脊髓損傷后神經性疼痛患者大腦結構和功能變化的MRI研究進展

李雪靜，陳 楠

(首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院放射科，北京 100053)

脊髓損傷(spinal cord injury， SCI)后，除感覺運動功能障礙外，神經性疼痛(neuropathic pain, NP)也是嚴重影響患者生活質量的主要因素，其發(fā)病機理尚不清楚，目前缺乏有效治療方法。SCI后NP發(fā)生率高達59%[1]，多數患者疼痛程度劇烈，且逐漸加重，疼痛及隨之而來的不良情緒反應和認知功能障礙對患者的影響在某種程度上超過了SCI本身[2]。隨著MR技術的發(fā)展，SCI后大腦結構和功能改變對NP的發(fā)生及程度等方面的影響逐漸被認識，不僅有利于從宏觀上揭示NP的病理機制，且為治療提供了新的思路。

1 病理機制

大腦內存在2條平行傳導通路，分別傳遞疼痛的感覺和情緒信息，其中一條由脊髓背角廣動力范圍神經元發(fā)出，經丘腦外側核群投射到軀體感覺皮層，傳導傷害性刺激的感覺信息，為外側痛覺系統；另一條由脊髓背角淺層痛覺特異性神經元發(fā)出，經丘腦中線核群及板內核群投射到前扣帶回和島葉，傳遞傷害性刺激的情緒成分，為內側痛覺系統。SCI后，周圍感受器的敏感性增加、神經炎癥[3]、脊髓背角神經元的異常興奮[4]、中間神經元和長軸突的傳導通路改變[5]及膠質細胞異常激活[6]等均可導致內、外側痛覺傳導系統異常，整個神經軸及相關的外周和中樞敏感性增加，在此過程中，不良性神經重塑導致大腦結構、功能和代謝發(fā)生改變，引起NP[7]。

2 大腦結構改變

2.1大腦皮層的變化 SCI后，周圍感受器的敏感性增加、神經炎癥等導致大腦皮層神經元凋亡，細胞數量減少；處于休眠狀態(tài)的軸突被激活，軸突出芽及新的側向連接生長[8]等導致大腦皮層體積減少或增加。大腦皮層體積變化一方面有利于患者感覺運動功能恢復；另一方面將導致病理性損害，如NP、幻肢痛等[9]。

調控NP的腦功能區(qū)域主要是初級軀體感覺皮層(S1)[10-11]。S1區(qū)灰質體積縮小是造成NP的主要原因。Mole等[10]發(fā)現SCI后NP患者的右側大腦半球S1區(qū)旁中央小葉灰質體積縮小，認為旁中央小葉灰質體積縮小誘發(fā)疼痛，體積增加則可能阻滯疼痛發(fā)展。其可能機制為：SCI后，傳入和傳出信息喪失導致S1區(qū)旁中央小葉灰質體積縮小，這種不良性重塑觸發(fā)疼痛，且S1區(qū)灰質體積變化與疼痛程度呈負相關[10]，因此推測SCI后S1區(qū)灰質體積縮小是導致NP的原因之一。也有學者[12-13]發(fā)現SCI后NP患者S1區(qū)灰質體積并無變化，而與疼痛調控相關的其他大腦皮層體積減小，如前扣帶回(anterior cingulate cortex, ACC)、前島葉、背外側前額葉皮層等腦區(qū)體積及代謝程度減低。ACC和島葉通過調節(jié)情感及認知過程，共同參與痛覺的處理，灰質體積縮小可能與疼痛的出現及疼痛癥狀維持有關。島葉前部通過與前額葉皮層、ACC及杏仁核之間的受體連接，參與疼痛的認知和情感調節(jié)，整合傳入的痛覺信息與有關工作記憶及注意力信息。背外側前額葉皮層主要參與疼痛的認知及情感調節(jié)，在疼痛的上行或者下行傳導通路中均發(fā)揮重要作用，這些部位的灰質體積縮小導致對疼痛的調控作用降低，繼而誘發(fā)疼痛。

