通脈養(yǎng)心丸治療冠心病作用機(jī)制及臨床應(yīng)用研究進(jìn)展*

劉志超 王 哲 唐 倩 王保和

（1.天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 300193；2.天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，天津 300150）

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病是指冠狀動(dòng)脈 （以下稱(chēng)冠脈）發(fā)生粥樣硬化引起管腔狹窄或閉塞，導(dǎo)致心肌缺血缺氧或者壞死進(jìn)而引起的心臟病，簡(jiǎn)稱(chēng)為冠心?。–HD），也稱(chēng)為缺血性心臟病，是近年來(lái)發(fā)病率較高的內(nèi)科疾病之一，且逐漸呈現(xiàn)年輕化走勢(shì)[1]。CHD歸屬于中醫(yī)學(xué)“心痛”“胸痹”等范疇。目介入治療已經(jīng)成為冠心病終末期的唯一治療途徑[2]。但是目前中國(guó)的PIC發(fā)展存在諸多困難，例如PIC規(guī)范化程度欠缺以及各地區(qū)水平參差不齊，使醫(yī)療資源遭到浪費(fèi)，這不僅增加了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，甚至提高了醫(yī)療的風(fēng)險(xiǎn)。有研究通過(guò)用復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析和點(diǎn)式互信息分析得出一些中醫(yī)組方及方藥規(guī)律，統(tǒng)計(jì)得出冠心病主體治療思路以益氣養(yǎng)陰、活血化瘀為主[3]。有學(xué)者針對(duì)中藥藥理方面做過(guò)歸納和總結(jié)[4]，發(fā)現(xiàn)了部分對(duì)冠心病治療有效的復(fù)方，可以針對(duì)患者脂質(zhì)代謝等方面產(chǎn)生積極改善，抑制動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程，進(jìn)而改善心肌缺血等一系列癥狀表現(xiàn)。筆者著重整理近年來(lái)的文獻(xiàn)，歸納了通脈養(yǎng)心丸治療冠心病的主要作用機(jī)制及臨床應(yīng)用進(jìn)展，現(xiàn)綜述如下。

1 理論基礎(chǔ)

通脈養(yǎng)心丸基于張仲景 《傷寒論》原方 “炙甘草湯”，由天津名老中醫(yī)董曉初先生改造為院內(nèi)制劑，后經(jīng)過(guò)天津中醫(yī)藥大學(xué)心血管專(zhuān)家阮士怡教授進(jìn)一步完善，成為現(xiàn)在的中成藥[5]。該方藥物組成以炙甘草湯通

陽(yáng)復(fù)脈為基本組方大法，加減變化以《溫病條辨》中甘潤(rùn)養(yǎng)陰為基礎(chǔ)，證候理論以《傷寒論》中心動(dòng)悸、脈結(jié)代為辨證要點(diǎn)，合參溫病學(xué)派當(dāng)中的脈散大、心中痛，兼見(jiàn)口燥咽干等癥狀，融合寒溫兩大學(xué)派的學(xué)術(shù)思想[6]?，F(xiàn)在已廣泛應(yīng)用于臨床治療老年患者心陰陽(yáng)兩虛、氣血不足型的胸痹和心悸。

2 作用機(jī)制研究

2.1 保護(hù)心肌細(xì)胞作用 心臟的正常功能運(yùn)轉(zhuǎn)需要心肌細(xì)胞大量的氧供及能量供應(yīng)，冠脈血流量不足往往會(huì)造成心肌細(xì)胞的暫時(shí)性或者急劇性的缺血缺氧狀態(tài)，進(jìn)而發(fā)生心絞痛。在通常的臨床治療上，都會(huì)采取降低心肌氧耗、改善心肌缺血等手段，達(dá)到抗心肌細(xì)胞缺氧損傷作用。但是，當(dāng)心肌細(xì)胞處于缺血缺氧狀態(tài)時(shí)，往往會(huì)造成氧自由基自主清除功能減弱，自由基的積聚；而這些積聚的自由基，能夠改變細(xì)胞膜的通透性，破壞心肌細(xì)胞，進(jìn)而影響心肌正常功能，產(chǎn)生惡性循環(huán)。通脈養(yǎng)心丸含有的有效成分包括生地黃、麥冬、桂枝、何首烏、雞血藤五味子等中藥。根據(jù)大量相關(guān)藥理研究表明[7-9]，地黃能夠?qū)π募∪毖俟嘧p傷的大鼠細(xì)胞具有很好的保護(hù)作用，其有效成分是地黃多糖；通脈養(yǎng)心丸中的五味子可以對(duì)氧化應(yīng)激損傷的內(nèi)皮細(xì)胞及血管，發(fā)揮新生的作用[10-11]。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究[12]表明，通脈養(yǎng)心丸中有5個(gè)組分包含11個(gè)可能的有效保護(hù)心肌的活性物質(zhì)，包括甘草酸、甘草利酮、甘草香豆素、GlyasperinA等，這些心肌保護(hù)活性化合物，能夠有效的幫助心肌清除自由基，改善心肌功能，保護(hù)心肌細(xì)胞。

