膿毒癥中醫(yī)辨證及集束化治療的研究進展

徐 坡 陸士奇

（江蘇省靖江市中醫(yī)院，江蘇 靖江 214504）

膿毒癥，是宿主對感染產(chǎn)生的失控反應，并出現(xiàn)危及生命的器官功能障礙[1]。它是臨床常見的一種危急重癥，在全球范圍內(nèi)死亡率高達25%以上[2]，嚴重威脅著人類健康。美國危重病醫(yī)學會和歐洲危重病醫(yī)學會從2008年開始世界范圍的拯救膿毒癥運動，指南歷經(jīng)2008、2012、2016年的3次修改，診斷標準確定為：感染+SOFA≥2分，并且提出了膿毒癥的集束化治療方案，為膿毒癥的綜合治療提供了依據(jù)。拯救膿毒癥運動的過程中，中醫(yī)的辨證治療也積極參與，很多研究取得了令人滿意的成果，中西醫(yī)結合治療膿毒癥的前景令人期待。這些研究為中西醫(yī)結合治療膿毒癥提供了必要的依據(jù)，但結合的方法和中醫(yī)治療的集束化方法仍需進一步的深入研究，故本文就膿毒癥這一世界難題的中醫(yī)辨證以及集束化治療的研究進展做一綜述。

1 膿毒癥的中醫(yī)認識

膿毒癥在中醫(yī)學中根據(jù)其主要臨床表現(xiàn)不同，可分屬于“外感熱病”“風溫病”“走黃”“脫證”等范疇，對其疾病的診斷最重要的是“辨證”。“證”指的是在疾病發(fā)展過程中某一階段的病理概括，包括疾病發(fā)生的病因、病位、病性以及邪正之間的關系。這四者是辨證的根本，中醫(yī)對于膿毒癥的認識，從辨證開始。

1.1 膿毒癥的病因病機 關于膿毒癥的病因病機，各方論述較多。高麥倉從“瘀”來探析膿毒癥的病變機理，認為膿毒癥雖然臨床表現(xiàn)繁多，歸屬多個病名，病機復雜，但“瘀”乃膿毒癥發(fā)生的始動因素，既是病因，亦是病理產(chǎn)物，“瘀”貫穿于膿毒癥的始終，并與其他致病因素相兼為病[3]。膿毒癥王今達教授和劉清泉教授等諸多醫(yī)家[4]從毒、瘀、虛3方面來探討膿毒癥，他們認為膿毒癥的發(fā)生關鍵有三：正氣不足，毒邪內(nèi)蘊，絡脈瘀滯。李淑芳、胡云霞將毒熱并提，結合諸多研究大家，將膿毒癥的病因歸結為“毒熱瘀虛”[5-6]。

1.2 膿毒癥的病理性質以及邪正關系 從病性以及邪正關系上來看，大多數(shù)醫(yī)家都認可膿毒癥屬于“本虛標實”基本病性，而正虛是貫穿膿毒癥始終的一個基本因素。從《內(nèi)經(jīng)》開始，即有“正氣存內(nèi)，邪不可干”“邪之所湊，其氣必虛”的論斷[4]。正虛之中最不能忽視的就是陽氣虛[7]，所謂“陰者藏精而起亟也，陽者衛(wèi)外而為固也”“陰陽之要，陽密乃固”“陽氣者，若天與日，失其所，則折壽而不彰；陽精所降其人夭”，都說明了陽氣對人體發(fā)病與否的重要性，而膿毒癥表現(xiàn)出的高熱癥狀，正是病因里的火熱之邪，對機體的影響則體現(xiàn)在“壯火之氣衰，少火之氣壯。壯火食氣，氣食少火”之上，即膿毒癥的病理之火或者說辛熱純陽之火可以銷蝕正氣，使其衰弱。綜上，膿毒癥的病理性質為正虛邪實[8]，正虛重在陽氣虛，邪實則分別表現(xiàn)在熱邪、毒邪、瘀血上。從病程來看，膿毒癥發(fā)病初起，中醫(yī)證型易虛易實，中期虛實夾雜，后期以虛證和虛實夾雜證居多。

