三七皂苷R1藥理作用的研究進展

譚 亮，湯秋凱，王守章，肖井楠

(1.湖北中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)臨床學(xué)院，湖北 武漢 430000；2.浙江新安國際醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，浙江 嘉興 314000)

三七為五加科人參屬植物三七[Panaxnotoginseng(Burk.) F.H.Chen]的干燥根和根莖，云南文山是其原產(chǎn)地，習(xí)稱“文三七”“田七”，為著名道地藥材?！吨兴幋筠o典》指出，三七功用補血，去瘀損，止血衄，能通能補，功效最良，是方藥中之最珍貴者。生吃去瘀生新，消腫定痛，止血不留瘀，行血不傷新；熟服可補益健體。三七總皂苷(panax notoginseng saponins，PNS)是三七的主要有效活性成分，PNS的特征化合物是三七皂苷R1(notoginsenoside R1)，屬原人參三醇型，其分子式為C47H80O18，相對分子質(zhì)量為933.13。本文主要對三七皂苷R1近年來藥理機制的研究進展作一綜述，以期開發(fā)其潛在的治療價值，并進一步指導(dǎo)臨床應(yīng)用。

1 對心血管系統(tǒng)的保護作用

Yang等[1]以自發(fā)性高血壓大鼠及血管內(nèi)皮細胞為模型，研究了三七皂苷R1調(diào)節(jié)高血壓的作用及機制，結(jié)果顯示，三七皂苷R1可以通過長鏈非編碼RNA(LncRNA)AK094457誘導(dǎo)iNOS的表達，從而增加NO的生成，實現(xiàn)降低血壓的作用。Jia等[2]進行三七皂苷R1防治ApoE-/-小鼠動脈粥樣硬化的研究，發(fā)現(xiàn)三七皂苷R1可以明顯改善動脈粥樣硬化病變，其機制主要涉及減輕炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝以及調(diào)控microRNA的表達等。較多的實驗研究證實了三七皂苷R1可以通過多種機制改善心肌缺血/再灌注損傷。He等[3]在動物實驗中觀察到，經(jīng)三七皂苷R1干預(yù)，心肌缺血/再灌注損傷大鼠的心肌梗死面積縮小，組織病理學(xué)損傷減輕，心功能障礙改善；同樣在以氧糖剝奪/復(fù)氧H9c2細胞為模型的體外實驗中觀察到，三七皂苷 R1發(fā)揮了增強細胞活力、減少細胞凋亡以及維持肌動蛋白骨架和線粒體形態(tài)的作用，抑制ROCK的表達和激活，增加線粒體ATP合酶的表達可能是其主要機制。Xia等[4]也在動物實驗中觀察到不同劑量的三七皂苷R1可以改善受損線粒體的形態(tài)學(xué)變化，減輕氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，抑制p-IκBα、NF-κB p65、p-NF-κB p65的蛋白表達，增加VDUP1蛋白表達，提示三七皂苷R1通過VDUP1途徑和NF-κB途徑防治改善心肌缺血/再灌注損傷。吳穎等[5]通過檢測相關(guān)炎癥因子表達水平及在心肌組織中的浸潤情況，觀察到三七皂苷R1可以改善內(nèi)毒素誘導(dǎo)的小鼠心肌損傷，具有抗心肌炎癥的作用，其機制可能與抑制轉(zhuǎn)錄因子NF-κB的活化有關(guān)。

