干預(yù)炎癥反應(yīng)改善糖尿病心肌病的作用研究進(jìn)展

莊儒麟、周曉慧綜述，范慧敏、劉中民審校

糖尿病是當(dāng)今危害人類健康的三大疾病之一，預(yù)計(jì)到2025年全球糖尿病患者將會(huì)增加到3億。據(jù)統(tǒng)計(jì)，糖尿病患者中約65%死于心血管疾病并發(fā)癥[1]。糖尿病心肌病作為糖尿病主要的心血管并發(fā)癥之一，近年來逐漸受到關(guān)注。

1 糖尿病心肌病

糖尿病心肌病是獨(dú)立于冠心病、高血壓病、重大心臟瓣膜疾病的以心室功能不全為主要表現(xiàn)的疾病，最初表現(xiàn)為無癥狀的舒張功能障礙，逐漸進(jìn)展為有癥狀的心力衰竭[2]。1972年，Rubler等[3]首次發(fā)現(xiàn)糖尿病患者并發(fā)心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。1974年，Hamby等[4]首次提出“糖尿病心肌病”這一概念。隨后的研究證實(shí)，糖尿病是一個(gè)獨(dú)立且強(qiáng)有力的心力衰竭危險(xiǎn)因素。糖尿病患者并發(fā)心力衰竭的概率是非糖尿病患者的2倍，同時(shí)，一旦糖尿病患者并發(fā)心力衰竭，死亡風(fēng)險(xiǎn)也增加 3 倍[5]。

2 糖尿病心肌病的病理和生理改變

糖尿病心肌病患者早期主要為射血分?jǐn)?shù)正常的左心室舒張功能障礙，后期在嚴(yán)重舒張性心力衰竭的基礎(chǔ)上發(fā)展為射血分?jǐn)?shù)降低的收縮功能障礙的心力衰竭[6]，心肌細(xì)胞表現(xiàn)為肥大、間質(zhì)纖維化、細(xì)胞凋亡增加以及氧化應(yīng)激反應(yīng)加重等病理改變。糖尿病患者均存在心臟增大，尤其是病程較長的糖尿病患者可見明顯的心肌細(xì)胞肥大和纖維化[7]。研究發(fā)現(xiàn)，糖基化終產(chǎn)物和膠原的沉積，是造成糖尿病晚期心肌順應(yīng)性下降和心室肥大的主要原因[8]。1型和2型糖尿病各種嚙齒類動(dòng)物模型也均存在舒張功能不全的特點(diǎn)。在鏈脲佐菌素（STZ）誘導(dǎo)的糖尿病模型中，大鼠和小鼠均出現(xiàn)心室舒張功能損害[9]。在無高血壓的情況下，糖尿病大鼠和小鼠的心臟質(zhì)量和體重比（HW/BW）增加，心肌細(xì)胞肥大，與心肌肥厚相關(guān)的基因表達(dá)水平明顯上調(diào)[10]。

3 糖尿病心肌病的發(fā)生機(jī)制

研究證實(shí)，以下因素與糖尿病心肌病的發(fā)生密切相關(guān)：（1）系統(tǒng)性代謝紊亂，包括心肌局部葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體（GLUT4）表達(dá)障礙導(dǎo)致的葡萄糖代謝障礙，心肌細(xì)胞線粒體功能障礙導(dǎo)致的心肌細(xì)胞凋亡增加，脂肪代謝異常導(dǎo)致脂滴顆粒在心肌細(xì)胞內(nèi)的聚積影響心肌細(xì)胞舒縮功能等；（2）高胰島素血癥，高水平的胰島素通過結(jié)合胰島素樣生長因子-1受體和磷脂酰肌醇3-激酶激酶（PI3K）/絲蘇氨酸蛋白激酶（Akt）-1信號(hào)通路促進(jìn)心肌細(xì)胞肥大；（3）腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）的激活，增加心肌細(xì)胞氧化損傷、促進(jìn)心肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡和壞死；（4）心臟自主神經(jīng)病變，表現(xiàn)為心臟β腎上腺能興奮性增強(qiáng)，誘發(fā)心肌細(xì)胞肥厚、間質(zhì)纖維化及心肌細(xì)胞的凋亡；（5）糖尿病的微血管病變[11]、蛋白激酶C（PKC）的激活、缺氧誘導(dǎo)因子-1的激活等也都參與了糖尿病心肌病的發(fā)生和發(fā)展[12]；（6）炎癥反應(yīng)。近年研究發(fā)現(xiàn)，炎癥反應(yīng)與全身的代謝異常以及心肌細(xì)胞功能障礙密切相關(guān)，因此，炎癥反應(yīng)在糖尿病心血管病并發(fā)癥發(fā)生機(jī)制中的作用越來越受到重視[13]。

