以面-臂肌張力障礙發(fā)作為主要表現(xiàn)的抗LGI1抗體相關(guān)邊緣性腦炎：3例報告及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

楊曉嵐，陸欽池

1. 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院南院神經(jīng)內(nèi)科，上海 201100

2. 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海 200127

抗富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活1蛋白（leucine-rich glioma inactivated 1，LGI1）抗體相關(guān)邊緣性腦炎（limbic encephalitis，LE）是近年來發(fā)現(xiàn)的一種新型的自身免疫相關(guān)性腦炎[1]，臨床上大多呈急性或亞急性起病，主要癥狀包括癲癇發(fā)作、近事記憶力下降、精神行為異常，部分患者合并語言障礙、睡眠障礙、小腦性共濟(jì)失調(diào)和抗利尿激素分泌不當(dāng)綜合征（頑固性低鈉血癥）[2]。在抗LGI1抗體相關(guān)LE患者中，癲癇發(fā)作是其最主要的臨床表現(xiàn)，占首發(fā)癥狀的70%，且面-臂肌張力障礙發(fā)作（faciobrachial dystonic seizure，F(xiàn)BDS）是其特征性癲癇發(fā)作類型[3]，主要表現(xiàn)為短暫性、同側(cè)面部和上肢為著的肌張力障礙樣發(fā)作。FBDS發(fā)作短暫，僅持續(xù)數(shù)秒（＜3 s），伴或不伴意識障礙，發(fā)作頻率高，可以達(dá)到每日數(shù)百次（中位數(shù)為50次/d）。本病對免疫治療反應(yīng)良好，但對抗癲癇藥物反應(yīng)欠佳[4]。FBDS可能是抗LGI1抗體相關(guān)LE的早期癥狀，因此認(rèn)識這一特殊的癲癇發(fā)作有利于早期診斷和早期治療。本文對上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院收治的3例以FBDS為主要表現(xiàn)的抗LGI1相關(guān)LE病例進(jìn)行回顧性分析，并對相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí)。

1 病例報告

1.1 病例1

患者，男性，70歲，因“進(jìn)行性反應(yīng)遲鈍1年伴發(fā)作性肢體抽搐1個月”于2015年6月27日收住上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科病房。

患者于1年前開始出現(xiàn)反應(yīng)遲鈍，懶言少語，言語不利，行為異常，當(dāng)時由于家人未予重視，因此未進(jìn)行診治。2015年5月初開始出現(xiàn)發(fā)作性肢體抽搐，表現(xiàn)為口角及上肢抽動，意識清楚，每次發(fā)作持續(xù)數(shù)秒至數(shù)分鐘，最多發(fā)作10余次/d。2015年6月25日出現(xiàn)意識喪失伴四肢強直陣攣發(fā)作1次，持續(xù)數(shù)分鐘自行停止；之后，患者反復(fù)出現(xiàn)嘴角抽搐發(fā)作，間歇期為30 min，發(fā)作間期意識無轉(zhuǎn)清。2015年6月25日當(dāng)日即至上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院急診就診，先后給予丙戊酸鈉和地西泮等靜脈治療，但控制欠佳。為進(jìn)一步診治，于2015年6月27日收住上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科病房?；颊甙l(fā)病前無感染、發(fā)熱、腹瀉、脫水病史。自發(fā)病以來，精神可，胃納可，二便如常，體質(zhì)量未見明顯下降。既往無高血壓、冠心病、糖尿病等慢性病史，無手術(shù)史，無輸血史。

2015年6月28日入院后查體：體溫為36.6℃，心率為66次/min，呼吸頻率為20次/min，收縮壓為110 mm Hg（1 mm Hg＝0.133 kPa），舒張壓為60 mm Hg。患者呈昏睡狀態(tài)，雙側(cè)瞳孔直徑均為0.2 cm，對光反應(yīng)（＋）；雙側(cè)鼻唇溝對稱，伸舌居中，咽反射不合作；頸軟，四肢肌張力正常，肌力檢查不合作；壓眶試驗有痛苦表情及各肢體回避動作，右側(cè)活動較左側(cè)減少，雙側(cè)肢體腱反射正常，右側(cè)巴賓斯基征可疑（＋），腦膜刺激征（－）。

入院后完善相關(guān)輔助檢查。2015年6月29日血電解質(zhì)：鈉為132 mmol/L，鉀為3.52 mmol/L，氯為104 mmo/L；腫瘤標(biāo)志物：糖類抗原125為40.33 U/mL，糖類抗原724為7.8 U/mL，甲胎蛋白、癌胚抗原、糖類抗原199和神經(jīng)元特異性烯醇化酶水平均正常；血常規(guī)、肝腎功能、甲狀腺功能（包括甲狀腺素、三碘甲狀腺原氨酸、游離甲狀腺素、游離三碘甲狀腺原氨酸、促甲狀腺激素）均正常；自身免疫指標(biāo)（包括抗核抗體譜、類風(fēng)濕因子、甲狀腺過氧化物酶抗體和促甲狀腺激素受體抗體）均位于正常范圍內(nèi)；梅毒相關(guān)檢測和人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）檢測均為陰性。