研究[10-11,14]發(fā)現SCI后NP患者部分大腦皮層及核團體積增加，這既可能是疼痛的誘因，也可能是一種潛在保護機制：例如患者ACC灰質體積增加，由于ACC與初級運動皮層(M1)之間的解剖連接及在編碼疼痛過程中的相互作用，導致M1區(qū)的灰質體積也增加，而后者與疼痛強度呈正相關[11]，這種體積增加與持續(xù)疼痛狀態(tài)阻止傳入神經阻滯相關的結構改變有關。杏仁核體積增加也與NP的出現有關[14]，杏仁核通過影響經腦干、前額葉中部、丘腦的傳出纖維參與調節(jié)疼痛處理過程中的情感成分，既可抑制又可易化疼痛，疼痛導致杏仁核細胞增生，進而引起體積增大，故S1區(qū)之外的灰質體積增加可能是NP出現的潛在誘因。但也有研究[10]發(fā)現SCI后NP患者視覺皮層體積無變化，在SCI后不伴有NP患者中卻有視覺皮層灰質體積增加，而鄰近白質體積縮小，提示灰質體積增加可能阻止NP發(fā)生，視覺皮層灰質體積增加可能是一種潛在保護機制。

SCI后，與NP相關的腦灰質改變不僅局限于大腦皮層和灰質核團。丘腦是感覺信息(嗅覺除外)的傳導接替站，其結構變化也在NP發(fā)生中具有重要作用[11,15-16]。SCI后，傳入神經阻滯導致丘腦代謝[9,17]和血流量減低[18]，進而使丘腦體積縮小[11,16]，隨之而來的丘腦網狀核功能變化引起丘腦抑制功能減弱[18]，導致丘腦傳入到疼痛處理皮層的信號增加，可能是NP的病理生理機制。

SCI后，除S1區(qū)和丘腦結構的變化引起NP外，參與疼痛處理調解及情感認知的腦功能區(qū)也具有一定作用。未來需要進一步探討不同腦區(qū)在SCI后對NP出現、放大及調節(jié)之間的相互作用。

2.2大腦白質的變化 SCI后，除大腦灰質體積改變外，腦白質改變也在NP發(fā)生中起到一定作用。DTI是目前常用的觀察白質變化的方法之一[19-20]。大部分SCI患者脊髓與腦之間的傳導通路并未完全中斷[21-22]，部分感覺通路的保留會誘發(fā)NP及幻肢痛。研究[22-23]發(fā)現SCI后NP患者脊髓丘腦束或丘腦皮質束通路的部分區(qū)域，如內囊前后肢、大腦腳、放射冠等處的平均彌散率(mean diffusivity， MD)減低。MD值的變化與小膠質細胞激活有關。SCI后感覺傳導通路及損傷部位膠質細胞激活，使神經元過度興奮，進而誘發(fā)疼痛。因此，抑制膠質細胞活性可能對NP有治療作用。此外，研究[10]報道，SCI后NP患者中，左側次級感覺皮層(S2)及右側放射冠后方的皮質脊髓束白質體積發(fā)生改變，且深入到S2區(qū)的皮質脊髓束白質體積變化與疼痛程度呈正相關；疼痛引起白質體積的改變可能與病變嚴重程度及運動能力減低有關，故可將錐體束萎縮作為SCI后疼痛的生物標記物。但也有學者[13]發(fā)現SCI后NP患者白質MD值及FA值無改變，而后頂葉皮層、背外側前額葉皮層、島葉、框額皮層及前運動皮層等區(qū)域MD值增加，杏仁核、丘腦腹后外側核(ventroposterior lateral thalamus， VPL)等區(qū)域MD值減小，且背外側前額葉皮層、后頂葉皮層、前島葉及前運動皮層MD值增加與疼痛程度呈正相關，丘腦及杏仁核MD值減小與疼痛程度呈負相關，故認為SCI后疼痛發(fā)生與白質體積改變并無相關，僅可能由于相鄰區(qū)域灰質結構變化，向鄰近白質蔓延，而白質體積并無實質性變化，即觸發(fā)NP者為皮層結構改變，而非皮層下區(qū)域變化。另有學者[11]提出SCI后白質體積變化可能由創(chuàng)傷引起的傳入阻滯所致，而非疼痛所致?？傊壳澳X白質改變與疼痛相關聯系尚不清楚。

3 大腦功能改變

SCI后NP發(fā)生除與腦結構改變相關，腦功能區(qū)異常激活及網絡連接變化也起著重要作用。目前主要采用任務態(tài)fMRI和靜息態(tài)fMRI的方法研究SCI后NP與腦功能活動和神經網絡連接變化的關系。

