動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血腦血管痙攣的研究進(jìn)展

孫悅?cè)A 綜述 韓金濤

(北京大學(xué)第三醫(yī)院介入血管外科，北京 100191)

多數(shù)顱內(nèi)動(dòng)脈瘤患者并無(wú)明顯的臨床癥狀，往往是瘤體破裂才被發(fā)現(xiàn)，但此時(shí)已經(jīng)出現(xiàn)較為嚴(yán)重的后果[1]。30%～83.99%的蛛網(wǎng)膜下腔出血是由于動(dòng)脈瘤破裂等原因所致[2，3]，動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血(aneurysms subarachnoid hemorrhage, aSAH)的病死率為45%，即使存活也會(huì)殘留后遺癥[4]，有很高的殘疾率[5，6]。動(dòng)脈瘤破裂出血造成的紅細(xì)胞破壞分解會(huì)刺激內(nèi)皮素等縮血管物質(zhì)產(chǎn)生，使腦血管強(qiáng)烈收縮，引發(fā)腦血管痙攣(cerebral vasospasm, CVS)[7]，這是aSAH常見(jiàn)也是最為嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，發(fā)生率高達(dá)23.02%[8]～51.69%[9]，其中CVS所致的遲發(fā)性腦缺血會(huì)引起腦梗死、惡性腦水腫、腦疝等，是造成患者不良預(yù)后和死亡的最主要原因之一[5,10]，因此，對(duì)CVS的處理是影響aSAH遠(yuǎn)期療效的瓶頸[11]。本文對(duì)aSAH并發(fā)CVS的研究進(jìn)展進(jìn)行文獻(xiàn)總結(jié)。

1 診斷方法與標(biāo)準(zhǔn)

目前，對(duì)CVS的判斷仍以腦血管造影作為金標(biāo)準(zhǔn)，但由于其屬于有創(chuàng)性操作，而且實(shí)時(shí)檢查較為困難，在臨床應(yīng)用中重復(fù)性較差，也不易成為CVS的首選檢查手段。因此，一些輔助檢查手段及其判斷標(biāo)準(zhǔn)逐漸形成。

趙一平等[12]結(jié)合影像學(xué)檢查來(lái)診斷癥狀性CVS，標(biāo)準(zhǔn)如下：①術(shù)后臨床癥狀經(jīng)治療逐漸好轉(zhuǎn)或穩(wěn)定后再次惡化，同時(shí)伴隨發(fā)熱、血象增高、但無(wú)感染征象；②術(shù)后新發(fā)現(xiàn)的、出現(xiàn)進(jìn)行性加重的神經(jīng)功能障礙，如偏癱、失語(yǔ)等；③有顱內(nèi)壓增高的癥狀，如頭痛、惡心、嘔吐等；④術(shù)后頭顱CTA/DSA 全腦血管造影檢查提示CVS；⑤經(jīng)顱多普勒超聲檢查顱底大血管提示CVS。符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)的①、②、③中的兩項(xiàng)以及④、⑤中的一項(xiàng)，同時(shí)排除顱內(nèi)血腫、再出血、腦積水、電解質(zhì)紊亂等其他原因后可診斷為癥狀性CVS。

趙千山等[8]從經(jīng)顱多普勒超聲監(jiān)測(cè)的角度歸納CVS的判斷與分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：①血流速度明顯加快：大腦中動(dòng)脈血流速<120 cm/s，Lindegaard指數(shù)(大腦中動(dòng)脈血流速/小腦后下動(dòng)脈血流速度)≤3為充血；大腦中動(dòng)脈血流速≥120 cm/s，Lindegaard指數(shù)>3為輕度痙攣；大腦中動(dòng)脈血流速為140～200 cm/s，Lindegaard指數(shù)4～5為中度痙攣；大腦中動(dòng)脈血流速>200 cm/s，Lindegaard指數(shù)≥6為重度痙攣。②受檢動(dòng)脈的血流速度逐日遞增>20%～30%，或流速增加50 cm/s，提示血管痙攣的存在。③頻譜形態(tài)及聲頻的改變：頻譜形態(tài)呈尖銳型波峰，表現(xiàn)為收縮峰高尖，舒張期波峰明顯升髙，收縮、舒張峰之間形成明顯的“切跡”。當(dāng)探及渦流及湍流時(shí)，提示血管痙攣較重，可聞及“樂(lè)性雜音”。④血管搏動(dòng)指數(shù)(pulsatility index，PI)的變化>1.0：PI指數(shù)越高，顱內(nèi)壓增加越明顯，隨著血管痙攣加重，顱內(nèi)壓升高越明顯，血流速度則相對(duì)降低。

2 分類及特點(diǎn)