2.2 抑制炎性因子作用 被脂蛋白所氧化修飾的巨噬細(xì)胞能夠合成和分泌各種炎性因子，包括白介素（IL）、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（FGF）、血小板源生長(zhǎng)因子（PDGF）、腫瘤壞死因子（TNF）-α 等，促進(jìn)炎性反應(yīng)，使脂質(zhì)條紋逐漸演變?yōu)槔w維脂肪病變及纖維斑塊。其中，白介素中的白介素-1β（IL-1β）能夠刺激心肌細(xì)胞合成應(yīng)激性的氧分子，改變細(xì)胞膜的通透性并產(chǎn)生脂質(zhì)過(guò)氧化物，抑制三磷酸腺苷的合成，進(jìn)而改變?cè)械男呐K泵血功能及電生理平衡。有專(zhuān)家通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，通脈養(yǎng)心丸能夠明顯抑制白細(xì)胞介素水平、清除氧自由基，進(jìn)而達(dá)到抗炎、抗氧化的目的[13]。同時(shí)，抗炎機(jī)制也與其有效成分之一桂枝有密切聯(lián)系[14]。因此，炎性因子在冠心病治療過(guò)程的影響不可小覷。

2.3 保護(hù)血管內(nèi)皮功能 長(zhǎng)期因?yàn)檠獕涸龈?、血管局部狹窄所引起血管動(dòng)力學(xué)變化，一般包括產(chǎn)生湍流和切應(yīng)力的改變等。這些血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)的改變往往會(huì)產(chǎn)生動(dòng)脈內(nèi)膜內(nèi)皮細(xì)胞回縮、連續(xù)性的中斷，大范圍的暴露出皮下組織，激活血液中的血小板，并在內(nèi)膜上發(fā)生黏附、聚集，最終形成附壁血栓，造成動(dòng)脈粥樣硬化[1]。有研究指出，口服通脈養(yǎng)心丸聯(lián)合西藥后，效果優(yōu)于対照組（單純服用西藥）；使患者減少了心絞痛發(fā)作時(shí)相應(yīng)舌下含服硝酸甘油的劑量，直接證明了該藥物的有效的結(jié)論[15]。與此同時(shí)，現(xiàn)代藥理學(xué)也證實(shí)了通脈養(yǎng)心丸的有效成分也能夠改善血管內(nèi)皮功能，逆轉(zhuǎn)血管破壞進(jìn)程[16-17]。所以，保護(hù)血管內(nèi)皮也成為治療冠心病不可或缺的一項(xiàng)。

2.4 調(diào)節(jié)激素水平 鐵調(diào)素是一種能夠影響血紅蛋白及紅細(xì)胞生成的重要激素。Hepc合成的過(guò)多，通常會(huì)引起炎性貧血或者影響鐵代謝紊亂，繼發(fā)造成冠脈血中動(dòng)脈壁內(nèi)氧合不足，下層合成大量脂肪酸，前列環(huán)腺素的釋放減少，血小板大量聚集黏附，以致冠脈粥樣硬化。最新的一項(xiàng)臨床實(shí)驗(yàn)研究[18]表明，通脈養(yǎng)心丸能夠降低Hepc水平，改善冠心病伴貧血患者的冠脈血流情況，提高血紅蛋白量，保證心肌供養(yǎng)。腎上腺素屬于β受體激動(dòng)劑，可以增加心肌耗氧量，對(duì)心肌細(xì)胞產(chǎn)生正性肌力作用，而靜注腎上腺素對(duì)于冠心病患者來(lái)說(shuō)，會(huì)導(dǎo)致室性心律失常。許文平等發(fā)現(xiàn)，腎上腺素能夠?qū)Τ趸锲缁福⊿OD）及血清丙二醛的活性產(chǎn)生影響；其中，腎上腺素的作用與SOD活性成負(fù)相關(guān)，與 MDA 活性成正相關(guān)[19]。 與此同時(shí)，另一些學(xué)者[20]也證實(shí)了，通脈養(yǎng)心丸能夠抗腎上腺素所致大鼠心肌缺氧狀態(tài)，降低心律失常的發(fā)生率，提高SOD活性，降低MDA含量，顯著改善冠心病及心律失常的癥狀。綜上所述，通脈養(yǎng)心丸調(diào)控激素，也是其保護(hù)心肌，對(duì)冠心病顯著有效的機(jī)制之一。

2.5 抑制鈣離子超載 處于缺氧狀態(tài)的心肌細(xì)胞內(nèi)，通常會(huì)發(fā)生鈣離子超載，而這一結(jié)果會(huì)加速心肌細(xì)胞凋亡，加重心肌損傷。肖揚(yáng)等結(jié)合心肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的變化與細(xì)胞凋亡速率的關(guān)系，對(duì)通脈養(yǎng)心丸抗心肌凋亡作用機(jī)制進(jìn)行深入探討，發(fā)現(xiàn)了該藥物確實(shí)能夠抑制鈣離子超載、降低心肌細(xì)胞凋亡率[21]。在分子水平的研究層面上，有研究發(fā)現(xiàn)通脈養(yǎng)心丸的有效成分能夠控制離子通道的開(kāi)關(guān)、減少心肌損傷[22]。

