系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并新型隱球菌性腦膜炎1例

胡 玥， 張小倩， 李永偉

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一種不明原因的，以產(chǎn)生多種自身抗體和多系統(tǒng)靶器官損害為特點(diǎn)的自身免疫性疾病。而新型隱球菌性腦膜炎則是由新型隱球菌引起的一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)的感染性疾病，好發(fā)于細(xì)胞免疫功能低下者，如SLE、

AIDS、糖尿病、惡性腫瘤、器官移植及大量使用糖皮質(zhì)激素者。其臨床表現(xiàn)與腦膿腫、腦腫瘤或結(jié)核性腦膜炎相似，但該病的治療周期長(zhǎng)，病死率高[1-2]，臨床上容易出現(xiàn)誤診而耽誤病情。為了讓臨床醫(yī)師提高對(duì)本病的認(rèn)識(shí)和診治水平，現(xiàn)將我們?cè)\治的1例SLE合并隱球菌性腦膜炎病例報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 簡(jiǎn)病史

患者，女，24歲。2016年11月上旬因飲食不慎出現(xiàn)腹部持續(xù)性疼痛，尤以左下腹及臍周疼痛明顯，伴有惡心、嘔吐、乏力、納差。

診療經(jīng)過(guò)：當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查血常規(guī)：WBC 3.45×109/ L，中性粒細(xì)胞比例0.861，RBC 2.58×1012/ L，HGB 61.2 g/L，PLT 51.4×109/L。盆腔和上腹部MRI提示：①脾腫大；②雙側(cè)腹部皮下積液；③盆腔積液；④右側(cè)髂窩區(qū)腸管形態(tài)腫脹；⑤尾椎信號(hào)增高，多考慮與重度貧血相關(guān)?？寡准拜斪? U同型懸浮紅細(xì)胞等對(duì)癥治療后，癥狀稍有好轉(zhuǎn)。

目前情況：入我院肝膽脾胃科，內(nèi)科常規(guī)治療，效果不明顯，下腹部仍持續(xù)疼痛，原因不明。

1.2 實(shí)驗(yàn)室檢查

血常規(guī)：WBC 2.73×109/L，中性粒細(xì)胞比例0.817，RBC 3.40×1012/L，HGB 90 g/ L，PLT 67×109/L。尿微量白蛋白定量119 mg/L。ESR 61 mm/h。補(bǔ)體C3 0.53 g/L、C4 0.05 g/L。肝功能：總蛋白48.9 g/L、白蛋白27.4 g/L、前白蛋白136 mg/ L，腺苷脫氨酶15.5 U/L。電解質(zhì)：Cl-113.7 mmol/ L，Ca2+2.04 mmol/L。血糖6.19 mmol/ L。腎功能：視黃醇結(jié)合蛋白21.3 mg/L。血脂：三酰甘油（TG）1.91 mmol/L，高密度脂蛋白（HDL）0.70 mmol/L。自身抗體結(jié)果顯示：（IIF）抗核抗體（ANA）1∶320（+），抗核小體抗體陽(yáng)性，抗核糖體P蛋白抗體陽(yáng)性。

1.3 胃鏡腸鏡檢查

胃鏡示：①食管黏膜糜爛（置入胃管后）；②紅斑性胃炎，十二指腸炎。腸鏡：回腸末端黏膜淋巴濾泡增生，回腸直腸黏膜炎癥表現(xiàn)。

1.4 影像學(xué)檢查

大量腹腔積液，大網(wǎng)膜增厚，并可見少量游離氣泡影；少量胸腔積液，左肺下葉索條影；胸腹部皮下脂肪密度層密度增高；部分腸管管壁增厚、模糊；左腎盂輸尿管擴(kuò)張，下段結(jié)節(jié)狀強(qiáng)化影。