2015年7月1日動態(tài)腦電圖檢查發(fā)現(xiàn)低電位β波變化（不排除藥物因素）；胸部計算機(jī)斷層成像（computed tomography，CT）檢查提示雙肺多發(fā)支氣管擴(kuò)張伴感染、胸腔積液。肝、膽、胰、脾、腎超聲檢查未見明顯異常。單光子發(fā)射計算機(jī)斷層成像（single-photon emission computed tomography，SPECT）檢查發(fā)現(xiàn)大腦雙側(cè)顳葉及額葉見斑片狀顯像劑攝取減低。2015年7月2日頭顱增強磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）提示雙側(cè)額葉皮層下少許腔隙灶（圖1A、B）。頭顱磁共振血管造影（magnetic resonance angiography，MRA）提示右側(cè)大腦前動脈A1段略纖細(xì)，左側(cè)大腦后動脈P2段局灶可疑狹窄（圖1C）。

2015年7月2日行腰椎穿刺腦脊液檢查，測得腦脊液壓力為120 mm H2O（1 mm H2O＝9.806 Pa）。腦脊液常規(guī)檢查：紅細(xì)胞計數(shù)為0×106/L，白細(xì)胞計數(shù)為8×106/L；腦脊液生化檢查：葡萄糖為2.89 mmol/L，氯為122 mmol/L，蛋白為377 mg/L，潘式試驗（－）；腦脊液免疫學(xué)檢查：免疫球蛋白G為42.6 mg/L，免疫球蛋白M為0.325 mg/L，免疫球蛋白A為6.15 mg/L；腦脊液腫瘤細(xì)胞學(xué)檢查未見腫瘤細(xì)胞；腦脊液寡克隆帶（－）；腦脊液副腫瘤抗體（包括抗Hu、抗Yo、抗Ri、抗Ma2、抗CV2、抗amphiphysin、抗ANNA-3、抗Tr、抗PCA-2、抗GAD）檢測均（－）。自身免疫性腦炎相關(guān)抗體檢測：腦脊液抗LGI1抗體（＋），效價為1∶3.2；同步血清抗LGI1抗體（＋），效價為1∶32；其余腦脊液及同步血清抗N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid，NMDA）、抗α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid，AMPA）1型和2型抗體、抗接觸蛋白相關(guān)蛋白2（contactin-associated protein 2，Caspr2）抗體、抗γ-氨基丁酸（γ-amino-hutyric acid，GABA）B受體抗體均為（－）。

該患者最終診斷為抗LGI1抗體相關(guān)LE。2017年7月4日開始接受丙種球蛋白沖擊治療[30 g（0.4 g·kg－1·d－1）]靜脈滴注，1次/d，連續(xù)5 d。同時，聯(lián)合地塞米松20 mg/次靜脈滴注，1次/d，連續(xù)5 d；之后，地塞米松減量至10 mg/次靜脈滴注，1次/d，連續(xù)5 d；之后，改為醋酸潑尼松片口服20 mg/次，1次/d。自2015年6月28日起給予左乙拉西坦抗癲癇治療（500 mg/次，2次/d）。

丙種球蛋白治療5 d后，患者病情明顯好轉(zhuǎn)，由昏睡轉(zhuǎn)至嗜睡；癲癇發(fā)作得到有效控制，無大發(fā)作發(fā)生，時有發(fā)作性凝視，每次維持?jǐn)?shù)秒鐘，F(xiàn)BDS由10余次/d減少至1～3次/d。2017年7月12日出院。

圖1 1例抗富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活1蛋白（leucine-rich glioma inactivated 1，LGI1）抗體相關(guān)邊緣性腦炎（limbic encephalitis，LE）患者神經(jīng)影像學(xué)表現(xiàn)。A、B：2015年7月2日增強磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）提示雙側(cè)額葉皮質(zhì)下少許腔隙灶。C：磁共振血管造影（magnetic resonance angiography，MRA）提示右側(cè)大腦前動脈A1段略纖細(xì)，左側(cè)大腦后動脈P2段局灶可疑狹窄。

患者出院后病情平穩(wěn)，繼續(xù)醋酸潑尼松片口服20 mg/次（1次/d），同時聯(lián)合左乙拉西坦口服500 mg/次（2次/d）。出院1個月后隨訪，患者自訴偶有肢體發(fā)作性抖動，每次持續(xù)數(shù)秒鐘，仍遺留認(rèn)知障礙。

1.2 病例2

患者，男性，71歲，因“反復(fù)跌倒伴左側(cè)肢體時有抽動4個月”于2015年10月8日收住上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科病房。