1.3 膿毒癥的中醫(yī)辨證治療 根據(jù)病因病機以及邪正盛衰的病性，膿毒癥的中醫(yī)治療可以歸結為“四證四法”“四證即血瘀證、毒熱證、腑氣不通證、急性虛證”，對應的“四法”即活血化瘀法、清熱解毒法、通里攻下法以及扶正固本法。有研究顯示，虛證組的死亡率較實證組死亡率高[9]，所以扶正固本法不僅用于急性虛證，而應在治療上時刻注意顧護正氣。陳喬林教授從衛(wèi)氣營血辨證的角度分析了膿毒癥中醫(yī)病機的3個轉折點：“邪入少陽或伏郁三焦募原；肺損，治節(jié)無能，殃及全身氣機升降出入；毒聚陽明，正邪對峙，催化熱毒擴散”。只有抓住每一個轉折點進行正確的辨證治療，方可阻斷疾病的進程，改善疾病的預后[10]。陳媛在其碩士學位課題研究中應用三焦辨證將膿毒癥分別論治，即根據(jù)癥狀的三焦屬性將以心肺癥狀為主的膿毒癥辨為上焦證（邪熱壅肺、邪陷心包證），將胃腸癥狀為主的膿毒癥辨為中焦證（邪聚胃腸），以及下焦證（肝腎虛損）。這種辨證方法與溫病中的“五死證”內(nèi)涵有著異曲同工之妙，強調治療上應抓住病機，適時截斷病勢，以改善預后。

2 膿毒癥的中醫(yī)治療

2.1 中藥治療 查閱文獻發(fā)現(xiàn)，大黃、連翹、黃連、梔子、穿心蓮、黃芩、芍藥、黃芪、三七等是膿毒癥治療中使用最多的中藥[11]。有多個國家、省自然科學基金資助項目[12-13]研究指出，這些中藥在細胞分子水平層面的研究中發(fā)現(xiàn)，其所含的黃酮類成分（黃芩苷、槲皮素、豆蔻明）、萜類成分（京尼平苷、青蒿素、芍藥苷）、生物堿成分（苦柯胺B、小檗堿、氧化苦參堿、川芎嗪）、多糖類成分（人參多糖、黃芪多糖[14]）以及大黃素、姜黃素、人參皂苷等有效單體成分可以通過降低炎癥因子TNF-α、IL-6，抑制NF-κB途徑，或者直接對抗LPS減輕炎癥反應；而多糖類物和皂苷類物則通過免疫調節(jié)等作用來治療膿毒癥。同時，文獻指出，每一味中藥，都不是單個有效成分的作用，而是多靶點、多途徑、多通路的綜合作用。

2.2 方劑治療 清代名醫(yī)徐大椿在 《醫(yī)學源流論》中言道“藥有個性之專長，方有合群之妙用。方之既成，能使藥各全其性，亦能使藥各失其性”。中藥雖然是治療疾病的基礎，但一藥治療藥理作用局限，組方治療則相輔相成，將減輕炎癥反應、調節(jié)免疫等作用結合在一起，提高療效。如魏玉芬研究發(fā)現(xiàn)，黃連解毒湯中主要含有黃酮類、環(huán)烯醚萜苷類及生物堿類三大化學成分，這些成分來源于黃連、黃芩、黃柏，對CLP誘導的膿毒癥大鼠有顯著的保護作用，其作用可能與其抗炎、抗凝血、抑菌及抑制細菌移位、調節(jié)免疫以及增強巨噬細胞吞噬能力等有關；而其在代謝組學研究中則初步確定膿毒癥早期診斷的生物標志物有17個，黃連解毒湯早期藥效評估的生物標志物就有10個[15]。何聰?shù)妊芯恐邪l(fā)現(xiàn)，，中藥大黃聯(lián)合參麥注射液可以使膿毒癥合并急性腎損傷患者免疫功能受損患者機體的免疫功能指標改善，表現(xiàn)為CD4+T及NK細胞比例上升，CD8+T細胞比例下降，IgA、IgG、IgM水平升高，并且可減輕炎癥反應，表現(xiàn)在 TNF-α、IL-6、IL-10 水平的下降[16-17]。 杜琨等在復方清熱顆粒對膿毒癥實熱證患者中醫(yī)證候療效及炎癥指標影響的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，患者的各項炎癥指標（CRP、TREM-1、IL-10、TNF-α、TLR4）水平均有下降，其中研究組較對照組TREM-1、IL-10、TNF-α水平下降更明顯[18]。奚耀等用升降散治療膿毒癥，研究發(fā)現(xiàn)，升降散能夠明顯改善初期膿毒癥患者的高熱、腹脹、煩躁等臨床癥狀，降低 IFN-γ、IL-4、TGF-β、IL-6、TNF-α 等炎癥因子水平[19-20]，對血清 Th1/Th2失衡及其相關調節(jié)因子 T-bet、GATA-3 的水平[21]具有干預作用，對膿毒癥小鼠炎性細胞轉錄因子[22]T-bet、GATA3、RORγt和foxp3有調節(jié)作用。以上諸多研究，都是成方研究，雖是不同的方劑，但療效肯定，其作用機理非一味中藥能概括，而是多藥合用、多通路、多途徑、多靶點共同作用產(chǎn)生的。最具代表性的當屬王今達教授最初根據(jù)三證三法提出的“菌、毒、炎”并治理論研制出的血必凈注射液，這是中醫(yī)治療膿毒癥的一個代表性的成方。血必凈由紅花、赤芍、川芎、丹參、當歸5味藥組成，其作用主要是化瘀解毒。血必凈治療膿毒癥機理繁復，藥理學研究發(fā)現(xiàn)其中起作用的有21個主要活性成分，550個靶點，10條通路。主要作用包括：1）調節(jié)凋亡相關蛋白的表達，減輕脾細胞凋亡，恢復膿毒癥的免疫平衡；2）調節(jié)T細胞凋亡，影響單核細胞組織因子及凝血功能，干預活化蛋白C和TNF-α等；3）改善內(nèi)皮功能，降低內(nèi)皮細胞標志物濃度，減少內(nèi)皮損傷，改善心功能。

