胱抑素C的臨床應(yīng)用進(jìn)展

王金花 李建國(guó)*

（山西醫(yī)科大學(xué)附屬汾陽(yáng)醫(yī)院，山西 汾陽(yáng) 032200）

1 CysC的生物學(xué)特征

CysC，編碼基因位于20號(hào)染色體短臂，屬于“管家基因”，能在幾乎全部有核細(xì)胞中以恒定速度轉(zhuǎn)錄表達(dá)，廣泛存在于多種體液，血清濃度不受性別、年齡、炎癥、肌肉質(zhì)量、多種藥物等因素影響[1]。CysC能強(qiáng)烈抑制多種半胱氨酸蛋白酶，如木瓜酶、組織蛋白酶B、H、I、無(wú)花果酶等酶的活性，二者的平衡狀態(tài)一旦被打破，機(jī)體將會(huì)出現(xiàn)病理性損傷，此外，在機(jī)體細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)換、腫瘤的轉(zhuǎn)移和侵襲、炎癥過(guò)程、中性粒細(xì)胞遷移、抗原蟲(chóng)和病毒感染、多種神經(jīng)性疾病的發(fā)病中CysC均有重要作用[2]。

2 CysC與帕金森病及阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome，OSAHS）的相關(guān)性

帕金森?。≒akinson's disease，PD）又稱(chēng)震顫麻痹，病因尚不明朗，氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)、神經(jīng)細(xì)胞凋亡、遺傳基因變異、產(chǎn)生黑質(zhì)自身抗體、環(huán)境改變、化學(xué)代謝等多種原因聯(lián)合導(dǎo)致PD的發(fā)生。血清CysC參與多種機(jī)制導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞變性，然而起保護(hù)或毒性作用至今不明，目前尚無(wú)根治PD的方法，因此，早期診斷與有效預(yù)防顯得極其重要。

損傷的多巴胺能神經(jīng)元能夠釋放多種炎性細(xì)胞因子加速膠質(zhì)細(xì)胞聚集，進(jìn)而產(chǎn)生更多炎性因子，產(chǎn)生一系列反應(yīng)加重神經(jīng)元損傷和死亡，大量聚集的膠質(zhì)細(xì)胞又會(huì)導(dǎo)致CysC濃度增高，濃度升高進(jìn)一步促進(jìn)膠質(zhì)細(xì)胞激活、增生和聚集[3]。隨著病情發(fā)展，PD患者腦組織中變性細(xì)胞增多導(dǎo)致組織蛋白酶濃度升高，CysC被激活，代償性升高并起到對(duì)抗作用，當(dāng)組織蛋白酶表達(dá)過(guò)強(qiáng)時(shí)，無(wú)疑可加速神經(jīng)元損傷。所以，二者作用的失平衡可能是引起PD病情發(fā)展的重要原因。此外，CysC過(guò)度激活，組織蛋白酶降解異常蛋白的作用亦被抑制，導(dǎo)致異常蛋白在神經(jīng)元中大量堆積，促使神經(jīng)元變性惡化。CysC自身亦可經(jīng)過(guò)增強(qiáng)溶酶體作用誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞自噬來(lái)維持系統(tǒng)的正常功能，自噬系統(tǒng)過(guò)于激活或失衡均能引起神經(jīng)元萎縮、軸突變性和神經(jīng)元死亡，故推測(cè)CysC誘導(dǎo)自噬系統(tǒng)失衡亦是PD病情發(fā)展的重要原因[4]。馬燦燦[5]研究認(rèn)為血清CysC濃度增高與中老年人輕度認(rèn)知損害緊密相關(guān)。

睡眠障礙性疾病如OSAHS患者血清CysC含量明顯高于健康對(duì)照組，與病情呈正相關(guān)，CysC含量可通過(guò)持續(xù)氣道正壓通氣減低[6]。CysC濃度增高的可能原因有：①PD患者交感神經(jīng)興奮，下丘腦-垂體-腎上腺軸功能失調(diào)，低氧血癥引起嚴(yán)重的氧化應(yīng)激反應(yīng)，炎性細(xì)胞因子和（或）脂肪細(xì)胞因子的分泌異常；②低氧血癥和睡眠破碎可經(jīng)過(guò)激活小膠質(zhì)細(xì)胞、誘導(dǎo)炎性反應(yīng)導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞損傷，分泌CysC增多。CysC濃度展望成為評(píng)估患者病情嚴(yán)重程度、治療效果的新型標(biāo)志物。同時(shí)患有PD及OSAHS患者血清CysC濃度比單獨(dú)PD或OSAHS患者更高，缺氧程度、炎性反應(yīng)、PD病情嚴(yán)重性為CysC含量改變的關(guān)鍵干擾因子。