患者2015年6月2日無明顯誘因下出現(xiàn)發(fā)作性左面部及左上肢抽動樣發(fā)作，每次持續(xù)數(shù)秒鐘自行緩解，自測血壓過高（收縮壓為200 mm Hg，舒張壓為100 mm Hg），當(dāng)日至外院就診并收入心內(nèi)科病房。2015年6月3日晨再次出現(xiàn)類似發(fā)作，6月4日行頭顱MRI檢查提示右側(cè)基底節(jié)區(qū)微量出血灶可能，復(fù)查頭顱CT提示左側(cè)基底節(jié)區(qū)腔隙腦梗死灶。之后，患者肢體抽動發(fā)作頻繁，每日發(fā)作數(shù)次，每次發(fā)作持續(xù)時間為數(shù)秒至1 min。2015年6月15日中午，患者在如廁時突發(fā)意識喪失伴跌倒，伴尿失禁，給予地西泮治療；當(dāng)晚突發(fā)神志不清，雙眼向右上翻，測指脈氧飽和度為75%，遂轉(zhuǎn)至重癥監(jiān)護(hù)病房，進(jìn)行氣管插管和機(jī)械通氣，并給予抗癲癇藥物（丙戊酸鈉、卡馬西平，具體藥物劑量不詳）治療，并轉(zhuǎn)至神經(jīng)內(nèi)科。此后，患者病情好轉(zhuǎn)，并順利脫機(jī)，于2015年7月8日出院。出院后，患者服用丙戊酸鈉片200 mg/次，3次/d。2015年7—9月，患者在家期間仍有反復(fù)發(fā)作性左口角及左上肢抽動，神志清楚，每次發(fā)作持續(xù)時間約為10余秒，發(fā)作頻繁，嚴(yán)重時每日發(fā)作10～20次。2015年9月初，患者再次出現(xiàn)意識喪失伴跌倒1次，持續(xù)時間約為2～3 min；9月28日至上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院急診，加用左乙拉西坦口服500 mg/次，2次/d，仍控制欠佳，為進(jìn)一步診治于2015年10月8日收入院?；颊叻裾J(rèn)發(fā)病前有前驅(qū)感染；發(fā)病期間精神、胃納可，二便正常，體質(zhì)量無明顯改變；有情緒低落，夜眠欠佳，夜間睡眠時有不自主手足異?；顒?。既往有高血壓、糖尿病病史，血糖控制欠佳。否認(rèn)癲癇家族史，否認(rèn)吸煙、酗酒史。

2015年10月9日入院查體：體溫為37.1 ℃，心率為89次/min。神志清晰，構(gòu)音尚清，反應(yīng)遲鈍，交流困難（雙耳聾）；眼球活動可，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑為0.3 cm，對光反應(yīng)靈敏；雙側(cè)鼻唇溝基本等對，伸舌居中，咽反射正常；頸軟，四肢肌張力正常，四肢肌力基本為5級；雙側(cè)面部及肢體針刺覺對稱，雙側(cè)腱反射減弱，雙側(cè)巴賓斯基征（＋），雙側(cè)指鼻及跟膝脛試驗（－），閉目難立征（＋），闊基底步態(tài)，行走或坐位時易傾倒，腦膜刺激征（－）。臥立位血壓：臥位收縮壓為182 mm Hg，舒張壓為64 mm Hg；立位收縮壓為166 mm Hg，舒張壓為62 mm Hg。簡易智力狀態(tài)檢查量表（Mini-Mental State Examination，MMSE）評分為21分（患者為高中文化程度）。

入院后完善各項輔助檢查。2015年10月9日血常規(guī)檢查：白細(xì)胞計數(shù)為9.6×109/L，血紅蛋白為123 g/L；高敏C反應(yīng)蛋白為53.10 mg/L；空腹血糖為11.11 mmol/L，糖化血紅蛋白為9.4%；腫瘤標(biāo)志物：神經(jīng)元特異性烯醇化酶為16.42 ng/mL，糖類抗原125、糖類抗原724、甲胎蛋白、癌胚抗原、糖類抗原199和糖類抗原50均位于正常范圍內(nèi)；血電解質(zhì)：鈉為140 mmol/L，鉀為3.6 mmol/L，氯為112 mmol/L[2015年10月18日復(fù)查血電解質(zhì)：鈉為130 mmol/L（期間未使用利尿劑等可引起血鈉降低的藥物）]；肝腎功能、甲狀腺功能正常，自身免疫指標(biāo)均在正常范圍內(nèi)，梅毒相關(guān)檢測、HIV檢測均為陰性。

2015年9月30日，急診頭顱增強MRI提示左側(cè)基底節(jié)腔隙腦梗死（圖2A、B）。頭顱磁敏感加權(quán)成像（susceptibility weighted imaging，SWI）提示左側(cè)基底節(jié)區(qū)環(huán)形低信號影，考慮含鐵血黃素沉積（圖2C）。2015年10月19日視頻腦電圖檢查提示低電位β波變化（視頻中見多次左口角及雙上肢抽動發(fā)作，每次持續(xù)數(shù)秒）。2015年10月23日復(fù)查頭顱增強MRI提示雙側(cè)額頂顳部硬膜下積血可能，左側(cè)基底節(jié)區(qū)腔隙腦梗死（圖2D）。頭顱MRA提示顱內(nèi)動脈粥樣硬化，雙側(cè)大腦后動脈及中動脈M1段多發(fā)狹窄（圖2E）。2015年10月30日頭顱CT提示雙側(cè)額頂顳部硬膜下積液伴左側(cè)少量積血可能（圖2F）。該患者家屬拒絕行腰椎穿刺腦脊液檢查。2015年10月20日血清自身免疫性腦炎相關(guān)抗體檢測：抗LGI1抗體（＋＋），效價為1∶32；副腫瘤抗體檢測均為（－）。