1.5 治療

結(jié)合患者的基本情況，目前治療效果和各種檢查結(jié)果來(lái)看，考慮為SLE。11月27日開始應(yīng)用甲潑尼龍?jiān)?0 mg晚80 mg靜脈滴注，密切觀察病情變化。治療5 d后，腹痛癥狀明顯好轉(zhuǎn)，甲潑尼龍改為每日80 mg。但患者自訴鼻梁部有脹痛，且頭痛癥狀逐日加劇。

12月3日，患者訴頭痛加劇并伴嘔吐，查頭顱MRI顯示：右側(cè)基底節(jié)小缺血灶，考慮狼瘡腦可能，故給予患者腰椎穿刺術(shù)取腦脊液做墨汁染色、細(xì)菌培養(yǎng)、常規(guī)、生化等協(xié)助診斷，當(dāng)時(shí)顱內(nèi)壓為340 mm H2O。

12月4日，顱內(nèi)壓為360 mm H2O，腦脊液白細(xì)胞數(shù)＜10×106/L，腦脊液蛋白定性試驗(yàn)為陰性。腦脊液生化結(jié)果：葡萄糖3.00 mmol/L，氯化物116.7 mmol/L，蛋白定量為220 mg/L，均無(wú)明顯異常。但在患者腦脊液的墨汁染色和培養(yǎng)中均找到了新型隱球菌，故新型隱球菌性腦膜炎診斷明確。

由于患者有基礎(chǔ)疾病SLE的存在，考慮SLE合并隱球菌性腦膜炎。對(duì)于非HIV相關(guān)的隱球菌性腦膜炎的推薦治療方案分為誘導(dǎo)治療和鞏固治療。誘導(dǎo)治療用兩性霉素B 0.5～1 mg·kg-1·d-1聯(lián)合氟胞嘧啶100 mg·kg-1·d-1，至少8周；鞏固治療階段用氟康唑或伊曲康唑200～400 mg/d，至少12周[3]。相比美國(guó)感染病學(xué)會(huì)（IDSA）2000年推出的初步方案兩性霉素B 0.7～1 mg·kg-1·d-1聯(lián)合氟胞嘧啶100 mg·kg-1·d-1，2周；再續(xù)用氟康唑400 mg/d，至少10周。2010年的更新方案兩性霉素B 0.7～1 mg·kg-1·d-1聯(lián)合氟胞嘧啶100 mg·kg-1·d-1，至少4周；再續(xù)用氟康唑400 mg/ d，6～12個(gè)月[4]。在誘導(dǎo)治療和鞏固治療的時(shí)間劑量上有所不同。但不管是中國(guó)的專家共識(shí)還是美國(guó)感染病學(xué)會(huì)都建議分期治療，而且在初期的誘導(dǎo)治療中，兩性霉素B 0.5～1 mg·kg-1·d-1聯(lián)合氟胞嘧啶100 mg·kg-1·d-1得到全球?qū)＜业恼J(rèn)可，氟康唑作為后續(xù)治療也得到了一致看法。針對(duì)此例發(fā)病較快的新型隱球菌性腦膜炎，參考推薦的治療方案和相關(guān)指南[5]，我院采用了兩性霉素B聯(lián)合5-氟胞嘧啶的治療方案，具體實(shí)施為：用兩性霉素B 1 mg·kg-1·d-1（患者體重55 kg，首日劑量5 mg，按每日5 mg增加劑量，增加至50 mg/d維持），5-氟胞嘧啶100 mg·kg-1·d-1，作為2周的誘導(dǎo)期治療，用藥3 d后，復(fù)查腰穿腦脊液涂片及培養(yǎng)，均未找到新型隱球菌?；颊哳^痛嘔吐癥狀得到明顯改善，繼續(xù)用藥至誘導(dǎo)期的第2周，其間復(fù)查腦脊液涂片及培養(yǎng)2次，未找到新型隱球菌，患者的病情得到較穩(wěn)定的控制。隨后患者出院進(jìn)行12周氟康唑口服400 mg，2次/d鞏固期治療。其間復(fù)查多次腰穿腦脊液涂片及培養(yǎng)，均未找到新型隱球菌。由于本病的治療周期長(zhǎng)，且在治療過(guò)程中培養(yǎng)結(jié)果轉(zhuǎn)陰較為迅速，并不能依此判斷隱球菌已完全喪失活力，所以至文章發(fā)稿之日，患者仍處在鞏固期治療的跟蹤隨訪中。