3 CysC與甲狀腺功能異常的相關(guān)性

國(guó)內(nèi)多項(xiàng)研究表明甲狀腺激素水平與血清CysC水平密切相關(guān)，主要表現(xiàn)為甲亢組CysC水平顯著增高，甲減組CysC水平顯著減低。甲亢患者最主要的病理變化包括：①高代謝癥候群：三大營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)代謝亢進(jìn)，這必然導(dǎo)致包括胱氨酸蛋白酶在內(nèi)的各種組織蛋白酶含量增加，這可被CysC抗衡，此外，細(xì)胞代謝率明顯升高，導(dǎo)致CysC合成增多。Schmid[7]的相關(guān)細(xì)胞學(xué)研究成果證實(shí)了此種推測(cè)。②神經(jīng)系統(tǒng)興奮性增加，內(nèi)源性神經(jīng)保護(hù)因子CysC必然拮抗該變化。故CysC水平發(fā)生變化時(shí)，應(yīng)綜合考慮患者甲狀腺功能及其他影響因素，如腎功能異常、腫瘤、妊娠、服用大劑量激素等也可使CysC水平在GFR沒(méi)有下降時(shí)增高。未來(lái)血清CysC水平可為甲狀腺功能異常的診斷提供新的思路。

4 CysC在腎臟疾病中的應(yīng)用

目前評(píng)價(jià)腎功能最多用的指標(biāo)是腎小球?yàn)V過(guò)率（GFR），在GFR≥40 mL/min時(shí)，只有CysC水平升高；GFR＜40 mL/min時(shí)，血清肌酐（SCr）濃度才出現(xiàn)異常，血清CysC含量比SCr濃度、尿素氮（BUN）能更有效的反映腎小球?yàn)V過(guò)功能的受損情況[8]。血清CysC水平能正確判斷不同時(shí)期腎臟損害。

5 CysC在急性腎功能衰竭（acute renal failure，ARF）及腎移植中的應(yīng)用

既往檢測(cè)計(jì)算GFR診斷急性腎功能衰竭（ARF）有一定的局限性，因?yàn)镾cr受較多因素的影響，尤其在輕、中度腎功能受損時(shí)。Villa等[9]對(duì)50例ICU患者進(jìn)行研究，對(duì)25例發(fā)生急性腎功能衰竭患者行血清CysC、Scr檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)Scr與GFR的相關(guān)性明顯落后于CysC，二者曲線(xiàn)下面積為（0.694 vs 0.927）。

腎移植是終末期腎病最有效的治療方法，但有急、慢性排斥反應(yīng)、移植腎失功能、早期腎功能不全、晚期腎功能減退等并發(fā)癥，GFR是評(píng)價(jià)上述并發(fā)癥嚴(yán)重性最常用的指標(biāo)，但血清CysC比SCr能更早、更好的反應(yīng)GFR變化。Mendiluce等[10]對(duì)78例腎移植患者進(jìn)行CysC動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，最終得出術(shù)后前5 d，CysC濃度增高并持續(xù)一段時(shí)期，考慮由于術(shù)后早期應(yīng)用大劑量激素治療導(dǎo)致，此時(shí)期CysC與SCr及Ccr相關(guān)性較差，但到移植術(shù)后18個(gè)月，CysC與Ccr相關(guān)性良好。測(cè)定CysC濃度變化能評(píng)估移植效果，術(shù)后最初幾天，CysC下降幅度比肌酐大，當(dāng)沒(méi)有并發(fā)癥時(shí)，CysC相對(duì)改變將＜20%，術(shù)后6 d CysC值如果趨于穩(wěn)定表明無(wú)移植事故，但免疫抑制劑的具體用量和病理性細(xì)胞死亡數(shù)量的增加如何影響CysC濃度仍需進(jìn)一步研究。