患者入院后繼續(xù)口服左乙拉西坦500 mg/次（2次/d），同時給予口服美多芭0.125 g/次（3次/d）、左洛復(fù)50 mg/次（1次/d）。住院期間未見明顯意識喪失及肢體強直陣攣樣發(fā)作，但睡眠時多次發(fā)生發(fā)作性左側(cè)肢體肌陣攣樣發(fā)作，每次發(fā)作持續(xù)數(shù)秒；仍有跌倒，行走困難較入院前加重；睡眠差，多淺睡，易驚醒，睡眠中有不自主動作。因血清抗LGI1抗體檢測（＋），考慮患者為抗LGI1抗體相關(guān)LE，遂于2015年10月21日起接受丙種球蛋白[27.2 g（0.4 g·kg－1·d－1）]沖擊治療，1次/d，連續(xù)治療5 d。因患者住院期間血糖控制欠佳，因此未予激素治療。丙種球蛋白沖擊治療后第3天，患者癥狀即有所改善，表現(xiàn)為FBDS頻率明顯減少，從20～30次/d下降至約10次/d，夜間睡眠較前好轉(zhuǎn)，睡眠時異常行為動作減少。然而，由于多次跌倒發(fā)作，患者發(fā)生遲發(fā)性硬膜下血腫，且住院期間復(fù)查頭顱CT顯示雙側(cè)硬膜下血腫明顯擴(kuò)大，遂于2015年12月7日轉(zhuǎn)神經(jīng)外科行硬膜下血腫清除術(shù)。

圖2 1例抗富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活1蛋白（leucine-rich glioma inactivated 1，LGI1）抗體相關(guān)邊緣性腦炎（limbic encephalitis，LE）伴硬膜下血腫患者神經(jīng)影像學(xué)表現(xiàn)。A、B：2015年9月30日頭顱增強磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）提示左側(cè)基底節(jié)腔隙腦梗死；C：頭顱磁敏感加權(quán)成像（susceptibility weighted imaging，SWI）提示左側(cè)基底節(jié)區(qū)環(huán)形低信號影，考慮含鐵血黃素沉積；D：10月23日復(fù)查頭顱MRI增強提示雙側(cè)額頂顳部硬膜下積血可能，左側(cè)基底節(jié)區(qū)腔隙腦梗死；E：頭顱磁共振血管造影（magnetic resonance angiography，MRA）提示顱內(nèi)動脈粥樣硬化，雙側(cè)大腦后動脈及中動脈M1段多發(fā)狹窄；F：2015年10月30日頭顱CT提示雙側(cè)額頂顳部硬膜下積液伴左側(cè)少量積血可能。

由于患者轉(zhuǎn)至神經(jīng)外科接受手術(shù)治療，因此未能獲得患者的門診隨訪信息。2個月后電話隨訪患者，自訴術(shù)后恢復(fù)良好，未使用激素和抗癲癇藥物，但仍有FBDS（1～2次/d），步態(tài)及睡眠情況均較前好轉(zhuǎn)。

1.3 病例3

患者，女性，51歲，因“認(rèn)知功能下降伴精神行為異常半年”于2017月2月8日收住上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科病房。

患者于2016年7月無明顯誘因下出現(xiàn)頭痛、頭暈，呈頂部輕微脹痛，無視物旋轉(zhuǎn)，其間發(fā)生一次不明原因發(fā)熱，體溫達(dá)38 ℃，無鼻塞咽痛，無咳嗽咳痰，未治療即自行熱退。2016年9月開始出現(xiàn)記憶力減退，貪睡，間歇性肢體抖動，有時抖動后伴有胡言亂語；11月開始出現(xiàn)性格改變，情緒低落，少言寡語，發(fā)作性脾氣暴躁，反應(yīng)遲鈍，有自言自語、陣發(fā)性驚恐樣發(fā)作、陣發(fā)性面部或肢體“緊張樣抖動”，每次持續(xù)10余秒后可自行緩解，最多20余次/d。2016年12月至外院診治，給予西酞普蘭聯(lián)合重酒石酸卡巴拉汀（具體劑量不詳）治療，但癥狀無好轉(zhuǎn)，每日仍發(fā)作數(shù)十次。為進(jìn)一步診治，2017年2月6日就診于上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科門診，并于2月8日收入院。患者從事醫(yī)院保潔工作，既往體健，否認(rèn)高血壓、糖尿病等慢性病史。發(fā)病以來精神胃納可，夜眠欠佳，無明顯消瘦。

2016年2月9日入院查體：心率為72次/min，收縮壓為115 mm Hg，舒張壓為70 mm Hg；神志清楚，對答部分切題，定時定向可，計算力稍差，近事記憶力減退；雙側(cè)瞳孔直徑均為0.25 cm，對光反應(yīng)靈敏，眼動充分；雙側(cè)鼻唇溝對稱，伸舌居中；頸軟，四肢肌張力正常，肌力為5級，四肢輕癱試驗（－）；雙側(cè)指鼻及跟膝脛試驗（－），雙側(cè)腱反射對稱，雙側(cè)面部及肢體針刺覺對稱，雙側(cè)病理征（－），腦膜刺激征（－）。認(rèn)知評估：MMSE評分為22分，蒙特利爾認(rèn)知評估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）評分為12分（患者為初中文化程度）。