2 討論

本病例根據(jù)年齡、性別、病史及臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查，可以確定為SLE合并新型隱球菌性腦膜炎。本例患者從確診為SLE到隱球菌性腦膜炎的出現(xiàn)，僅1周時(shí)間。SLE患者之所以易受到隱球菌感染，一是因?yàn)榧膊”旧碓斐傻拿庖吖δ苁軗p，特別是細(xì)胞免疫功能；二是因?yàn)槠渲委熡昧舜罅康募に氐让庖咭种苿瑫?huì)加重細(xì)胞免疫和體液免疫的受損程度，抑制單核吞噬細(xì)胞的抗原提呈和吞噬功能，使機(jī)體抵御感染的能力降低[6]。有研究報(bào)道SLE患者中CD8+抑制性T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞的數(shù)量明顯減少，而這些細(xì)胞在隱球菌感染初期的免疫反應(yīng)中起著重要作用[7]；另有一些研究表明，一部分SLE患者臨床上雖無(wú)明顯免疫功能受損的表現(xiàn)，但通過(guò)皮膚試驗(yàn)或其他檢測(cè)，可以發(fā)現(xiàn)其細(xì)胞免疫功能的異常[8]。還有文獻(xiàn)報(bào)道，隱球菌易侵犯中樞系統(tǒng)的原因主要有：①腦脊液中缺乏正常血清中存在的可溶性抗隱球菌因子；②腦脊液中缺乏補(bǔ)體激活系統(tǒng)，從而造成炎性反應(yīng)輕微；③腦脊液中高濃度的多巴胺有利于隱球菌的生長(zhǎng)[9]。綜上所述，SLE患者易合并隱球菌性腦膜炎，所以在SLE患者出現(xiàn)不明原因頭痛等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀時(shí)，臨床醫(yī)師應(yīng)該多一種思路，考慮患者是否并發(fā)了新型隱球菌性腦膜炎。

臨床上SLE易合并隱球菌腦膜炎 ，必須迅速治療[10]。根據(jù)2010年中國(guó)隱球菌診治專家共識(shí)和2010年IDSA的推薦和文獻(xiàn)報(bào)道[3-4]，較為行之有效的治療方案為兩性霉素B聯(lián)合5-氟胞嘧啶，因?yàn)檫@2種藥物合用不但能夠起到協(xié)同作用，而且也可以降低兩性霉素B的劑量和不良反應(yīng)[11]。但中國(guó)專家共識(shí)與IDSA的推薦方案相比，兩者在誘導(dǎo)治療的時(shí)間和維持治療的劑量上存在一定差異，可能與我國(guó)兩性霉素B的使用方法以及劑量有關(guān)[12]。 兩性霉素B的不良反應(yīng)諸如惡心、嘔吐、畏寒、發(fā)熱、低鉀血癥很常見，在任何劑量都可發(fā)生；但最嚴(yán)重的是血清肌酐升高和腎小管酸中毒等腎臟損害。因此在治療過(guò)程中必須嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者的電解質(zhì)和肝腎功能。本例患者兩性霉素B使用時(shí)是從最小劑量開始，逐漸增加至有效維持劑量，不良反應(yīng)相對(duì)較小，沒有出現(xiàn)諸如血清肌酐升高和酸中毒等嚴(yán)重不良反應(yīng)。對(duì)于兩性霉素B不能耐受的患者，可采取靜脈滴注氟康唑，也能取得很好的療效[13]。但有國(guó)內(nèi)學(xué)者發(fā)現(xiàn)，單用伏立康唑靜脈滴注作為誘導(dǎo)治療，首次劑量為6 mg/kg，然后以4 mg/kg 12 h維持靜脈滴注，也能取得很好的療效[14]。治療后每?jī)芍苎z查一次，觀察療效和藥物不良反應(yīng)。