3 臨床應(yīng)用

3.1 冠心病心絞痛 通脈養(yǎng)心丸是臨床上用于治療冠心病心絞痛的特效藥物之一，能夠明顯減少發(fā)作頻率、控制發(fā)作程度、縮短發(fā)作時(shí)間[23]。吳桂馨對(duì)116例確診冠心病心絞痛患者隨機(jī)分組，采用口服藥物的方式觀察療效，結(jié)果顯示觀察組心絞痛改善總有效率為91.4%，明顯高于対照組[24]。李青霜用通脈養(yǎng)心丸聯(lián)合比索洛爾治療162例冠心病心絞痛患者，按照1∶1分組，觀察服藥后療效；結(jié)果提示，觀察組患者心絞痛改善的總有效率為91.2%，遠(yuǎn)高于対照度的63%；并且心電圖的改善情況為總有效率90.1%，優(yōu)于對(duì)照組61.7%[25]。王慧芳在改善心絞痛癥狀、中醫(yī)證候等方面，對(duì)通脈養(yǎng)心丸與復(fù)方丹參片加以比較，結(jié)論提示，在治療冠心病心絞痛氣陰兩虛兼顧血瘀證方面，優(yōu)于復(fù)方丹參片，療效顯著[26]。

3.2 冠心病室性早搏 室性早搏嚴(yán)重時(shí)表現(xiàn)為持續(xù)的室速，甚至猝死，是較為嚴(yán)重的心律失常，在冠心病中也比較常見(jiàn)。大量的對(duì)通脈養(yǎng)心丸的臨床研究[27]，證明了該藥物對(duì)治療室早有效且安全，是治療冠心病室性早搏的顯效藥之一。李珂等采用隨機(jī)、多中心研究，以患者自身為對(duì)照，進(jìn)行臨床分組觀察，通過(guò)監(jiān)測(cè)24 h動(dòng)態(tài)心電圖發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組早搏次數(shù)明顯減少，說(shuō)明了通脈養(yǎng)心丸療效確切[28]。臧莉等對(duì)206例室性早搏患者按照1∶1隨機(jī)分組，予以酒石酸美托洛爾聯(lián)合用藥，結(jié)果提示該藥物確實(shí)能降低中醫(yī)癥狀評(píng)分、改善室早發(fā)生頻數(shù)[29]。王巨會(huì)等觀察通脈養(yǎng)心丸聯(lián)合倍他樂(lè)克治療室性早搏療效，聯(lián)合組總有效率88%，優(yōu)于對(duì)照組76%，有效控制了患者癥狀表現(xiàn)。綜上所述，通脈養(yǎng)心丸對(duì)冠心病室性早搏的治療，無(wú)論是療效還是安全系數(shù)，都值得臨床應(yīng)用[30]。

3.3 慢性心力衰竭 冠心病的終末階段惡性發(fā)展一般演變?yōu)樾牧λソ?。通脈養(yǎng)心丸也被證實(shí)是治療慢性心力衰竭的有效藥物之一[31]。 一項(xiàng)臨床觀察實(shí)驗(yàn)[32]顯示，通脈養(yǎng)心丸能夠有效改善心功能，并且通過(guò)調(diào)節(jié)臟腑功能、平衡氣血陰陽(yáng)，增加患者抵御病邪水平，提高生活質(zhì)量。

4 展 望

通脈養(yǎng)心丸有效成分主要能起到抗心肌細(xì)胞缺氧損傷、擴(kuò)冠、保護(hù)血管內(nèi)皮等作用，在治療冠心病、心律失常等方面具有其獨(dú)到療效，并且大多數(shù)臨床觀察實(shí)驗(yàn)證明是安全有效的。但是也有個(gè)案報(bào)道[33]，有房顫兼糖尿病患者服用通脈養(yǎng)心丸后，造成血糖持續(xù)升高的情況，停藥后，血糖下降。綜合本文對(duì)通脈養(yǎng)心丸治療冠心病機(jī)制的理論論述及目前臨床應(yīng)用的進(jìn)展，再考慮到通脈養(yǎng)心丸在臨床上治療冠心病的應(yīng)用仍然比較局限，應(yīng)予以深入系統(tǒng)的研究，為臨床應(yīng)用提高可靠的依據(jù)；而針對(duì)于個(gè)案報(bào)道的副作用，開(kāi)展研究的領(lǐng)域應(yīng)該更加廣泛，旨在明確藥理作用，確保用藥安全。目前，該藥物的臨床應(yīng)用研究還在進(jìn)展中，需要大量臨床數(shù)據(jù)支持以及我們采用合理的循證醫(yī)學(xué)手段進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，這樣才能夠更好地應(yīng)用于臨床、服務(wù)于患者。