CVS從發(fā)生時(shí)間上可分為早發(fā)性與遲發(fā)性2種。早發(fā)性CVS的發(fā)生時(shí)間在出血后數(shù)小時(shí)至2 d內(nèi)。一般來(lái)講，隨著介入治療技術(shù)的不斷提高以及介入術(shù)中用藥的愈加規(guī)范，早發(fā)性CVS在臨床已較為少見(jiàn)。遲發(fā)性CVS常從出血后3 d開(kāi)始出現(xiàn)，5～14 d為高峰期，2～4周后逐漸緩解。約有一半患者的CVS可最終發(fā)展為腦梗死，甚至15%～20%的患者死于CVS[13～15]。

3 影響因素

aSAH病情嚴(yán)重程度、年齡、吸煙與原發(fā)性高血壓病史、血紅蛋白濃度和白細(xì)胞計(jì)數(shù)等是發(fā)生CVS的危險(xiǎn)因素。

3.1 aSAH的病情嚴(yán)重程度

aSAH病情的嚴(yán)重程度是CVS最重要的危險(xiǎn)因素[16]，其中以Hunt-Hess和Fisher分級(jí)最為常用。Hunt-Hess分級(jí)主要是從神經(jīng)功能方面評(píng)價(jià)aSAH的嚴(yán)重程度[17]，患者的大腦神經(jīng)功能越差，Hunt-Hess分級(jí)也就越高，此時(shí)機(jī)體的神經(jīng)調(diào)節(jié)發(fā)生紊亂，容易發(fā)生CVS。Fisher分級(jí)是反映蛛網(wǎng)膜下腔出血積血量的主要指標(biāo)，積血量越多Fisher分級(jí)越高，說(shuō)明患者病情越重，此時(shí)體內(nèi)會(huì)產(chǎn)生更多的組胺等血管刺激物質(zhì)而容易發(fā)生CVS。時(shí)雷[18]對(duì)237例aSAH的臨床分析證實(shí)Fisher和Hunt-Hess分級(jí)≥Ⅲ級(jí)是并發(fā)CVS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)，F(xiàn)isher分級(jí)≥Ⅲ級(jí)和Hunt-Hess分級(jí)≥Ⅲ級(jí)者并發(fā)CVS的相對(duì)危險(xiǎn)度分別是各自分級(jí)小于Ⅲ級(jí)的1.972和2.027倍。以往的一些研究也表明，F(xiàn)isher Ⅲ、Ⅳ級(jí)的aSAH患者發(fā)生CVS的幾率高達(dá)90%以上[19～21]。

3.2 年齡

年齡是aSAH并發(fā)CVS的另一項(xiàng)獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。賈建文等[22]報(bào)道年齡≥60歲是影響老年aSAH預(yù)后的可能危險(xiǎn)因素，年齡≥70歲是其獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素(P<0.05)。魯曉花[9]研究顯示年齡≥60歲aSAH患者CVS的發(fā)生率為68.48%，明顯高于年齡<60歲者(P<0.05)，是CVS的危險(xiǎn)因素之一。雖然在危險(xiǎn)年齡階段的劃分上有細(xì)微差別，但以上這些研究結(jié)果都不甚一致，均證實(shí)由于高齡患者會(huì)伴有不同程度的動(dòng)脈粥樣硬化，腦血管自動(dòng)調(diào)節(jié)能力隨之下降，對(duì)縮血管物質(zhì)也更為敏感，高齡是CVS的高危人群[23～25]。

3.3 吸煙和原發(fā)性高血壓病史

原發(fā)性高血壓病史和吸煙史也是aSAH并發(fā)CVS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。合并原發(fā)性高血壓的aSAH患者發(fā)生CVS的概率是其他患者的3.873[18]和4.438倍[26]，有吸煙史的aSAH患者發(fā)生CVS的概率是其他患者的3.593[18]和3.604倍[26]，與以往國(guó)內(nèi)外很多學(xué)者[27-29]的研究結(jié)果相似。一般來(lái)講，有原發(fā)性高血壓病史的患者，其較高的血壓對(duì)血管壁會(huì)產(chǎn)生較多的不良刺激，血管壁容易變薄或出現(xiàn)損傷。有吸煙史的患者，由于CO和焦油等的刺激，也容易出現(xiàn)血管硬化。以上這些原因都可以使血管的敏感性更高，在動(dòng)脈瘤破裂釋放縮血管物質(zhì)時(shí)而易發(fā)生CVS。

3.4 血紅蛋白濃度、白細(xì)胞計(jì)數(shù)