4 慢性炎癥在糖尿病心肌病發(fā)生中的作用

在代謝綜合征和2型糖尿病患者中，內(nèi)臟脂肪細(xì)胞分泌細(xì)胞因子和趨化因子，導(dǎo)致患者全身慢性、低度炎癥的發(fā)生。循環(huán)中的細(xì)胞因子和趨化因子進(jìn)一步增加糖尿病患者的胰島素抵抗，并直接導(dǎo)致了糖尿病患者心肌組織中炎癥的發(fā)生[14]。高糖和異常的血脂可以通過調(diào)節(jié)多種信號(hào)通路直接誘導(dǎo)心肌細(xì)胞中細(xì)胞因子、趨化因子和黏附分子分泌增加[15,16]。RAAS激活、晚期糖基化終末產(chǎn)物的沉積和損傷相關(guān)模式分子都可以主要通過作用于Toll樣受體介導(dǎo)糖尿病心臟炎癥的發(fā)生[17]。白細(xì)胞在心肌的浸潤導(dǎo)致炎癥的進(jìn)一步發(fā)展，促進(jìn)細(xì)胞因子和促纖維化因子的分泌，促進(jìn)活性氧（ROS）的產(chǎn)生。炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)產(chǎn)生的介質(zhì)依次調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞內(nèi)特定的信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制，導(dǎo)致心肌細(xì)胞肥大、線粒體功能障礙、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激增加、成纖維細(xì)胞增殖和膠原的生成[15,17]。

4.1 T淋巴細(xì)胞在糖尿病心肌病發(fā)生、發(fā)展中的作用

T淋巴細(xì)胞尤其是CD4+T輔助細(xì)胞（Th 細(xì)胞），被認(rèn)為是全身性慢性炎癥的主要參與者[18]。激活的T細(xì)胞被認(rèn)為是缺血性心力衰竭病理重構(gòu)的重要參與因素[19]。Th細(xì)胞亞群平衡的打破，如Th1、Th17細(xì)胞的增加，或者調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的減少，被認(rèn)為直接導(dǎo)致包括糖尿病、冠心病在內(nèi)的慢性炎癥性疾病的發(fā)生和發(fā)展[16]。此外，慢性心力衰竭的嚴(yán)重程度和預(yù)后也與Th1/Th2平衡和Th17/Treg平衡的打破緊密相關(guān)[20]。

近年研究發(fā)現(xiàn)，T淋巴細(xì)胞反應(yīng)與糖尿病心肌病的發(fā)生密切相關(guān)。研究顯示，糖尿病患者外周血中促炎性T細(xì)胞亞群增加，后者與不良心臟事件的發(fā)生率增加有明顯的相關(guān)性[21]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證實(shí)，STZ誘導(dǎo)的1型糖尿病大鼠模型的心肌中存在明顯的T細(xì)胞浸潤[22]。給予PKC-θ抑制劑可以保持糖尿病小鼠心肌組織緊密連接的完整性、降低心肌內(nèi)T細(xì)胞浸潤，減少心肌纖維化，并改善糖尿病小鼠的心臟功能[23]。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，缺氧誘導(dǎo)因子1-α通過誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡，減少心肌組織T細(xì)胞的浸潤和炎癥因子的釋放與募集，減少膠原沉積，發(fā)揮糖尿病心肌的保護(hù)作用[24]。青藤堿也可以通過減少CD3陽性細(xì)胞的浸潤，降低腫瘤壞死因子（TNF）-α、白細(xì)胞介素（IL）-1、IL-6的水平,從而改善糖尿病大鼠的心臟功能[25]。而免疫抑制劑芬戈莫德（FTY720）則可能通過下調(diào)成熟T淋巴細(xì)胞表面的鞘氨醇-1-磷酸受體1阻止CD4+T細(xì)胞的遷移[26]，抑制糖尿病小鼠心肌的纖維化。Rag1敲除的小鼠因體內(nèi)缺少CD4+T和CD8+T細(xì)胞，心臟中無CD3+T細(xì)胞的浸潤，在相同條件下飼養(yǎng)后小鼠無心肌纖維化，心肌收縮功能也無明顯改變。這些結(jié)果提示，T細(xì)胞在糖尿病心肌病的發(fā)生中發(fā)揮重要作用，抑制T細(xì)胞的激活或者遷移或能預(yù)防糖尿病心肌病的發(fā)生和發(fā)展[26]。