入院后完善各項輔助檢查。2016年2月9日血電解質(zhì)：鈉為130 mmol/L，鉀為3.5 mmol/L，氯為110 mmol/L；維生素B為12 168 pg/mL；血常規(guī)、肝腎功能、血糖、甲狀腺功能、自身免疫抗體、腫瘤標(biāo)志物、梅毒相關(guān)檢測、HIV檢測均未見明顯異常。2016年2月10日完善腰椎穿刺腦脊液檢查：腦脊液壓力為130 mm H2O；白細(xì)胞計數(shù)為1×106/L，紅細(xì)胞計數(shù)為1×106/L；蛋白為639 mg/L，糖為4.45 mmol/L，氯為110 mmol/L；免疫球蛋白G為64.8 mg/L，免疫球蛋白A為8.04 mg/L，免疫球蛋白M為1.58 mg/L；細(xì)菌、結(jié)核菌、真菌涂片培養(yǎng)均為陰性；腦脊液免疫球蛋白G指數(shù)為0.6，血腦屏障功能輕度受損，寡克隆區(qū)帶（－）。血清及腦脊液副腫瘤抗體（包括抗Hu、抗Yo、抗Ri、抗Ma2、抗CV2、抗amphiphysin、抗ANNA-3、抗Tr、抗PCA-2、抗GAD）均為（－）。自身免疫性腦炎相關(guān)抗體：腦脊液抗LGI1抗體（＋），效價為1∶3.2；血清抗LGI1抗體（＋），效價為1∶100；抗NMDA抗體、抗AMPA1型和2型、抗Caspr2抗體、抗GABAB受體抗體均為（－）。

2016年2月9日動態(tài)腦電圖提示輕度彌漫性異常。胸部CT平掃提示右肺中葉微小結(jié)節(jié)灶，不考慮腫瘤性病變（圖3A）。頭顱SPECT檢查提示雙側(cè)額葉、雙側(cè)頂葉血流灌注降低（圖3B）。甲狀腺以及肝、膽、胰、脾、腎超聲和婦科超聲檢查均未見明顯異常。頭顱增強MRI及海馬MRI平掃檢查提示雙側(cè)顳葉信號異常，雙側(cè)海馬頭、杏仁體腫脹（圖3C、D）。

在完善相關(guān)檢查后，患者被診斷為抗LGI1抗體相關(guān)LE。入院后，給予左乙拉西坦口服500 mg/次，2次/d；2016年2月12日起給予甲基強的松龍500 mg/次靜脈滴注（1次/d，連續(xù)治療5 d），之后減量至240 mg/次（1次/d，連續(xù)治療3 d），之后減量至120 mg/次（1次/d，連續(xù)治療3 d），之后減量至80 mg/次（1次/d，連續(xù)治療3 d），然后更換為醋酸潑尼松片口服60 mg/次（1次/d），之后逐漸減量（每2周遞減5 mg）；2月15日給予丙種球蛋白[22.5 g（0.4 g·kg－1·d－1）]沖擊治療，1次/d，連續(xù)治療5 d。治療后，患者癥狀明顯好轉(zhuǎn)，口角及肢體抽動明顯減少，每日偶有發(fā)作，驚恐發(fā)作消失，認(rèn)知功能好轉(zhuǎn)。出院當(dāng)日（2017年2月28日）復(fù)查認(rèn)知功能：MMSE評分為27分，MoCA評分為23分。出院后，繼續(xù)口服左乙拉西坦500 mg（2次/d）；醋酸潑尼松片60 mg（1次/d），之后逐漸減量（每2周遞減5～20 mg）?；颊叱鲈?個月后接受門診隨訪，認(rèn)知功能基本好轉(zhuǎn)，MMSE評分為30分，仍略有反應(yīng)遲鈍，癲癇發(fā)作完全消失。

1.4 病例小結(jié)

3例抗LGI1抗體相關(guān)LE患者的診治資料見表1。

圖3 1例抗富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活1蛋白（leucine-rich glioma inactivated 1，LGI1）抗體相關(guān)邊緣性腦炎（limbic encephalitis，LE）患者影像學(xué)檢查結(jié)果。A：胸部計算機(jī)斷層成像（computed tomography，CT）平掃提示右肺中葉微小結(jié)節(jié)灶；B：頭顱單光子發(fā)射計算機(jī)斷層成像（single-photon emission computed tomography，SPECT）提示雙側(cè)額葉、雙側(cè)頂葉血流灌注降低；C：頭顱增強磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）軸位液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)（fluid attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR）序列提示雙側(cè)顳葉信號異常；D：雙側(cè)海馬MRI平掃冠狀位FLAIR檢查結(jié)果提示雙側(cè)海馬頭、杏仁體腫脹。

表1 3例抗富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活1蛋白（leucine-rich glioma inactivated 1，LGI1）抗體相關(guān)邊緣性腦炎（limbic encephalitis，LE）患者的診治情況總結(jié)

2 討 論

抗LGI1抗體相關(guān)LE是最常見的電壓門控鉀離子通道（voltage-gated potassium channel，VGKC）復(fù)合物抗體相關(guān)LE。2010年，發(fā)現(xiàn)VGKC抗體的靶抗原是LGI1（80%～90%）和Caspr2（10%～20%）[5]。

