線粒體功能異常與腺苷酸活化蛋白激酶/過氧化物酶體增殖活化受體γ共激活因子1α信號途徑在糖尿病周圍神經(jīng)病變機制中的作用

張 倩，梁曉春

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院中醫(yī)科，北京 100730

糖尿病周圍神經(jīng)病變(diabetic peripheral neuropathy，DPN)是糖尿病最常見的慢性并發(fā)癥之一，可以引起反復(fù)下肢感染、潰瘍、非創(chuàng)傷性截肢等，是糖尿病患者致殘致死的重要原因。隨著病程延長，50%以上的糖尿病患者可發(fā)生神經(jīng)病變[1]。DPN是一種由長期高血糖引起的周圍神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，目前越來越多的研究發(fā)現(xiàn)DPN的病理機制與周圍神經(jīng)系統(tǒng)線粒體功能異常有關(guān)。線粒體是生物細胞能量代謝的重要場所，在能量消耗較多的周圍神經(jīng)系統(tǒng)中，細胞間液糖濃度升高引起的生物能量代謝異常可導(dǎo)致周圍神經(jīng)側(cè)索芽生及軸突再生修復(fù)障礙[2]。腺苷酸活化蛋白激酶(adenosine monophosphate-activated protein kinase，AMPK)/過氧化物酶體增殖活化受體γ共激活因子(peroxisome proliferator-activated receptor-γ coactivator 1α，PGC- 1α)是調(diào)節(jié)細胞能量代謝的重要信號通路，與線粒體生物發(fā)生及功能異常有著密切關(guān)系[3- 4]。DPN中周圍神經(jīng)元丟失、神經(jīng)脫髓鞘、軸索變性、神經(jīng)再生修復(fù)障礙等過程均可能與AMPK/PGC- 1α信號途徑缺陷引起線粒體功能異常有關(guān)[2，5]。研究發(fā)現(xiàn)，周圍神經(jīng)線粒體功能障礙與AMPK/PGC- 1α信號通路改變可能是DPN發(fā)生發(fā)展的重要病理生理機制之一，本文就該領(lǐng)域有關(guān)的新發(fā)現(xiàn)及研究概況綜述如下。