白細(xì)胞計(jì)數(shù)[30]和血紅蛋白濃度[31]是aSAH患者發(fā)生CVS的危險(xiǎn)因素。買吾拉江·阿木提等[26]對(duì)255例aSAH的臨床研究顯示，白細(xì)胞計(jì)數(shù)每增加1 U時(shí)，發(fā)生CVS的風(fēng)險(xiǎn)增高1.216倍。Schneider等[32]研究顯示，CVS的發(fā)生過(guò)程中存在非免疫性炎癥過(guò)程，CVS患者的腦脊液在體外實(shí)驗(yàn)中引起白細(xì)胞黏附聚集于血管壁，將其注入小鼠的蛛網(wǎng)膜下腔后引起CVS的發(fā)生。孫久君等[31]的研究結(jié)果顯示，血紅蛋白110～120 g/L的患者術(shù)后癥狀性CVS的發(fā)生率最低(P<0.001)，當(dāng)血紅蛋白的濃度過(guò)高或過(guò)低時(shí)，CVS的發(fā)生率都有可能增大。血紅蛋白濃度較低時(shí)，攜氧能力減弱，局部缺氧刺激加重；血紅蛋白濃度較高時(shí)，雖然攜氧能力不低，但血液黏滯度增加，因此，局部血液循環(huán)能力減弱，局部血管壁細(xì)胞缺氧就會(huì)比較明顯，血管痙攣的發(fā)生率也會(huì)增加[33]。

另外，還有一些研究指出，高血脂[18]、既往顱內(nèi)動(dòng)脈瘤破裂史[9]等情況下，aSAH患者CVS的發(fā)生率更高(P<0.05)。因此，在臨床工作中，應(yīng)對(duì)存在以上情況的患者加以嚴(yán)密監(jiān)測(cè)與關(guān)注，建議根據(jù)以上的影響因素分析，設(shè)計(jì)aSAH并發(fā)CVS的高風(fēng)險(xiǎn)篩查表，將有助于指導(dǎo)臨床的治療與護(hù)理工作。

4 預(yù)防

藥物、腦脊液引流和一些血管內(nèi)治療方法在預(yù)防aSAH并發(fā)CVS方面均有一定的作用。

4.1 藥物

4.1.1 “3H”療法 以“高血壓、高容量和高稀釋”為核心的3H療法一直在臨床沿用[34]，也就是通過(guò)血液稀釋、維持較高的血容量和較高血壓的方法，以快速增加腦血流灌注，改善腦缺血，但這種治療的療效和安全性尚缺乏隨機(jī)對(duì)照研究。高血容量治療會(huì)增加并發(fā)癥(主要是肺水腫)的發(fā)生率[35，36]。我國(guó)《關(guān)于重癥動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血管理專家共識(shí)2015》[37]中提出：目前應(yīng)從3H療法轉(zhuǎn)向保持正常血容量和誘導(dǎo)性高血壓的治療，推薦保持等容和正常循環(huán)血量，而不推薦預(yù)防性使用高血容量(中等質(zhì)量，強(qiáng)推薦)。因此，在臨床的治療中，在“3H”療法的使用上，應(yīng)根據(jù)患者的實(shí)際病情和伴隨疾病狀況進(jìn)行調(diào)整，切勿一味追求達(dá)到“3H”。

4.1.2 鈣通道阻滯劑 鈣通道阻滯劑因具有改善神經(jīng)功能預(yù)后的作用[5]，已經(jīng)成為臨床治療aSAH時(shí)的一個(gè)常用藥物，最為常用的是尼莫地平，主要是通過(guò)抑制動(dòng)脈血管壁上血管平滑肌細(xì)胞的電壓門控鈣通道，達(dá)到舒張動(dòng)脈血管的作用[38]。斯良楠等[39]提出在對(duì)aSAH行介入栓塞后立即經(jīng)頸動(dòng)脈以0.2 mg/min的速度灌注2.0 mg尼莫地平，可以舒張動(dòng)脈血管，尤其是遠(yuǎn)端的小動(dòng)脈，具有一定程度改善腦微循環(huán)的作用，但在遠(yuǎn)期臨床預(yù)后方面的作用尚不確切。比較常用的給藥方法為口服尼莫地平60 mg/Q4 h或靜脈泵入2 mg/h、持續(xù)12～14 d，對(duì)CVS具有確切的早期解痙效果[8]。