2 對神經(jīng)系統(tǒng)的保護作用

Wang等[6]通過體外(OGD/R皮層神經(jīng)元模型)和體內(nèi)(SD大鼠腦缺血缺氧模型)實驗證實，三七皂苷R1可能通過雌激素受體減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，抑制神經(jīng)元細胞凋亡，對抗缺血缺氧導(dǎo)致的腦損傷，改善新生兒缺血缺氧性腦病。Meng等[7]分別在體內(nèi)(腦缺血/再灌注損傷大鼠)和體外(OGD/R皮層神經(jīng)元)實驗研究中發(fā)現(xiàn)，三七皂苷R1可以通過抗細胞凋亡和介導(dǎo)氧化應(yīng)激，使腦梗死面積縮小，改善腦缺血/再灌注損傷，其機制可能與激活雌激素受體依賴性Akt/Nrf2信號通路、抑制NADPH氧化酶活性、改善線粒體功能障礙有關(guān)。三七皂苷R1具有改善阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)的潛在作用。體內(nèi)實驗證實，APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因AD模型小鼠，經(jīng)三七皂苷R1干預(yù)后的學(xué)習(xí)記憶能力均得到改善[8-9]。并在體外實驗進一步闡述了可能涉及的藥理機制：Li等[8]在實驗中觀察到三七皂苷R1可以通過增加胰島素降解酶的表達，抑制Aβ的沉積，發(fā)揮神經(jīng)保護作用，其機制可能與過氧化物酶體增殖劑激活受體(peroxisome proliferator-activated receptors gamma，PPARγ)相關(guān)；Yan等[9]通過評估三七皂苷R1對神經(jīng)元興奮性、膜離子通道活性和突觸可塑性的影響，揭示了三七皂苷修復(fù)神經(jīng)的新機制。

3 對肺動脈高壓的保護作用

林默君研究組分別以兩種肺高壓大鼠和肺動脈平滑肌細胞(PASMCs)為模型，進行了體內(nèi)[10]和體外[11]實驗研究，給予三七皂苷R1干預(yù)后，觀察到肺高壓大鼠PASMCs鈣池操縱性鈣內(nèi)流(store-operated calcium entry，SOCE)被抑制，靜息[Ca2+]i被降低，血管激動劑對肺高壓大鼠肺動脈的收縮被減弱。Xu等[12]的研究得到了同樣的結(jié)果，其機制可能為通過ERK信號通路，抑制了低氧和高碳素血癥誘導(dǎo)的血管收縮。

4 對肝臟的保護作用

周興宏等[13]研究發(fā)現(xiàn)，三七皂苷 R1可以修復(fù)動脈粥樣硬化小鼠肝損傷，表現(xiàn)在降低動脈粥樣硬化小鼠血糖、血脂、炎癥反應(yīng)等方面，三七皂苷 R1可以升高肝臟miR-146a水平，下調(diào)TNF-α與IL-6等的表達，miR-146a可能是其重要的中間環(huán)節(jié)， 但具體分子機制尚不明確。Chen等[14]以肝脂肪變性L02細胞為模型進行研究，證實了三七皂苷R1的脂質(zhì)調(diào)節(jié)作用，并進一步探討了其脂質(zhì)代謝調(diào)節(jié)機制，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，三七皂苷R1可以明顯減少甾醇調(diào)節(jié)元素結(jié)合蛋白2(SREBP-2)和羥甲基戊二醇酰基輔酶A還原酶(HMG-CoAR)的表達，并增加CYP7α的表達，降低總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)含量，調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝。

5 對腎臟的保護作用

Huang等[15-16]在實驗中觀察到三七皂苷R1可以減輕組織病理學(xué)改變，增加腎病蛋白和膜蛋白的表達，減少肌間線蛋白的表達，抑制炎癥反應(yīng)及細胞凋亡，通過增加自噬和促進細胞骨架的恢復(fù)實現(xiàn)保護腎功能的作用，其機制可能與下調(diào)NF-κB和激活PI3K/Akt信號通路有關(guān)。