DPN周圍神經(jīng)系統(tǒng)中的線粒體損傷

DPN線粒體蛋白質(zhì)與其結(jié)構(gòu)和功能的關(guān)系線粒體結(jié)構(gòu)和功能異常在糖尿病慢性并發(fā)癥的病理生理過程中發(fā)揮了關(guān)鍵作用，在臨床糖尿病患者和糖尿病動物模型中均發(fā)現(xiàn)肌肉、心臟、腎臟和神經(jīng)等組織中存在線粒體結(jié)構(gòu)和功能異常[5]。正常的線粒體活性可以維持神經(jīng)元的代謝和功能，在DPN相關(guān)的研究中則發(fā)現(xiàn)周圍神經(jīng)中存在線粒體蛋白質(zhì)異常、線粒體功能損傷及超微結(jié)構(gòu)異常。正常糖濃度時周圍背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元線粒體中膜電位維持在相對穩(wěn)定的狀態(tài)，而高糖濃度培養(yǎng)條件下線粒體明顯腫脹、線粒體裂解和融合的動態(tài)平衡打亂、線粒體裂解增多，并且膜電位不穩(wěn)定，推測高糖先引起線粒體膜電位超極化，后再出現(xiàn)去極化，該過程產(chǎn)生的大量活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)則進一步導(dǎo)致細胞的氧化應(yīng)激損傷[6- 7]。Freeman等[8]采用蛋白組學(xué)方法檢測發(fā)現(xiàn)，糖尿病大鼠的坐骨神經(jīng)中存在線粒體氧化磷酸化蛋白異常，其中坐骨神經(jīng)的線粒體復(fù)合物Ⅰ、Ⅲ、Ⅵ和Ⅴ表達量增加。通過分析線粒體蛋白質(zhì)組發(fā)現(xiàn)，糖尿病大鼠的坐骨神經(jīng)中一種可以調(diào)節(jié)軸突線粒體電子傳遞的蛋白質(zhì)線粒體ρ-鳥苷三磷酸酶1(ρ-guanosine triphosphatase 1，ρ-GTPase 1)表達上調(diào)，線粒體傳遞鏈?zhǔn)С＃⑶以谳S突中還存在線粒體不正常的聚集。Akude等[9]分析了糖尿病大鼠的周圍感覺神經(jīng)元線粒體蛋白組，發(fā)現(xiàn)腰背根神經(jīng)節(jié)線粒體蛋白組中的呼吸鏈復(fù)合物下調(diào)，如細胞色素C氧化酶亞基Ⅳ(即復(fù)合物Ⅳ蛋白)、還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotid，NADH)脫氫酶鐵硫蛋白3(即復(fù)合物Ⅰ蛋白)等，并與損傷的呼吸鏈活性相關(guān)。Edwards等[10]研究發(fā)現(xiàn)，相對于非糖尿病小鼠，糖尿病小鼠的脊髓背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元中的線粒體生物合成顯著增加，動物實驗和體外細胞研究的結(jié)果均提示高糖濃度刺激雖然能引起線粒體的生物合成增加，但主要是產(chǎn)生了大量形態(tài)小、結(jié)構(gòu)異常的線粒體，并且線粒體裂解增多，不能滿足神經(jīng)元細胞的能量代謝負荷，如果抑制線粒體裂解則有助于平衡線粒體融合裂解的動態(tài)穩(wěn)定，增強神經(jīng)元的生存能力。該過程可能受到調(diào)節(jié)線粒體裂解的蛋白質(zhì)Drp1調(diào)節(jié)，DRP1基因敲除的糖尿病鼠周圍神經(jīng)病變減輕，提示Drp1蛋白可能通過調(diào)控線粒體的裂解而增強周圍神經(jīng)組織對高血糖損傷的敏感性。有研究還發(fā)現(xiàn)，糖尿病周圍感覺神經(jīng)病變的神經(jīng)元凋亡與線粒體功能異常有關(guān)，從糖尿病大鼠背根神經(jīng)節(jié)分離的神經(jīng)元中觀察到線粒體基礎(chǔ)電位升高并且去極化后延遲恢復(fù)，調(diào)控細胞凋亡相關(guān)的因子Bcl- 2減少及線粒體內(nèi)細胞色素C轉(zhuǎn)移到細胞漿中均可能是神經(jīng)元凋亡的重要機制[11]。上述研究共同反映了糖尿病周圍神經(jīng)系統(tǒng)中存在線粒體功能下降，與線粒體蛋白質(zhì)表達異常、線粒體超微結(jié)構(gòu)破壞、電子傳遞鏈異常等有關(guān)。

周圍神經(jīng)損傷與髓鞘線粒體維持遠端神經(jīng)、表皮神經(jīng)纖維支配的皮膚等區(qū)域的功能需要神經(jīng)軸索側(cè)突的芽生或再生作用，這一過程依賴于神經(jīng)營養(yǎng)因子，消耗大量來源于線粒體的ATP，以維持周圍神經(jīng)軸索和神經(jīng)纖維的不斷生長和保持神經(jīng)纖維富有彈性[12- 13]。DPN最常見的病變類型為遠端對稱性多神經(jīng)病變，主要引起患者的痛覺過敏或感覺喪失。糖尿病引起的遠端對稱性多神經(jīng)病變的病理生理機制一般包括周圍神經(jīng)結(jié)構(gòu)改變，如微血管病變和神經(jīng)節(jié)段性脫髓鞘，并伴有感覺/運動神經(jīng)傳導(dǎo)異常、表皮神經(jīng)纖維密度減低、遠端軸突變性等。神經(jīng)變性與側(cè)索芽生和再生障礙、軸突水腫及可塑性減弱，均阻礙了周圍神經(jīng)纖維對組織的神經(jīng)支配[14]，亦是1型及2型糖尿病周圍神經(jīng)損傷的重要機制[2]。