4.1.3 他汀類藥物 雖然他汀類藥物在預(yù)防aSAH后CVS的有效性存在爭(zhēng)議[40]，但大多數(shù)研究證實(shí)其可靠作用。他汀類藥物因其具有調(diào)脂、抗炎和改善血管內(nèi)皮功能的作用[41]，可以通過(guò)下調(diào)炎癥反應(yīng)和上調(diào)/保留內(nèi)皮細(xì)胞型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase, eNOS)和隨后的一氧化氮(nitric oxide,NO)釋放來(lái)防止CVS的發(fā)生而發(fā)揮治療效果[42]。劉勇等[43]通過(guò)對(duì)62例aSAH的對(duì)照研究顯示，使用阿托伐他汀鈣的aSAH患者CVS的發(fā)生率為36.36 %，明顯低于對(duì)照組65.52 %(P<0.05)。除此之外，國(guó)外的一些研究也證實(shí)，辛伐他汀可以減少造影性CVS和缺血性神經(jīng)功能障礙的發(fā)生[44]，帕伐他汀可以降低血管痙攣相關(guān)的遲發(fā)性缺血性神經(jīng)功能障礙的發(fā)生率[45]。因此，他汀類藥物已經(jīng)成為臨床治療aSAH的又一類常用藥物。

4.2 腦脊液引流

腦積水是影響aSAH預(yù)后的危險(xiǎn)因素[22]，aSAH后腦積水發(fā)生率增加，可發(fā)生腦脊液循環(huán)障礙等危重情況[46，47]。腦脊液引流不僅能降低顱內(nèi)壓、減少腦積水[48]，同時(shí)具有減少血性腦脊液刺激，促進(jìn)積血吸收的作用[49]，可以減少CVS的發(fā)生，已逐漸應(yīng)用于臨床aSAH的治療中。但腦脊液引流過(guò)多也容易造成蛛網(wǎng)膜下腔塌陷、腦疝等嚴(yán)重后果。Kasuya等[48]指出腦脊液引流過(guò)快過(guò)多，容易誘導(dǎo)CVS和腦積水，增加后期腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)。邵軍等[50]的研究提示，每日腰大池引流腦脊液控制在150～250 ml能明顯降低分流依賴性腦積水等并發(fā)癥的發(fā)生率。韓金濤等[51]的建議方案為：術(shù)后第1天起，每日固定時(shí)間在20%甘露醇靜脈輸注完畢后即行腰椎穿刺，每次放腦脊液15～20 ml，同時(shí)根據(jù)穿刺結(jié)果決定血壓控制、脫水及補(bǔ)液方案。當(dāng)腦脊液壓力增高或有增高趨勢(shì)時(shí)，加強(qiáng)脫水并通過(guò)容量性升壓治療等方式將收縮壓維持在140～160 mm Hg；當(dāng)腦脊液壓力下降或有下降的趨勢(shì)時(shí)，減少脫水藥物用量，并通過(guò)控制入液量和使用鈣離子拮抗等方式將收縮壓控制在120～140 mm Hg，通過(guò)以上措施，aSAH介入栓塞術(shù)后CVS的發(fā)生率可降至2.43%。

4.3 血管內(nèi)治療

《關(guān)于重癥動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血管理專家共識(shí)2015》[37]提出：對(duì)表現(xiàn)為局灶性神經(jīng)功能障礙，同時(shí)血管成像顯示的病灶與癥狀相符者，若血流動(dòng)力學(xué)療法和藥物治療不能改善臨床癥狀，可以行血管內(nèi)介入治療，包括對(duì)狹窄血管進(jìn)行球囊擴(kuò)張成形術(shù)和對(duì)遠(yuǎn)端血管進(jìn)行血管擴(kuò)張藥物的灌注。CVS 進(jìn)行血管內(nèi)治療的時(shí)機(jī)和觸發(fā)點(diǎn)尚不清楚，但當(dāng)藥物治療無(wú)效時(shí)，通常應(yīng)考慮對(duì)缺血癥狀進(jìn)行血管內(nèi)治療。傅軍等[52]對(duì)195例顱內(nèi)動(dòng)脈瘤介入治療進(jìn)行總結(jié)，建議對(duì)于aSAH患者盡早行全腦血管造影術(shù)，以明確顱內(nèi)動(dòng)脈瘤的診斷和進(jìn)行栓塞治療。具體治療時(shí)機(jī)的選擇是一項(xiàng)復(fù)雜的臨床決策，應(yīng)綜合考慮是否已經(jīng)對(duì)患者進(jìn)行了積極的血流動(dòng)力學(xué)干預(yù)、患者危重程度對(duì)血管內(nèi)治療的耐受性以及實(shí)施血管內(nèi)治療相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)/效益比，同時(shí)，很大程度上也取決于血管內(nèi)治療團(tuán)隊(duì)的專業(yè)技術(shù)。

5 小結(jié)

CVS是動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血后常見(jiàn)并發(fā)癥之一，其所引發(fā)的腦梗死等是導(dǎo)致患者致殘或死亡的重要原因。臨床工作中，應(yīng)根據(jù)其臨床表現(xiàn)和各項(xiàng)影響因素盡早篩查出高?；颊?，并采取預(yù)防措施，以期盡可能減少CVS的發(fā)生。

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