6 CysC在糖尿病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）及腫瘤中的應(yīng)用

糖尿病是常見(jiàn)病、多發(fā)病，糖尿病腎病是導(dǎo)致終末期腎衰的常見(jiàn)原因，最常用的診斷方法是檢測(cè)尿白蛋白排泄率，二者相關(guān)性良好，但受月經(jīng)期、運(yùn)動(dòng)、應(yīng)激、尿路感染、血壓、酮體狀態(tài)等多因素影響，故臨床應(yīng)用受到較大限制。國(guó)內(nèi)外均有研究表明，檢測(cè)血清CysC檢出糖尿病腎病的特異性為100%，敏銳度為40%，是客觀理想的糖尿病腎病早期診斷指標(biāo)[11]。CysC與GRF高度相關(guān)，是治療時(shí)監(jiān)測(cè)GFR改變的杰出標(biāo)志物，如果聯(lián)合檢測(cè)二者，對(duì)提高診斷早期糖尿病腎病的準(zhǔn)確性有很大幫助，對(duì)于診斷為糖尿病但尚未明確是否合并早期腎損傷的患者，定期檢測(cè)血清CysC，可明顯降低漏診率，使患者盡早臨床獲益。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一種自身免疫性疾病，絕大多患者腎臟會(huì)受累，甚至進(jìn)展為重癥狼瘡性腎炎（lupus nephritis，LN），許多LN患者發(fā)展成尿毒癥，應(yīng)引起臨床足夠認(rèn)識(shí)。賀贊靜[12]檢測(cè)50例SLE患者和50例健康對(duì)照組血清CysC水平，并比較CysC、UREA、CREA、UAC、NAG、UALB水平差異，發(fā)現(xiàn)尿蛋白陰性的SLE患者CysC水平比對(duì)照組高（P＜0.05），而其他指標(biāo)相比無(wú)差異（P＞0.05）；尿蛋白陽(yáng)性患者其他指標(biāo)值明顯比尿蛋白陰性患者高（P＜0.05）。故表明，SLE尿蛋白陰性患者的CysC水平已處于明顯升高狀態(tài)，而其他觀察指標(biāo)卻正常，說(shuō)明CysC在所有LN診斷指標(biāo)中敏感性更高，可快速反映LN患者腎臟受損情況，為疾病的早期干預(yù)及治療提供參考依據(jù)，改善患者預(yù)后。

CysC通過(guò)形成酶-抑制劑復(fù)合體，抑制酶的水解活性，從而抑制腫瘤細(xì)胞的侵襲能力，正常時(shí)二者處于平衡狀態(tài)，當(dāng)腫瘤形成時(shí)，半胱氨酸等水解酶類(lèi)表達(dá)失控，過(guò)度降解細(xì)胞外基質(zhì)，使腫瘤細(xì)胞穿透基底膜向外轉(zhuǎn)移，故血清CysC表達(dá)對(duì)腫瘤的診斷和預(yù)后有提示作用。陳娟娟[13]關(guān)于食管癌患者、李和蘭[14]關(guān)于多發(fā)性骨髓瘤患者、李艷[15]關(guān)于肺癌患者的臨床研究均發(fā)現(xiàn)，血清CysC水平明顯高于健康對(duì)照組，而Dikovskaya等[16]對(duì)眼部腫瘤患者房水和血清CysC水平檢測(cè)，卻得出相反的結(jié)果。因?yàn)镃ysC在不同類(lèi)型的腫瘤表達(dá)狀況各異，其在腫瘤發(fā)生發(fā)展和轉(zhuǎn)移的過(guò)程中可能出現(xiàn)量和功能的異常，但全部有核細(xì)胞都能分泌CysC，故對(duì)腫瘤定位和確診并不起決定價(jià)值，主要用于腫瘤的輔助診斷和療效隨訪(fǎng)。

綜上所述，CysC檢測(cè)方便、廉價(jià)，應(yīng)用領(lǐng)域廣泛，因此值得臨床大力推廣，但CysC對(duì)許多疾病的致病機(jī)制尚未明朗，仍需廣大研究者進(jìn)一步研究、探討、驗(yàn)證。