目前，全球已報道超過250例抗LGI1抗體相關(guān)LE病例[6]。該病主要見于中年男性，男性與女性患者之比為2∶1，平均發(fā)病年齡為60歲[7]。LGI1是突觸前膜釋放的糖蛋白，可與突觸前膜的去整合素金屬蛋白酶（a disintegrin and metalloproteinase，ADAM）22和ADAM23結(jié)合，從而影響VGKC突觸之間的信號傳遞，并與突觸后膜AMPA受體（AMPA receptor，AMPAR）調(diào)節(jié)相關(guān)[8]，這種結(jié)合是抑制性信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的基礎(chǔ)。LGI1抗體可阻止LGI1與ADAM相互結(jié)合及AMPAR的聚集，引起可逆的中樞神經(jīng)突觸功能障礙。LGI1抗體與LE、癲癇和反復(fù)低鈉血癥有關(guān)，與腫瘤相關(guān)性較小[9]。

2.1 抗LGI1抗體相關(guān)LE的主要臨床表現(xiàn)及診治

2.1.1 癲癇發(fā)作及其診治

癲癇發(fā)作是抗LGI1抗體相關(guān)LE最常見的臨床表現(xiàn)（80%）。癲癇發(fā)作可表現(xiàn)為多種形式，包括FBDS、顳葉癲癇發(fā)作、全身強直陣攣發(fā)作和猝倒發(fā)作等。FBDS是LGI1抗體相關(guān)LE最常見及特征性的臨床表現(xiàn)[3]，可由情緒激動和噪音等誘發(fā)，特點為短暫、頻繁的同側(cè)面部、手臂乃至下肢的肌張力障礙樣發(fā)作，持續(xù)時間通常＜3 s，每日發(fā)作頻率平均高達(dá)50次。本文3例病例中，癲癇發(fā)作均為病程早期的臨床表現(xiàn)。第1例同時有FBDS和強直陣攣發(fā)作，且早期僅為FBDS，病程后期出現(xiàn)強直陣攣發(fā)作，在病程早期未使用抗癲癇藥物治療，最后一次大發(fā)作時在急診科曾使用丙戊酸鈉和地西泮靜脈滴注治療，但FBDS并未減少。第2例表現(xiàn)為FBDS、強直陣攣發(fā)作和可疑的猝倒發(fā)作，且由于反復(fù)跌倒外傷并發(fā)硬膜下血腫，口服左乙拉西坦后強直陣攣發(fā)作消失，但仍有越來越頻繁的FBDS和反復(fù)可疑的猝倒發(fā)作。第3例單純表現(xiàn)為FBDS，入院前未使用過抗癲癇藥物治療。這3例在接受免疫治療后，F(xiàn)BDS發(fā)作均顯著減少。目前，關(guān)于FBDS究竟屬于癲癇發(fā)作還是錐體外系反應(yīng)，尚存在爭議，其突發(fā)突止的發(fā)作性、刻板性發(fā)作特點均提示為癲癇發(fā)作，然而發(fā)作形式又與運動障礙和肌張力障礙相似。ANDRADE等[10]通過對3例FBDS患者進(jìn)行視頻腦電圖檢查，發(fā)現(xiàn)在長時程FBDS的起始階段存在腦電圖異常癇性活動，然而在短時發(fā)作的FBDS中未發(fā)現(xiàn)異?；顒?，因此認(rèn)為FBDS是強直性癲癇而非運動障礙。然而，STRIANO[11]指出，F(xiàn)BDS缺少意識改變和發(fā)作期腦電圖異常（僅一小部分患者表現(xiàn)為異常）、對抗癲癇藥物無反應(yīng)以及無法識別癲癇灶起源，而上述特點均強烈不支持FBDS為癲癇發(fā)作，因此將FBDS定義為偏側(cè)的肌張力障礙。BOESEBECK等[12]在1例右側(cè)FBDS患者中發(fā)現(xiàn)左側(cè)前額葉內(nèi)側(cè)和紋狀體異常，從而提出FBDS同時起源于皮質(zhì)和皮質(zhì)下部位。并且，最近提出的皮質(zhì)－皮質(zhì)下神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)假說[13]可以解釋FBDS現(xiàn)象。從本質(zhì)上來看，額－顳－基底節(jié)回路是FBDS的起始和擴(kuò)布路徑，LGI1抗體首先引起基底節(jié)病變，繼而影響顳葉，從而導(dǎo)致先FBDS、后LE的癥狀。從額葉皮質(zhì)至皮質(zhì)下，再擴(kuò)布至基底節(jié)區(qū)，這一擴(kuò)布路徑可以解釋一些FBDS在起始時其發(fā)作期腦電圖的異常改變。肌張力障礙樣發(fā)作與基底節(jié)的擴(kuò)布相關(guān)，皮質(zhì)受累可以解釋一些先兆樣發(fā)作，后期顳葉受累可以解釋肌張力發(fā)作后的意識狀態(tài)改變、恐慌和易激惹等現(xiàn)象，由此可以解釋為什么短時程FBDS時腦電圖正常而長時程FBDS時卻可以出現(xiàn)腦電圖的異常改變。如此廣泛的皮質(zhì)和皮質(zhì)下回路受累也可能是FBDS對抗癲癇藥物反應(yīng)欠佳的原因。本文報告的3例患者中，前2例患者的長時程腦電圖檢查均顯示低電位β波變化，而第3例患者提示為輕度彌漫性異常；導(dǎo)致這一現(xiàn)象的原因可能是，雖然前2例患者均有強直陣攣發(fā)作，但由于檢查前使用了足量的抗癲癇藥物，因此腦電圖未監(jiān)測到明顯的癇性放電，而第3例患者雖然只有FBDS，但入院前并未接受抗癲癇治療，且發(fā)作時程偏長，因此腦電圖有輕度異常改變。