髓鞘是一層包裹在軸突表面的類脂膜，參與神經(jīng)電信號的傳導(dǎo)，并具有保護神經(jīng)軸突、營養(yǎng)、絕緣等多重作用。DPN中存在著一種重要的病理改變?yōu)橹車窠?jīng)節(jié)段或彌漫性髓鞘皺縮、脫髓鞘病變，可導(dǎo)致神經(jīng)動作電位傳導(dǎo)障礙[8,15]。神經(jīng)損傷后髓鞘再生亦對于神經(jīng)修復(fù)再生具有重要意義。周圍神經(jīng)系統(tǒng)最主要的髓鞘形成細胞為施萬細胞[16]，可以促進神經(jīng)的軸突再生和再生軸突的髓鞘化。近期研究發(fā)現(xiàn)，施萬細胞線粒體功能障礙與軸突變性有關(guān)[17]，髓鞘線粒體可能是維持周圍神經(jīng)元與軸突穩(wěn)態(tài)的最重要的細胞器[18- 19]，DPN等一些神經(jīng)脫髓鞘性疾病與施萬細胞線粒體功能和能量代謝通道變化有密切關(guān)系[20]。Gonzalez等[21]提出了一個由施萬細胞參與的可能的導(dǎo)致周圍神經(jīng)脫髓鞘病變的線粒體分子機制，即高血糖等損傷因素導(dǎo)致線粒體電壓依賴性陰離子通道1(voltage-dependent anion channel 1，VDAC1)活性變化，使施萬細胞鈣離子泄漏到細胞漿，進一步刺激絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)等途徑，導(dǎo)致髓鞘合成施萬細胞的神經(jīng)脫髓鞘改變。而抑制線粒體的鈣釋放可以防止糖尿病動物模型周圍神經(jīng)脫髓鞘改變，促進神經(jīng)傳導(dǎo)和神經(jīng)肌肉功能的恢復(fù)，提示髓鞘線粒體可能是早期糖尿病周圍神經(jīng)病變形成脫髓鞘病變的生物分子機制發(fā)生的起點。Zhang等[22]運用細胞培養(yǎng)穩(wěn)定同位素標(biāo)記(stable isotope labeling with amino acids in cell culture，SILAC)技術(shù)和代謝路徑分析方法，發(fā)現(xiàn)體外高糖培養(yǎng)的施萬細胞中，與線粒體功能、氧化磷酸化、三羧酸循環(huán)及神經(jīng)細胞解毒作用相關(guān)的蛋白表達明顯增加，并且其線粒體總耗氧率增加而耦合呼吸效能卻顯著下降。在DPN中線粒體呼吸效能降低可能與施萬細胞的生物能量代謝異常有關(guān)。

AMPK/PGC- 1α信號通路與線粒體功能異常

AMPK/PGC- 1α是生物細胞能量代謝調(diào)節(jié)的重要信號通路。線粒體的生物發(fā)生和功能直接通過AMPK/PGC- 1α信號通路來感知細胞對能量的需求。研究發(fā)現(xiàn)，在肝臟、骨骼肌及心肌等組織中，AMPK/PGC- 1α參與調(diào)節(jié)線粒體效能，在能量耗竭后，AMP/ATP比率升高啟動該途徑，通過復(fù)雜的調(diào)控機制，AMP與AMPK交聯(lián)，增強分解代謝，刺激ATP合成[23- 24]。AMPK/PGC- 1α通路是周圍神經(jīng)線粒體功能異常的主要通路，并與DPN的形成和進展有關(guān)。