3 中醫(yī)治療膿毒癥的集束化之路

集束化（bundle）就是集合一系列有循證基礎的治療及護理措施，來處理某種難治的臨床疾患。其核心是將各自獨立的干預手段整合為整體化的 “集束化治療策略”，以最大程度發(fā)揮綜合治療效應，幫助醫(yī)務人員為患者提供盡可能優(yōu)化的醫(yī)療護理服務和護理結局。為了降低膿毒癥的死亡率，2009年3月28日“首屆中醫(yī)膿毒癥高峰論壇”在北京舉行，2012年國家中醫(yī)藥管理局急診協(xié)作組會議通過了“高熱（膿毒癥）診療方案”，2014年6月通過了“高熱（膿毒癥）中醫(yī)診療專家共識意見”。在這些指南和意見的指導下，經(jīng)過20年的臨床和實驗研究，中醫(yī)治療膿毒癥已經(jīng)積累了一定的成果。然而這些研究大多應用一法、一方、一藥對膿毒癥進行干預，不符合辨證論治的精髓。中醫(yī)循證醫(yī)學正面臨著辨證論治的個體適用性和循證醫(yī)學的普遍適用性之間的矛盾，這樣的矛盾限制了膿毒癥中醫(yī)診療方案的形成。借鑒西醫(yī)集束化治療的思路，讓中醫(yī)治療膿毒癥體現(xiàn)這種綜合的、個體化的治療理念，利用中醫(yī)證候研究將復雜的臨床癥狀總結出合適的證候系統(tǒng)，并將之分解為數(shù)量相對局限、內(nèi)容相對清晰的證候要素，再通過各證素間的結合、證素與辨證方法系統(tǒng)的組合等不同的應證組合方式，使辨證方法體系不再是一種由各種具體證候單純的線性聯(lián)系組合的平面，而形成一個以證候要素，應證組合為中心的涉及多個學科領域的多維多階體系，才有可能建立起完善的膿毒癥中醫(yī)診療方案。

