隨著肥胖的進展而進展，但是病情會因肥胖變得復(fù)雜；而晚發(fā)哮喘常隨著肥胖的發(fā)展而發(fā)展；兩種類型的哮喘患者使用大劑量的吸入型糖皮質(zhì)激素后仍有較高住院率，說明其對糖皮質(zhì)激素均不敏感［60］。因此，有效地控制BMI及適度的運動鍛煉對哮喘的發(fā)病率有一定影響［61］。此外，肥胖與成人哮喘的發(fā)病與控制的關(guān)系受種族、年齡和性別的影響［62］。脂肪因子的失衡和促炎因子與哮喘均存在一定關(guān)系［63］。

2.8 女性 美國一項研究顯示，成人哮喘是40歲女性哮喘的主要表型［64］。成人哮喘的住院患者中男女比例為1∶1.9，國外＞35歲的女性哮喘發(fā)生率較男性高20%［65］。研究發(fā)現(xiàn)，女性絕經(jīng)后哮喘發(fā)生率降低［66］，其原因可能與絕經(jīng)后性激素替代治療有關(guān)［67-69］。但亦有研究稱性激素與哮喘間的關(guān)系尚不明確［70］。此外，與過敏體質(zhì)人群相比，非過敏體質(zhì)人群中女性哮喘發(fā)生率較高［71］。

2.9 其他 一項有關(guān)挪威成人的研究表明，規(guī)律服用維生素與成人哮喘的發(fā)病率有關(guān)［72］。另外有研究表明，長期接觸化肥和殺蟲劑可能引起哮喘相關(guān)的細胞因子變化［73］。

3 治療及展望

到目前為止，確定哮喘的表型主要依靠其臨床特點，而非生物標志物，且無法用同一個機制來解釋所有表型。如果哮喘的臨床表型不能高度重疊，則無法用1種治療方法治療所有表型。然而確定哮喘的臨床表型可以幫助揭露哮喘的基因遺傳特異性，應(yīng)用生物標志物可以發(fā)現(xiàn)更多的關(guān)于哮喘表型的信息［74-75］，從而研究新的方法治療哮喘。有研究顯示，與安慰劑和早發(fā)性哮喘相比，抗IL-5抗體可減輕遲發(fā)性哮喘患者的哮喘癥狀［76］。有研究表明，IL-6可能是哮喘嚴重程度的預(yù)測物［77］。有研究顯示，新的基因可能參與成人哮喘與職業(yè)暴露互相作用，這些基因在NF-κB路徑中發(fā)揮作用，參與炎性反應(yīng)，該項發(fā)現(xiàn)可能對未來治療哮喘提供新思路［78］。

綜上所述，成人哮喘的發(fā)病不僅有過敏因素，還有感染等因素，且其發(fā)生發(fā)展與空氣污染、職業(yè)暴露、吸煙、氧化應(yīng)激、社會心理因素、鼻炎、鼻竇炎、呼吸道感染、酒精攝入、肥胖、女性等有關(guān)，同時成人哮喘與許多疾病并存，一定程度上說明其可能具有共同的發(fā)病機制，但仍需進一步研究。

作者貢獻：王雄彪負責文章的構(gòu)思與設(shè)計，研究的實施與可行性分析，負責文章的質(zhì)量控制及審校；王世強收集并整理數(shù)據(jù)，進行論文撰寫與修訂，對文章整體負責，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。