4.2 巨噬細(xì)胞極化與糖尿病心肌病的發(fā)生和發(fā)展

近年的研究發(fā)現(xiàn)，巨噬細(xì)胞的極化和其功能與多種疾病的發(fā)生密切相關(guān)。在體內(nèi)外不同的微環(huán)境中，巨噬細(xì)胞表現(xiàn)出明顯的可塑性和功能差異。M1型即經(jīng)典活化的巨噬細(xì)胞主要促進(jìn)炎癥反應(yīng)，而M2型即替代性活化的巨噬細(xì)胞則減輕炎癥反應(yīng)并參與組織修復(fù)。

最新的研究顯示，巨噬細(xì)胞分泌的一種凝集素糖蛋白Gla3具有趨化效應(yīng)，可以吸引更多的巨噬細(xì)胞聚集，從而引起正反饋循環(huán)，導(dǎo)致組織出現(xiàn)持續(xù)性的炎癥反應(yīng)。而且，巨噬細(xì)胞分泌的Gla3與胰島素抵抗和葡萄糖不耐受密切相關(guān)[27]。這確認(rèn)了巨噬細(xì)胞在糖尿病中的作用。在STZ誘導(dǎo)的糖尿病小鼠模型的心臟組織中，單核巨噬細(xì)胞浸潤增加，隨后促炎細(xì)胞因子表達(dá)水平升高，加劇了免疫炎癥反應(yīng)，這可能進(jìn)一步導(dǎo)致了小鼠心臟的心室重構(gòu)。近年研究發(fā)現(xiàn)，骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP-7）可以激活浸潤的單核細(xì)胞向抗炎作用的M2型巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化，給予BMP-7增加M2型巨噬細(xì)胞的表達(dá)，可以減少心肌細(xì)胞凋亡，改善糖尿病小鼠的心臟功能[28]。有研究報(bào)道，在通過高脂飲食建立的2型糖尿病心肌病小鼠模型中，14-3-3蛋白可以介導(dǎo)巨噬細(xì)胞向M2表型極化，從而對(duì)小鼠的糖尿病心肌病具有保護(hù)作用[29]。

5 干預(yù)炎癥反應(yīng)改善糖尿病心肌病的發(fā)生和發(fā)展

5.1 抑制相關(guān)炎癥信號(hào)通路改善糖尿病心肌病的心臟功能

隨著研究者們對(duì)炎癥反應(yīng)在糖尿病心肌病發(fā)生和發(fā)展中重要作用的認(rèn)識(shí)，最近的研究嘗試使用炎癥相關(guān)信號(hào)通路的抑制劑來改善心臟功能。在STZ誘導(dǎo)的糖尿病小鼠模型中，給予p38-絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）抑制劑（SB 203580）8周后，可以明顯改善小鼠左心室收縮功能和舒張功能障礙，減輕心臟組織中促炎因子的增加。臨床研究顯示，藥物抑制p38-MAPK信號(hào)通路可以減輕1型糖尿病的患者心肌組織中TNF-α、IL-6、IL-1β等炎癥相關(guān)細(xì)胞因子的增加，改善患者明顯的收縮功能障礙[30]。

