酸棗仁湯及其加減方治療失眠的Meta分析

， ，天成

失眠通常指病人對睡眠時(shí)間和(或)質(zhì)量不滿足并影響日間社會(huì)功能的一種主觀體驗(yàn)，主要表現(xiàn)為入睡困難、睡眠維持障礙、早醒、睡眠質(zhì)量下降和總睡眠數(shù)減少，同時(shí)伴有日間功能障礙[1]。隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，人們生活壓力的增大，失眠的發(fā)病率呈現(xiàn)上升的趨勢[2]。長期失眠會(huì)影響病人的正常生活、工作，嚴(yán)重者影響病人身心健康。據(jù)我國六大城市的調(diào)查顯示：57%成年人存在失眠問題[3]。西醫(yī)治療失眠多用鎮(zhèn)靜安眠類藥物，其不良反應(yīng)發(fā)生率較高且副作用多。中醫(yī)中藥在改善睡眠及提高生活質(zhì)量方面均取得了較好的療效。酸棗仁湯是漢代醫(yī)家張仲景治療“虛勞虛煩不得眠”的代表方劑，由酸棗仁、茯苓、知母、川芎、甘草組成，其功效為清熱除煩，養(yǎng)血安神，臨床上療效顯著。本研究運(yùn)用循證醫(yī)學(xué)的方法對其有效性、安全性進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)，為臨床上使用該方治療失眠提供有利的證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 公開發(fā)表的隨機(jī)對照試驗(yàn)、半隨機(jī)對照試驗(yàn)或只要有隨機(jī)字樣而未說明具體隨機(jī)方法的酸棗仁湯治療失眠的臨床對照試驗(yàn)，無論是否使用盲法。語種限定為中文或者英文。

1.1.2 研究對象 符合中醫(yī)或西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)的失眠病人，其年齡、性別、病例來源及疾病嚴(yán)重程度不限。

1.1.3 干預(yù)措施 治療組給予酸棗仁湯及其加減方治療，對照組給予西藥常規(guī)治療，如艾司唑侖、地西泮等。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 有效率，失眠癥臨床觀察調(diào)查表(SPIEGEL)、匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(PSQI)等。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①非隨機(jī)對照試驗(yàn)；②自身對照、空白對照或安慰劑對照試驗(yàn)；③治療組治療方法混雜；④無明確診斷標(biāo)準(zhǔn)及療效觀察指標(biāo)；⑤動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及細(xì)胞、組織研究。

1.3 資料收集 文獻(xiàn)來源于PubMed、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(CNKI)、維普全文期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)、萬方數(shù)據(jù)庫。中文檢索式：“酸棗仁湯”AND(“失眠”O(jiān)R“不寐”O(jiān)R“睡眠障礙”)；英文檢索式：“Suanzaoren Decoction”AND(“warming Gallbladder”O(jiān)R“ahypnosis”O(jiān)R“depression Syndrome”)，檢索時(shí)間為建庫起至2017年6月1日。

1.4 評價(jià)方法

1.4.1 資料提取 兩位評價(jià)者根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，閱讀文獻(xiàn)的題目、摘要，獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，如為對照試驗(yàn)則閱讀全文，將符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行分類評價(jià)。資料提取信息主要包括：作者、出版時(shí)間、樣本量、研究類型、干預(yù)方式、療程、結(jié)局指標(biāo)等。

1.4.2 質(zhì)量評價(jià) 目前在系統(tǒng)評價(jià)中常采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估工具，其中包括6個(gè)條目：是否采用隨機(jī)分配方案，分配方案是否隱藏，是否對研究對象、治療方案實(shí)施者實(shí)施盲法，結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整，是否為選擇性報(bào)告研究結(jié)果，是否有其他偏倚來源。每個(gè)條目又分為“高風(fēng)險(xiǎn)”“低風(fēng)險(xiǎn)”“不確定風(fēng)險(xiǎn)”3個(gè)偏倚風(fēng)險(xiǎn)等級。文獻(xiàn)質(zhì)量的評價(jià)由兩位評價(jià)者獨(dú)立完成，出現(xiàn)分歧時(shí)，則由第三方協(xié)助裁定。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的Rev Man5.3軟件進(jìn)行Meta分析，對二分類變量采用比值比(OR)為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量，連續(xù)性變量數(shù)據(jù)(SPIEGEL評分、PSQI睡眠質(zhì)量指數(shù))采用標(biāo)準(zhǔn)化的均數(shù)差(SMD)為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量，并且均用95%可信區(qū)間(CI)表示。并且對所納入文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，如存在異質(zhì)性應(yīng)查找異質(zhì)性來源，并采用亞組分析進(jìn)行處理。在排出臨床異質(zhì)性原因后，應(yīng)采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，并做森林圖，對其進(jìn)行組間差異的檢驗(yàn)[4]；反之則用固定效應(yīng)模型。做漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚的檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1 納入研究的一般情況 檢索收集到的相關(guān)文獻(xiàn)1 453篇，排除了動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、非隨機(jī)對照試驗(yàn)、個(gè)案報(bào)道、綜述、理論及專家經(jīng)驗(yàn)等，剔除重復(fù)者后共收集到符合納入標(biāo)準(zhǔn)的臨床對照試驗(yàn)30篇，共2 931例，其中治療組1 492例，對照組1 439例。詳見表1。