3.1 客觀指標對中醫(yī)膿毒癥證型的判斷 1）炎癥指標?？陀^指標是西醫(yī)對膿毒癥的評價指標，近年來很多研究致力于將西醫(yī)的客觀指標與中醫(yī)的證型相結合。在炎癥相關指標方面，王超等根據(jù)降鈣素原（PCT）的含量變化，得出厥脫證中PCT值最高，PCT在截點值為1.70 ng/mL時對膿毒癥中醫(yī)各證型的診斷效能AUC=0.885（95%CI 0.729-1.000，P ＜ 0.05）[23]。 金靈燕等的研究從炎癥反應程度、器官功能即病情危重程度的關系上研究發(fā)現(xiàn)，炎癥反應程度以毒熱內(nèi)盛證組為重，器官功能障礙及病情以瘀毒損絡氣化不利證組及氣陰耗竭組為重，且與其他各證型組比較差異明顯[24]。2）PiCCO。麥舒桃等用膿毒癥休克患者脈搏指數(shù)連續(xù)心排量（PiCCO）監(jiān)測指標來與膿毒癥的中醫(yī)辨證有機結合，得出膿毒癥早期伴火熱證在出現(xiàn)膿毒癥休克時EVLWI（血管外肺水指數(shù)）較血瘀證升高[25]。 膿毒癥早期血瘀兼證組在出現(xiàn)膿毒癥休克時EVLWI低于非血瘀證組。3）衛(wèi)氣營血辨證中客觀指標的意義。衛(wèi)氣營血辨證是膿毒癥中醫(yī)辨證最常用的辨證方法，疾病從衛(wèi)分證→氣分證→營分證→血分證的過程是疾病由表入里的過程，也是病勢逐漸加重的過程。根據(jù)衛(wèi)氣營血辨證進行膿毒癥分類時，楊敏春等的研究指出，NO在血分組水平明顯高于氣分組和營分組；vWf（假血友病因子）在血分組水平明顯高于營分組。雷潔蕾等的研究中也發(fā)現(xiàn)，證型按氣分→營分→血分的發(fā)展，PT逐漸延長，D-二聚體含量逐漸升高，PLT計數(shù)逐漸減少[26]。 且氣分證膿毒癥患者的D-二聚體、PT改變小，PLT計數(shù)高，死亡率低，營血分證患者D-二聚體高，PLT計數(shù)低，死亡率高。嚴理等也發(fā)現(xiàn)膿毒癥瘀毒內(nèi)阻證、熱入營血證的D-二聚體水平均高于熱毒熾盛證、氣陰兩虛證和邪毒襲肺證，且瘀毒內(nèi)阻證D-二聚體水平明顯高于熱入營血證[27]。

3.2 膿毒癥腸功能障礙的中醫(yī)集束化治療 膿毒癥腸功能障礙是膿毒癥中醫(yī)集束化治療的探索先驅。根據(jù)需要達到的腸道基本目標：每日1～2次大便、能耐受腸內(nèi)營養(yǎng)、腸鳴音正常、腹內(nèi)壓基本正常。近年來的集束化治療融合了包括辨證使用口服中藥湯劑、辨證使用中藥灌腸、電針針刺足三里、中藥外治[28]等多種中醫(yī)措施進行綜合干預，以實現(xiàn)“六腑以通為用”的治療目標。六腑的“通”具有攻補兩方面的作用，除了“通里祛邪”，還包含“補虛健脾”。其原因在于，臨床膿毒癥患者腑氣不通的情況輕重不一，部分腑實證患者可能達不到治療目的，而輕癥患者卻又存在著過下傷正的可能。而且，很多患者存在腹瀉情況，所以應辨證使用急下法、緩下法、潤下法以及補虛健脾法，勿犯虛虛實實之戒。關于腑實證，張春梅[29]、姜春燕[30]、蘇艷麗[31]用通里攻下法研究對膿毒癥腸功能障礙的作用。脾虛證用四君子湯能降低膿毒癥大鼠腸黏膜的通透性，防止腸道細菌移位。王慧慧對膿毒癥的中醫(yī)用藥規(guī)律進行了探索，發(fā)現(xiàn)攻下藥和補虛藥是最主要的兩類藥物，治療當驅邪和補虛并重，攻補兼施為要[32]。這種融合辨證的中醫(yī)集束化治療方案對膿毒癥腸功能障礙患者的干預，應用客觀指標評價中醫(yī)綜合干預方案的效果，解決了循證醫(yī)學要求的普遍適用性與中醫(yī)辨證論治之間的矛盾，對于開展中醫(yī)循證醫(yī)學研究具有啟示作用。

但是中醫(yī)治療膿毒癥的路還很長，關于膿毒癥其他臟器功能障礙的中醫(yī)治療集束化的方案還沒有明確，四證四法和客觀指標的對應還沒有完善，治療有效的具體分子機理還只是一種理論探討。集束化治療并不完全是方法的疊加，而是不同治療方法的有機結合。要形成完善的中醫(yī)集束化治療，需要對上述中醫(yī)干預措施的作用機制及具體靶點進行進一步研究，最終通過循證醫(yī)學加以證實。