線粒體能量代謝共激活因子PGC-1α在線粒體能量代謝途徑中，PGC- 1α是關(guān)鍵的共激活因子，對協(xié)調(diào)線粒體生物發(fā)生和代謝基因信號網(wǎng)絡(luò)發(fā)揮至關(guān)重要的作用[24]。PGC- 1α基因的過度表達可以增加線粒體的數(shù)量和功能，反之，該因子耗竭導(dǎo)致線粒體功能障礙、糖代謝異常[25]。較新的研究觀察到，PGC- 1α在糖尿病模型動物的周圍感覺神經(jīng)節(jié)背根神經(jīng)節(jié)中顯著降低[26]。而且在體外培養(yǎng)的周圍感覺神經(jīng)的背根神經(jīng)節(jié)(dorsal root ganglia，DRG)神經(jīng)元中，PGC- 1α下調(diào)可致線粒體功能障礙，并伴隨著線粒體呼吸鏈的異常，可能是DPN的重要病理機制；增加感覺神經(jīng)元PGC- 1α的表達還可以減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)[27]。Choi等[28]研究發(fā)現(xiàn)，PGC- 1α基因敲除糖尿病小鼠出現(xiàn)線粒體DNA含量降低，蛋白氧化增加，引起了更嚴重的神經(jīng)病變。

糖尿病動物模型的周圍感覺神經(jīng)病變與AMPK/PGC- 1α信號途徑缺陷和線粒體呼吸鏈異常有關(guān)。在1型和2型糖尿病神經(jīng)病變大鼠的背根神經(jīng)節(jié)中，AMPK/PGC- 1α的表達和磷酸化以及線粒體呼吸鏈復(fù)合物蛋白均有明顯下調(diào)[28]，并影響神經(jīng)元的神經(jīng)突生長。而軸突的線粒體功能異?？梢鹉芰看x障礙，耗竭ATP，進一步引起Na+/K+ATP酶活性降低、離子通道電壓改變，導(dǎo)致神經(jīng)軸索變性[29]。在該信號通路中PGC- 1α可以激活核呼吸因子(nuclear respiratory factor 1，NRF1)和線粒體轉(zhuǎn)錄因子A(mitochondrial transcription factor A，TFAM)的轉(zhuǎn)錄，調(diào)節(jié)線粒體呼吸相關(guān)蛋白和基因的表達[30- 31]，還有研究發(fā)現(xiàn)PGC- 1α基因敲除的糖尿病大鼠周圍神經(jīng)元NRF1、TFAM表達均有明顯降低[26]。

AMPK/PGC-1α與蛋白脫乙酰酶沉默調(diào)節(jié)因子SIRT3SIRT3是存在于線粒體的蛋白脫乙酰酶沉默調(diào)節(jié)因子家族的成員之一，其針對的蛋白質(zhì)是參與能量代謝過程中的酶，包括線粒體呼吸鏈、三羧酸循環(huán)等過程，控制線粒體氧化途徑及ROS產(chǎn)生的速率。SIRT3通過與AMPK/PGC- 1α通路的相互作用參與線粒體能量代謝調(diào)節(jié)，如PGC- 1α誘導(dǎo)SIRT3的表達促進線粒體生物合成，SIRT3可以使AMPK的監(jiān)管激酶LKB1激活而促進AMPK激活，刺激ATP產(chǎn)生[32]。Yerra等[33]研究發(fā)現(xiàn)，AMPK激活劑不僅可以改善糖尿病大鼠機械及疼痛閾值，增加運動神經(jīng)及感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度，在細胞實驗中還可以參與調(diào)節(jié)線粒體超氧化物生成、膜電位去極化，促進神經(jīng)芽生作用。該研究還觀察到AMPK激活劑可抑制神經(jīng)炎癥反應(yīng)，刺激PGC- 1α介導(dǎo)的線粒體生物合成和減少細胞自噬作用。