FBDS對抗癲癇治療效果欠佳，免疫治療為其主要治療方式。2013年報道10例伴FBDS表現(xiàn)的抗LGI1抗體相關(guān)腦炎患者接受免疫治療，其中9例接受類固醇激素治療（其中4例同時聯(lián)合丙種球蛋白沖擊治療），1例接受血漿置換；結(jié)果顯示，3例在1周內(nèi)癲癇得到完全控制，6例在2個月內(nèi)癲癇得到完全控制；隨訪結(jié)果顯示，4例在激素減量過程中出現(xiàn)癲癇反復(fù)發(fā)作，予以激素加量后，癲癇得到控制[14]。

本文3例患者中，前2例在發(fā)病早期使用抗癲癇藥物均療效欠佳。第1例經(jīng)免疫治療（地塞米松、丙種球蛋白）后癲癇基本得到控制；第2例在接受丙種球蛋白沖擊治療后，短期內(nèi)FBDS次數(shù)由數(shù)十次/d下降至數(shù)次/d；第3例患者早期未使用抗癲癇藥物治療，入院后接受左乙拉西坦、甲基強的松龍和丙種球蛋白治療，F(xiàn)BDS基本得到控制，偶有短暫發(fā)作，門診隨訪FBDS完全消失。

2.1.2 認(rèn)知功能障礙及其診治

抗LGI1抗體相關(guān)LE患者的認(rèn)知功能障礙主要表現(xiàn)為急性或亞急性出現(xiàn)的近事記憶力下降和定向力障礙[15]。本文3例患者中，第1例在出現(xiàn)明顯癲癇發(fā)作的1年前即出現(xiàn)反應(yīng)遲鈍、言語不流利等表現(xiàn)，經(jīng)免疫治療后仍遺留有明顯的認(rèn)知障礙；第2例患者在病程中未提及明確的認(rèn)知障礙，但入院后的神經(jīng)系統(tǒng)查體卻發(fā)現(xiàn)有認(rèn)知功能減退（MMSE評分為21分），遺憾的是因轉(zhuǎn)至神經(jīng)外科行手術(shù)治療而無法進(jìn)一步隨訪其認(rèn)知功能的變化；第3例患者在出現(xiàn)FBDS后2個月開始出現(xiàn)明顯的記憶力減退，經(jīng)治療后認(rèn)知功能得到改善，并且在隨訪期間認(rèn)知功能進(jìn)一步好轉(zhuǎn)，可以回歸工作崗位。有文獻(xiàn)報道，LGI1抗體相關(guān)LE的認(rèn)知功能障礙通常起病隱匿，并且與LGI1抗體相關(guān)LE病程相關(guān)。MAJOIE等[16]指出，LGI1抗體相關(guān)LE病程中最易出現(xiàn)記憶和語言流利性障礙。

2.1.3 精神障礙及其診治

精神障礙主要表現(xiàn)為人格改變和行為障礙，有易激惹、焦慮、強迫等行為，一些患者還伴有情感障礙和幻視、幻聽等癥狀。以這些癥狀起病的患者往往會延誤治療，因為其通常先就診于精神科[7,15]。本文報告的第1例患者在癲癇起病的1年前就已出現(xiàn)性格改變、懶言少語、行為異常等表現(xiàn)，但未引起家人重視；第3例患者在病程中出現(xiàn)性格改變、自言自語，并在入院前曾就診于精神科，使用過西酞普蘭等抗抑郁治療。經(jīng)免疫治療后，精神癥狀可好轉(zhuǎn)或消失。由此可見，精神障礙也是抗LGI1抗體相關(guān)LE的主要臨床表現(xiàn)，從某種程度上也反映了疾病的嚴(yán)重程度[7]。