在STZ誘導(dǎo)的糖尿病模型小鼠心臟中，高糖刺激增加心肌細(xì)胞中ROS的水平，后者激活核因子（NF）-κB和活化蛋白-1等轉(zhuǎn)錄因子進(jìn)而導(dǎo)致單核細(xì)胞趨化蛋白-1、轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）-β1以及纖溶酶原激活抑制物-1（PAI-1）等的升高，從而介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的發(fā)生，促進(jìn)糖尿病心肌病發(fā)生和發(fā)展[31]。給予雄性db/db小鼠NF-κB抑制劑/抗氧化劑（PDTC）治療20周后，小鼠心臟NF-κB活性得到抑制，TNF-α和IL-6的水平以及氧化應(yīng)激反應(yīng)明顯降低，心肌收縮功能得到改善。研究者認(rèn)為，PDTC的保護(hù)作用很有可能與抑制NF-κB通路和清除氧自由基有關(guān)[32]。近期報(bào)道也證實(shí)，青藤堿也可以通過抑制NF-κB的活性，阻斷炎癥細(xì)胞因子介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，從而顯著改善糖尿病大鼠的心功能[25]。

5.2 拮抗腎素血管緊張素系統(tǒng)和激肽系統(tǒng)改善糖尿病心肌病的炎癥反應(yīng)

脂肪組織中持續(xù)的腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）異常激活是糖尿病炎癥反應(yīng)起始和持續(xù)的重要因素。血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）是RAS的主要活性成分，并通過與血管緊張素1受體（AT1R）和血管緊張素2受體（AT2R）結(jié)合發(fā)揮作用。糖尿病小鼠心肌組織中血管緊張素受體的表達(dá)水平較對(duì)照組有所升高[33]。STZ誘導(dǎo)的糖尿病小鼠模型中，激活的RAS可促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)積聚和心臟重構(gòu)，造成功能障礙，同時(shí)上調(diào)的IL-1β和TGF-β可能導(dǎo)致心肌僵硬和纖維化， AT1R拮抗劑可以抑制心臟的炎癥反應(yīng)、降低基質(zhì)金屬蛋白酶的活性、抑制心肌細(xì)胞凋亡[34]，從而改善糖尿病心肌病的病理改變。提示拮抗RAS可能預(yù)防糖尿病心肌病的發(fā)生和發(fā)展。

激肽釋放酶—激肽系統(tǒng)參與心肌組織重構(gòu)、炎癥、血管再生等多個(gè)重要的病理生理過程。在糖尿病狀態(tài)下，高血糖導(dǎo)致具有保護(hù)作用的緩激肽受體B2R上調(diào)，具有促炎作用的緩激肽受體B1R則通過上調(diào)CXCL5、CCL2等趨化因子，導(dǎo)致免疫細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子向心臟遷移，產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，從而導(dǎo)致心肌纖維化的發(fā)生、心肌僵硬度的增加，最終導(dǎo)致心臟功能障礙[35]。而抑制激肽系統(tǒng)能否明顯改善糖尿病心肌病的炎癥反應(yīng)、從而減緩糖尿病心肌病的發(fā)生和發(fā)展仍有待進(jìn)一步研究。

6 總結(jié)

糖尿病心肌病是一種慢性進(jìn)展性的疾病，一旦出現(xiàn)心功能障礙，將不可避免地發(fā)展為心力衰竭。炎癥反應(yīng)是糖尿病心肌病發(fā)生、發(fā)展過程中的關(guān)鍵因素，淋巴細(xì)胞、炎癥因子和炎癥相關(guān)的信號(hào)通路都參與其中。因此，控制炎癥的始發(fā)因素，調(diào)控特定的細(xì)胞亞群或者相關(guān)的炎癥通路可能預(yù)防或者改善糖尿病心肌病的進(jìn)程和病理過程。然而，不同效應(yīng)性細(xì)胞亞群在糖尿病心肌病發(fā)生中的作用及其遷移的機(jī)制仍不清楚；拮抗炎癥的起始因素如RAS和激肽系統(tǒng)等能否有效抑制炎癥反應(yīng)并減輕糖尿病心肌病的病理、生理過程仍有待于進(jìn)一步的研究。深入探索炎癥反應(yīng)在糖尿病心肌病發(fā)生、發(fā)展過程中的作用機(jī)制，或能為有效預(yù)防和治療糖尿病心肌病提供新的思考和方案。