改善AMPK/PGC-1α信號通路——DPN治療新靶點DPN的病理機制非常復(fù)雜，目前尚缺乏針對性的治療，既然DPN的發(fā)生和進展與線粒體功能異常及AMPK/PGC- 1α信號通路有關(guān)，而且AMPK激活劑(如A769662)具有改善DPN的作用[33]，那么針對該通路的藥物可能具有神經(jīng)保護或減緩DPN進展的效果，具有一定的臨床應(yīng)用前景。降糖藥物二甲雙胍也是一種AMPK激活劑，可以通過抑制AMP脫氫酶及促進LKB1等多種途徑來激活A(yù)MPK，從而起到改善周圍神經(jīng)損傷尤其是減輕神經(jīng)病理性疼痛的作用[34]。有研究發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇可以通過增加AMPK的表達和磷酸化起到調(diào)節(jié)感覺神經(jīng)元線粒體內(nèi)膜電位、促進軸突生長的作用，并改善了糖尿病大鼠熱痛覺減退，減少足部表皮神經(jīng)纖維的損失[28]。高血糖誘導(dǎo)的微血管病變可以引起神經(jīng)營養(yǎng)障礙，因此有研究認為DPN與脂質(zhì)代謝異常亦有關(guān)，并發(fā)現(xiàn)調(diào)脂藥物非諾貝特可以減緩DPN進展，其參與機制包括了調(diào)節(jié)AMPK/PGC- 1α信號通路[35]。Yu等[36]研究發(fā)現(xiàn)，中藥丹參中提取的有效水溶性成分丹酚酸A可以增加AMPK磷酸化水平，上調(diào)PGC- 1α及Sirt3表達，改善糖尿病大鼠坐骨神經(jīng)的病理損傷，促進其機械痛閾值及運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度的恢復(fù)。另外，可能通過AMPK/PGC- 1α信號途徑而具有治療DPN潛力的還有附子多糖[37]等中藥成分。但上述藥物目前僅進行了前期的DPN動物或體外細胞實驗研究，尚未應(yīng)用到臨床，缺乏足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

小結(jié)與展望

線粒體結(jié)構(gòu)和功能異常在DPN的病理生理過程中起到關(guān)鍵作用，糖尿病周圍神經(jīng)中存在線粒體超微結(jié)構(gòu)改變、線粒體蛋白質(zhì)組學(xué)異常、線粒體電子傳遞鏈及線粒體功能障礙。AMPK/PGC- 1α是調(diào)節(jié)細胞能量代謝的重要信號通路，直接影響線粒體的生物發(fā)生及生理功能。在DPN動物模型及分離細胞中存在著AMPK/PGC- 1α通路障礙，如AMPK激活障礙、PGC- 1α下調(diào)等，可致線粒體功能異常。另外，Sirt3可能通過與AMPK/PGC- 1α通路的相互作用參與到線粒體能量代謝的調(diào)節(jié)過程中。線粒體功能和AMPK/PGC- 1α信號途徑的異常是DPN的重要病理機制，線粒體可能是DPN發(fā)生的分子學(xué)起點，亦是今后研究熱點，已發(fā)現(xiàn)部分藥物可能通過改善AMPK/PGC- 1α信號通路而起到神經(jīng)保護或減緩DPN進展的作用，具有一定的臨床應(yīng)用前景。但目前在DPN中針對該通路的研究非常有限，直接參與通路的蛋白質(zhì)和影響到該通路的其他病理機制均未明確，通路上下游的各個具體環(huán)節(jié)尚需要進一步的研究來闡述，比如促進和干擾該通路的影響因素有哪些，高糖作用下線粒體能量代謝異常是否可以逆轉(zhuǎn)，如何保護周圍神經(jīng)系統(tǒng)線粒體功能，積極尋找可改善促進該通路的藥物并進行相應(yīng)的臨床研究等方面還可以做更深入的探索，為DPN治療提供新的思路和方法。

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