表1 納入研究基本信息

2.2 納入研究的質(zhì)量評價(jià) 基線指標(biāo)：所選文獻(xiàn)均未進(jìn)行樣本量估算或意向性治療分析；隨機(jī)方法：有18篇文獻(xiàn)只交代“隨機(jī)”等字樣，分組方法不清楚，有11篇文獻(xiàn)采用隨機(jī)數(shù)字表法分組；分配方案隱藏：所納文獻(xiàn)均未描述；盲法：30篇均未采用盲法；1篇有失訪病例，其余29篇文獻(xiàn)均無失訪或退出例數(shù)，數(shù)據(jù)完整且無選擇性結(jié)局報(bào)告；其他：是否存在其他偏倚，屬于不清楚偏倚風(fēng)險(xiǎn)。詳見圖1。

圖1偏倚風(fēng)險(xiǎn)條形圖

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 有效率結(jié)果分析綜合結(jié)果顯示 酸棗仁湯組治療失眠有效率優(yōu)于西藥組，OR=2.94，95%CI[2.37，3.66]，P<0.000 01，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；亞組分析顯示：當(dāng)療程<15 d和≥15 d時(shí)，治療組療效均優(yōu)于對照組(P<0.000 01)。漏斗圖基本對稱，說明發(fā)生偏倚的影響程度較小，結(jié)論基本可靠。詳見圖2、圖3。

圖2兩組病人有效率的Meta分析森林圖

圖3有效率的漏斗圖

2.3.2 對SPIEGEL的療效評價(jià) 酸棗仁湯加減方可提高SPIEGEL評分，SMD=0.85，95%CI[0.19，1.50]，P=0.01；亞組分析顯示：當(dāng)療程<15 d時(shí)，二者對提高SPIEGEL評分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，SMD=0.35，95%CI[-0.82，1.53]，P=0.55；當(dāng)療程≥15 d時(shí)，治療組優(yōu)于對照組(P=0.004)。詳見圖4。

圖4兩組病人SPIEGEL評分的Meta分析森林圖

2.3.3 對PSQI睡眠質(zhì)量指數(shù)的療效評價(jià) 酸棗仁湯加減方可明顯降低PSQI評分，SMD=-1.38 ，95%CI[-1.90，-0.86]，P<0.000 01；亞組分析顯示：當(dāng)療程<15 d和≥15 d時(shí)，治療組療效均優(yōu)于對照組(P<0.000 01)。詳見圖5。

圖5兩組病人PSQI評分的Meta分析森林圖

2.4 不良反應(yīng)分析 在30篇文獻(xiàn)中有10篇提及了不良反應(yīng)，其中4篇[7，9，11，32]提及了不良反應(yīng)發(fā)生情況，治療組用藥后出現(xiàn)不良反應(yīng)9例，對照組出現(xiàn)副作用47例。另6篇文獻(xiàn)[6，10，12，16，19，28]報(bào)道治療前后治療組未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，而對照組42例出現(xiàn)副反應(yīng)。治療組的不良反應(yīng)主要有頭暈、頭痛、腹脹、惡心、便秘、疲乏。對照組的不良反應(yīng)主要有頭暈頭痛、腹脹、惡心、便秘、記憶力下降、肝功能異常等。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=70.615，P<0.000 01)，治療組安全性優(yōu)于對照組。

3 討 論

酸棗仁湯是漢代名醫(yī)張仲景治療失眠的經(jīng)方，具有清熱除煩，養(yǎng)血安神的功效，在臨床上常用于治療心臟神經(jīng)官能癥、更年期綜合征、神經(jīng)衰弱等肝血不足、虛熱內(nèi)擾的失眠病人且屢獲良效，同時(shí)實(shí)驗(yàn)研究證明酸棗仁湯能減少失眠大鼠中腦中縫背核星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞的激活，改善神經(jīng)細(xì)胞損傷程度[35]。

本研究通過分析有效率、SPIEGEL評分和PSQI睡眠質(zhì)量指數(shù)，采用Meta分析方法系統(tǒng)評價(jià)酸棗仁湯治療失眠的療效。通過對不良反應(yīng)的卡方檢驗(yàn)來評價(jià)酸棗仁湯和西藥的安全性。結(jié)果表明，酸棗仁湯治療失眠的療效優(yōu)于西醫(yī)常規(guī)治療，長期服用可以顯著改善病人睡眠質(zhì)量，且副作用少。

本Meta分析結(jié)果提示，治療組治療失眠的療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但Meta分析結(jié)果的客觀性取決于所納入文獻(xiàn)的質(zhì)量，本Meta分析通過對納入研究的質(zhì)量評價(jià)，發(fā)現(xiàn)所選文章質(zhì)量較差，有不同程度的設(shè)計(jì)缺陷：如所選文獻(xiàn)均未進(jìn)行樣本量估算或意向性治療分析，基線指標(biāo)難以確定，隨機(jī)分組方法不夠明確，所有研究均未提及分配隱藏，多篇文獻(xiàn)均未提及盲法，無法判定實(shí)施情況等，另外，未檢索到相關(guān)外文文獻(xiàn)，可能會(huì)造成文獻(xiàn)的選擇性偏倚。盡管本次納入文獻(xiàn)質(zhì)量不高，可能會(huì)不同程度地影響Meta分析結(jié)果，但所得結(jié)論對臨床仍具有一定的參考價(jià)值。

期待今后的中醫(yī)臨床試驗(yàn)中開展更多高質(zhì)量研究，特別是多中心、大樣本，隨機(jī)雙盲對照的試驗(yàn)研究，提高文獻(xiàn)的整體質(zhì)量，從而得到強(qiáng)有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，驗(yàn)證酸棗仁湯治療失眠的療效性和安全性。

綜上所述，酸棗仁湯加減方治療失眠的療效較西醫(yī)常規(guī)治療療效好，可以顯著改善病人睡眠質(zhì)量，且副作用小。

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