6 對腸道的保護作用

Li等[17]進一步研究了三七皂苷R1在♂ SD大鼠腸缺血/再灌注模型中所起的作用，對空腸組織進行了組織學(xué)檢查、過氧化物酶和CD68的免疫組化檢測，以及ATP、ADP和AMP的酶聯(lián)免疫吸附測定，發(fā)現(xiàn)三七皂苷R1可以有效降低腸缺血/再灌注所導(dǎo)致的微血管通透性升高，抑制炎癥細胞因子的產(chǎn)生及NF-κB的活化，阻止緊密連接蛋白喪失，提高腸缺血/再灌注中的能量代謝。 Zhang等[18]探討了三七皂苷R1通過激活腸道孕烷X受體(pregnane X receptor,PXR)信號緩解炎癥性腸病(IBD)的藥理作用及機制，發(fā)現(xiàn)三七皂苷R1具有減輕腸道炎癥的作用，可以降低結(jié)腸內(nèi)過氧化物酶的活性，減少細胞因子的產(chǎn)生和促炎基因的表達，抑制IκB激酶、IκBα和p65的磷酸化。

7 對骨質(zhì)的保護作用

近年的研究發(fā)現(xiàn)，三七皂苷R1有望成為保護骨質(zhì)的一種潛在的有效藥物。Liu等[19]在細胞水平闡述了三七皂苷R1可直接促進成骨細胞形成，并符合時間、劑量依賴性。Wang等[20]也在實驗中證實，三七皂苷R1可以促進成骨細胞的分化和礦化，并評估了在此過程中三七皂苷R1的雌激素特性，三七皂苷R1可以激活雌激素反應(yīng)元件調(diào)控的報告質(zhì)粒pERE-Luc的轉(zhuǎn)錄活性，誘導(dǎo)雌激素受體磷酸化。Zhao等[21]通過體內(nèi)和體外實驗觀察到三七皂苷R1可以保護Ti顆粒誘導(dǎo)的小鼠骨質(zhì)溶解，對RANKL介導(dǎo)的破骨細胞的生成和骨吸收具有抑制作用，抑制了有絲分裂蛋白激酶(MAPKs)，其機制與JNK1/2、p38、ERK1/2和NF-κB信號通路有關(guān)。

8 抗腫瘤的作用

吳曉莉等[22]采用JC-1染色法觀察HL-60線粒體膜電位的變化，證實三七皂苷R1促進白血病HL-60細胞凋亡的機制可能通過線粒體通路完成。Zhang等[23]在研究PNS及其單體成分影響宮頸癌HeLa細胞增殖的實驗中，觀察到三七皂苷R1具有上調(diào)細胞縫隙連接功能、增強順鉑細胞毒性、抑制HeLa細胞增殖、延緩癌癥進展的作用。Lee等[24]以直腸癌HCT-116細胞為模型進行研究，通過評估三七皂苷R1對其遷移、侵襲性和附著能力的抑制作用及轉(zhuǎn)移相關(guān)的信號分子表達的調(diào)節(jié)作用，證實三七皂苷 R1可以抑制人結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移。

9 免疫調(diào)節(jié)作用

Hu等[25]研究了5種皂苷對內(nèi)皮細胞的潛在免疫調(diào)節(jié)作用，用 PCV2-AH預(yù)處理細胞，再給予相應(yīng)皂苷干預(yù)，采用ELISA檢測IL-2、IL-4、IL-10、IFN-γ，發(fā)現(xiàn)三七皂苷R1可以抑制IL-4和IL-10產(chǎn)生，提示三七皂苷R1可能通過選擇性調(diào)節(jié)某些細胞因子來實現(xiàn)免疫調(diào)節(jié)作用。

10 總結(jié)與展望

綜上所述，三七皂苷R1對諸多系統(tǒng)、器官、組織具有良好的調(diào)節(jié)和保護作用，可以預(yù)防和治療多種疾病，臨床應(yīng)用前景廣闊。目前，市場上經(jīng)國家批準生產(chǎn)的以R1為有效成分的相關(guān)產(chǎn)品較多，劑型多樣化，用藥途徑以口服、靜滴為主。但是針對單體R1的藥理作用及機制還有很多領(lǐng)域有待于進一步探索，為拓展臨床應(yīng)用提供有力的科學(xué)理論依據(jù)，更好地開發(fā)利用其市場價值。

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