綜上所述，雖然SLE合并隱球菌性腦膜炎的病情兇險(xiǎn)，生存率在60%左右，但只要臨床醫(yī)師提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，做到早期診斷和治療，完全可以避免此類患者的死亡，提高他們的生存時(shí)間和生活質(zhì)量。

[1] 聶舒，朱紅梅，溫海. 隱球菌性腦膜炎的診治進(jìn)展[J]. 中國(guó)真菌學(xué)雜志，2015，10（1）：44-48.

[2] 李嶠，馮國(guó)棟，高宇，等. 新型隱球菌性腦膜炎與結(jié)核性腦膜炎的臨床特點(diǎn)比較[J]. 腦與神經(jīng)疾病雜志，2016，24（3）：133-136.

[3] 《中國(guó)真菌學(xué)雜志》編輯委員會(huì). 隱球菌感染診治專家共識(shí)[J].中國(guó)真菌學(xué)雜志，2010，5（2）：65-68，86.

[4] PERFECT JR， DISMUKES WE， DROMER F， et al. Clinical practice guidelines for the management of cryptococcal disease：2010 update by the Infectious Diseases Society of America[J].Clin Infect Dis， 2010， 50（3）：291-322.

[5] 巴特利特著，馬小軍譯. ABX指南-感染性疾病的診斷與治療[M]. 2版，北京：科學(xué)技術(shù)文獻(xiàn)出版社，2016.

[6] ZHONG Y， LI M， LIU J，et al. Cryptococal mentingitis in Chinese patient with systemic lupus erythematosus [J]. Clin Neurol Neurosurg，2015，131：59-63.

[7] STEINBERG AD， GOURLEY MF， KLINMAN DM， et al.NIH coference. Systemic lupus erythematosus[J]. Ann Intern Med， 1991， 115（7）：548-559.

[8] 常艷宇，胡學(xué)強(qiáng). 新型隱球菌性腦膜炎和（或）腦炎102例診斷與治療經(jīng)驗(yàn)[J]. 中國(guó)現(xiàn)代神經(jīng)疾病雜志，2014，14（8）：687-692.

[9] DIAMOND RD.Cryptococcus neoformans[M]//MANDDELL GL， DOUGLAS RG， BENNET JE. Practice of infectious disease. 3rd ed. New York ： Churchill Livingstone， 1985 ：1980-1989.

[10] DESALERMOS A，KOURKOUMPETIS TK，MYLONAKIS E. Update on the epidemiology and management of cryptococal meningitis[J]. Expert Opin Pharmacother，2012，13（6）：783-789.

[11] 郭愛華，胡學(xué)強(qiáng). 新型隱球菌顱內(nèi)感染101例臨床特點(diǎn)及診斷[J]. 中華神經(jīng)內(nèi)科雜志，2005，38（7）：445-447.

[12] 鮑春德，季宏，顧越英，等. 系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并隱球菌性腦膜炎（附二例報(bào)道及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)）[J]. 中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，1999， 3（1）：23-26.

[13] 徐帆. 不同劑量氟康唑?qū)﹄y治性隱球菌性腦膜炎患者的療效評(píng)價(jià)[J]. 抗感染藥學(xué)，2017，14（2）：398-399.

[14] 鄒國(guó)平，許國(guó)榮，陳萬(wàn)金，等. 伏立康唑治療新型隱球菌性腦膜炎的療效觀察[J]. 臨床神經(jīng)病學(xué)雜志，2011，24（3）：217.