有學者[24-25]應用毛刷刺激SCI患者手指進行感覺任務態(tài)fMRI研究，發(fā)現SCI后疼痛的發(fā)生與皮層功能保留有關：用毛刷刺激SCI患者及正常人小指，S1區(qū)位移(與特定解剖部位的差異)越大，疼痛程度越劇烈，故推測S1區(qū)的顯著激活可能觸發(fā)NP。SCI后這種不良代償性重塑可能與疼痛程度增加有關，因此逆轉感覺皮層的重塑可能對SCI后NP有潛在治療價值。但也有研究[26]發(fā)現S1區(qū)位移大小與NP出現及程度無明顯相關。這種結果差異可能與刺激部位及樣本量不同有關。一項運動手腕任務態(tài)fMRI研究[26]發(fā)現SCI后無疼痛癥狀患者M1區(qū)峰值激活區(qū)移動程度大于正常對照組，即M1區(qū)位移與疼痛程度呈負相關，且這種聯系與損傷平面及程度無關，從而提出適應性重塑的理念，即傳入神經阻滯后NP出現使得M1區(qū)功能得以保留，而皮層重塑可阻滯NP發(fā)展，針對M1區(qū)的重復經顱電刺激可有效緩解疼痛。針對M1區(qū)的神經調節(jié)，使峰值激活區(qū)移動至M1區(qū)發(fā)生傳入阻滯的區(qū)域，可能成為SCI后NP的一種潛在治療方式。

任務態(tài)fMRI主要用于刺激相關的腦活動研究，但目前仍不能完全揭示SCI后腦功能改變與疼痛的關系，疼痛發(fā)生可能涉及多個腦區(qū)及相關網絡連接。

Seminowicz等[27]采用靜息態(tài)fMRI對SCI動物模型進行縱向觀察，傷后7天，大鼠VPL與S1區(qū)之間功能連接減低，S1區(qū)與其他傷害性刺激處理有關腦區(qū)的功能連接增強，如島葉、ACC、壓后皮層(retrosplenial cortex, RSC)等；損傷后7天和14天，VPL與對側丘腦的功能連接增強，丘腦之間及與其他腦區(qū)皮層(特別是S1和RSC)之間功能連接增加的時間模式與SCI后損傷平面以下出現痛覺過敏的時間模式具有明顯相似性，由此認為SCI后疼痛可能是丘腦與其他腦區(qū)功能連接缺失所致。有關丘腦的代謝研究[17-18]進一步證實了丘腦結構及功能改變在疼痛中的作用。目前SCI后NP的腦網絡連接研究較少。

4 腦代謝改變

SCI后腦代謝改變在NP中發(fā)揮著重要作用。利用MRS可檢測SCI后NP患者大腦代謝情況，進一步揭示疼痛機制。目前研究[17-18]發(fā)現SCI后NP患者丘腦和扣帶回的代謝發(fā)生明顯變化，即NAA、γ-氨基丁酸(γ-aminobutyrate， GABA)含量減低，肌醇(inositol， Ins)、Cr及Cho含量增加，其含量改變與疼痛程度有關，即NAA/Ins、谷氨酰胺(glutamine，Glu)/Ins比值越低，疼痛程度越劇烈，提示神經元功能紊亂、膠質細胞增生及膠質細胞激活可能是NP的潛在機制，NAA/Ins、Glu/Ins可作為觀察代謝變化及預測SCI患者疼痛治療有效性的可靠指標[9,17]。同時，研究[18]還發(fā)現GABA的聚集與功能連接改變有關，丘腦GABA含量與丘腦皮質束的連接呈負相關，即丘腦GABA丟失越多，VPL與其他腦區(qū)，如S1、S2、島葉等的連接越密切。目前有關SCI后代謝與腦結構和功能變化是否存在相關性的報道較少。

綜上所述，SCI后NP患者大腦結構、功能及代謝會發(fā)生一系列變化，這些變化可能是導致NP的主要因素，這對初步了解NP的病理機制、早期預警、制定新的治療方案及預后評估將發(fā)揮重要作用。但目前多為單一結構、功能或代謝研究，所涉及腦區(qū)變化和作用分歧較大，不能完全揭示其復雜機制。隨著MRI技術的發(fā)展，未來采用多模態(tài)MRI方法進一步觀察全腦結構、功能連接及代謝改變在SCI后NP調控中的作用及其相互聯系，將有望揭示其確切發(fā)生機制。