2.2 輔助檢查

2.2.1 血清及腦脊液抗體

與既往研究發(fā)現(xiàn)一致，本文中3例患者的腦脊液檢查均未見白細(xì)胞計數(shù)明顯增多、蛋白含量明顯增加（僅第3例的蛋白含量輕度增加）及寡克隆區(qū)帶[3]。腦脊液LGI1抗體陽性是抗LGI1抗體相關(guān)LE的特異性標(biāo)志，是診斷金標(biāo)準(zhǔn)。VINCENT等[17]報道，腦脊液VGKC抗體值是血清抗體值的1%～10%。此外，在非典型LE臨床表現(xiàn)的患者中，也同樣檢測到血清LGI1抗體。因此，檢測腦脊液LGI1抗體而非血清LGI1抗體更能提高診斷的準(zhǔn)確性[18]。隨著免疫治療后病情的好轉(zhuǎn)，抗體效價降低；如病情反復(fù)，抗體效價可再次升高。LGI1抗體陽性合并腫瘤的概率不足10%，少數(shù)病例合并胸腺瘤或肺癌，部分病例為LGI1抗體同時合并副腫瘤抗體（如抗Yo抗體）陽性，因此該抗體陽性雖不提示副腫瘤性腦炎，但相關(guān)的腫瘤篩查還是很有必要的，特別是老年患者或?qū)γ庖咧委熜Ч芳训幕颊遊19]。本文報告的第1例患者同時檢測了腦脊液和血清LGI1抗體，效價分別為1∶3.2和1∶32，腦脊液LGI1抗體效價是血清LGI1抗體的10%；第2例患者未行腦脊液檢查，血清LGI1抗體效價為1∶32；第3例患者腦脊液和血清LGI1抗體效價分別為1∶3.2和1∶100，腦脊液LGI1抗體效價是血清LGI1抗體的3%。遺憾的是，這3例患者出院后均未復(fù)查LGI1抗體效價，因此無法隨訪到病情改善后抗體效價的下降水平。此外，本文報告的3例患者的入院后相關(guān)輔助檢查及隨訪期間的檢查，均未發(fā)現(xiàn)有潛在的腫瘤性病變。

2.2.2 低鈉血癥

低鈉血癥是LGI1抗體相關(guān)LE的一個特征性實驗室表現(xiàn)，與抗利尿激素異常分泌有關(guān)[20-21]，報道發(fā)生率為60%～88%[3]。本文報告的3例患者中，第1例和第3例入院時電解質(zhì)檢查均提示低鈉血癥，第2例患者入院時首次查血鈉水平正常，但在隨后的復(fù)查中同樣發(fā)現(xiàn)低鈉血癥。低鈉血癥的發(fā)病機(jī)制與LGI1抗體在下丘腦和腎臟的協(xié)同表達(dá)有關(guān)，通常表現(xiàn)為輕至中度血鈉水平降低且血鈉水平不難糾正[22]。

2.2.3 影像學(xué)表現(xiàn)

LGI1抗體相關(guān)LE患者頭顱MRI大多可見單側(cè)或雙側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)（杏仁體和海馬）異常信號，部分可見杏仁體肥大，以T2液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)（fluid attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR）序列更為敏感，部分患者可見基底區(qū)異常信號[6]。IRANI等[14]研究顯示，即使急性期頭顱MRI顯示腦和海馬區(qū)均無異常信號，但在恢復(fù)后的隨訪期間仍可發(fā)現(xiàn)患者的腦和海馬體積明顯小于匹配的正常對照者，由此認(rèn)為抗LGI1抗體相關(guān)LE導(dǎo)致了腦萎縮的發(fā)生。本文報告的前2例患者的頭顱MRI未提示雙側(cè)顳葉病變，其中第2例患者左側(cè)基底節(jié)區(qū)有異常信號，第3例患者雙側(cè)顳葉信號異常，海馬冠狀位MRI提示雙側(cè)海馬和杏仁體腫大。近年來，國外報道氟代脫氧葡萄糖正電子發(fā)射計算機(jī)斷層成像（fluorodeoxyglucose positron emission tomography，F(xiàn)DG-PET）檢查陽性率可達(dá)90%，比MRI更為敏感，尤其是在疾病早期。除顳葉內(nèi)側(cè)外，基底節(jié)區(qū)異常代謝亦多見[23]。

2.3 治療及預(yù)后

抗LG1抗體相關(guān)LE主要推薦免疫治療，包括丙種球蛋白、大劑量糖皮質(zhì)激素和血漿置換。糖皮質(zhì)激素聯(lián)合靜脈注射用免疫球蛋白的療效優(yōu)于單用糖皮質(zhì)激素，血清抗體效價可以作為療效的檢測指標(biāo)之一。免疫治療的總體預(yù)后良好。常見的癲癇發(fā)作類型，尤其是FBDS的好轉(zhuǎn)快于認(rèn)知功能障礙的改善[6]?？筁GI1抗體相關(guān)LE的二線治療數(shù)據(jù)有限，曾報道使用利妥昔單抗治療5例抗LG1抗體腦炎病例，僅1例得到臨床改善[24]。抗LGI1抗體腦炎復(fù)發(fā)率為0%～20%，臨床上的二次復(fù)發(fā)往往發(fā)生在首次發(fā)作7年之后，因此需要進(jìn)行更長期的追蹤隨訪[2,19]。本文報告的3例患者經(jīng)免疫治療后（糖皮質(zhì)激素聯(lián)合丙種球蛋白，其中第2例患者因嚴(yán)重糖尿病而未使用糖皮質(zhì)激素）均取得了顯著的療效，隨訪期間未見病情波動及復(fù)發(fā)。本課題組將繼續(xù)對這3例患者進(jìn)行追蹤隨訪。

綜上所述，通過對3例抗LGI1抗體相關(guān)LE病例臨床病程的介紹及相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，有助于提高臨床上對該病特征性表現(xiàn)的認(rèn)識，尤其是在FBDS為主要表現(xiàn)或唯一臨床表現(xiàn)時，需要第一時間考慮該病的可能性，并早期進(jìn)行診斷和治療，從而提高患者的預(yù)后。

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