神經(jīng)淋巴瘤病的研究進(jìn)展

范枝俏 樊文靜 潘耀柱 綜述 白海審校

早在1934年Lhermitte等［1］就提出神經(jīng)淋巴瘤?。╪eurolymphomatosis，NL）的概念。2010年國(guó)際原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤協(xié)作組（IPCG）將其定義為原發(fā)或繼發(fā)于非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin's lymphoma，NHL）和白血病的惡性疾病，這是以淋巴瘤細(xì)胞直接浸犯周圍神經(jīng)（peripheral nerve，PN）為主的一種疾病。IPCG回顧性分析不同時(shí)期5個(gè)國(guó)家12個(gè)中心的50例患者發(fā)現(xiàn)NL與90%NHL和10%急性白血病相關(guān)。26%NL作為惡性腫瘤的首發(fā)表現(xiàn)，可以是系統(tǒng)性淋巴瘤的一部分，也可以是原發(fā)于PN。B細(xì)胞來源的NHL中NL的發(fā)生率為3%，IPCG的中位年齡為55.5（18～80）歲，60%為男性，NHL患者中24%初診為原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤（primary CNS lymphoma，PCNSL），病理亞型占比依次為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）為75.5%、濾泡型淋巴瘤（follicular lymphoma，F(xiàn)L）為9%、外周T細(xì)胞淋巴瘤（peripheral T-cell lymphoma，PTL）為4%和套細(xì)胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma，MCL）為2%。原發(fā)性NL占28%（分別為NHL 79%，PCNSL 14%和白血病7%）而繼發(fā)性NL占72%（分別為NHL 64%，PCNSL 25%和白血病11%）。診斷惡性血液病后10個(gè)月內(nèi)發(fā)生的NL診斷為繼發(fā)性NL。NL患者中位美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組體力狀況評(píng)分（ECOG-PS）為2，94%患者繼發(fā)于系統(tǒng)性NHL，其中81%具有中高危國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化預(yù)后指數(shù)（international standardized prognostic index，IPI）（存在≥2個(gè)預(yù)后不良因素）［2］。與IPCG研究相似，有研究表明新診斷的中/高危NHL患者NL的發(fā)生率約為3%，在男性中更為常見，并且年齡跨度較大［3］。

近年來，隨著18氟-脫氧葡萄糖正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography，18F-FDG-PET/CT）的應(yīng)用，NL檢出率有所提高，58%病例涉及多個(gè)PN病變［2］，20%NL診斷早于系統(tǒng)性淋巴瘤［4-5］。由于NL發(fā)病率較低，因此早期診斷對(duì)于及時(shí)行靶向治療較為重要，特別是快速進(jìn)展的疼痛和不對(duì)稱性神經(jīng)功能缺損的患者，需要高度懷疑NL。治療效果取決于對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的早期診斷及病理診斷，臨床需要與引起神經(jīng)病變的其他疾病相鑒別。

1 發(fā)病機(jī)制

NL多為B細(xì)胞來源，少數(shù)為NK/T細(xì)胞來源。與PCNSL相似發(fā)生自身免疫性疾病的頻率高于其他疾病。NL以神經(jīng)癥狀為主，表明淋巴瘤可能由針對(duì)PN的自身反應(yīng)性B細(xì)胞惡性克隆引起。NL的腫瘤細(xì)胞以生發(fā)中心或后發(fā)生中心B細(xì)胞為主，病變位置的特異性類似于其他結(jié)外形式的NHL，基于靶器官內(nèi)刺激內(nèi)源性或外源性抗原的表達(dá)，并通過黏附受體介導(dǎo)，包括選擇素（介導(dǎo)束縛）、整和素和趨化因子（介導(dǎo)黏附和遷移）。有研究認(rèn)為PTL中的神經(jīng)細(xì)胞表達(dá)黏附分子CD56與NL發(fā)生有關(guān)，尚需進(jìn)一步證實(shí)［4］。目前，NL嗜神經(jīng)的發(fā)病機(jī)制尚未明確。

2 臨床表現(xiàn)

NL為一種淋巴瘤的罕見表現(xiàn)，其特征為惡性淋巴細(xì)胞浸犯顱神經(jīng)、周圍神經(jīng)、神經(jīng)根/叢［1］。根據(jù)其與系統(tǒng)性淋巴瘤出現(xiàn)的先后分原發(fā)性和繼發(fā)性，其中原發(fā)性NL作為血液系統(tǒng)惡性腫瘤的首發(fā)表現(xiàn)少見，但作為血液系統(tǒng)惡性腫瘤復(fù)發(fā)或進(jìn)展的結(jié)果，繼發(fā)性NL更為多見［2，6］。因此，本文主要介紹以PN損害為惡性血液病首發(fā)表現(xiàn)的原發(fā)性NL相關(guān)臨床特征。除PN損傷性臨床癥狀外，NL的影像不同于放化療或副腫瘤導(dǎo)致的神經(jīng)損傷［5，7］。受累的神經(jīng)結(jié)構(gòu)類型包括周圍神經(jīng)（60%）、脊神經(jīng)根（48%）、顱神經(jīng)（46%）和神經(jīng)叢（40%），多部位受累占58%。根據(jù)多項(xiàng)臨床研究中統(tǒng)計(jì)的發(fā)病率將NL臨床表現(xiàn)分為下述4種：疼痛性多發(fā)性神經(jīng)病變（31%）、無痛性神經(jīng)病變（28%）、顱神經(jīng)病變（21%）和單神經(jīng)病變（15%）［6，8］。疼痛性周圍神經(jīng)病或神經(jīng)根病多以腰骶部神經(jīng)、神經(jīng)根或整個(gè)馬尾神經(jīng)受累為主，頸部或胸部神經(jīng)受累少見。下肢放射性疼痛作為上行感覺運(yùn)動(dòng)性多神經(jīng)病變的首發(fā)表現(xiàn)，最終導(dǎo)致對(duì)稱性下肢或四肢癱瘓。疾病過程類似于單神經(jīng)病變多發(fā)性和孤立性神經(jīng)叢病，通常在數(shù)周至數(shù)月內(nèi)進(jìn)展，因此易誤診為格林-巴利綜合征（Guillain-Barre syndrome，GBS）。

無痛性周圍神經(jīng)病變以早期出現(xiàn)感覺異常、麻木和腱反射消失等癥狀，隨疾病進(jìn)展繼發(fā)下肢無力為主，浸潤(rùn)神經(jīng)叢導(dǎo)致早期近端肢體對(duì)稱性或斑片狀肌力降低少見。約20%NL患者疾病早期呈孤立性顱神經(jīng)病變，病變常涉及面、外展、動(dòng)眼和三叉神經(jīng)［4］。根據(jù)浸潤(rùn)神經(jīng)的不同可以表現(xiàn)為雙側(cè)或復(fù)發(fā)性貝爾麻痹、聽力損失、聲帶麻痹、聽神經(jīng)病和耳靜脈受侵所致耳前疼痛。NL最終傾向于彌漫性浸潤(rùn)外周神經(jīng)結(jié)構(gòu)以及腦脊液、腦和脊髓實(shí)質(zhì)［9］。單神經(jīng)病變最常見于淋巴瘤繼發(fā)浸潤(rùn)坐骨神經(jīng)。單神經(jīng)病變可持續(xù)多年，但多數(shù)患者進(jìn)展為系統(tǒng)性淋巴瘤［6］。在確診NL之前5個(gè)月至2年間，相比疼痛以感覺或運(yùn)動(dòng)缺陷等癥狀更為常見。臂叢NL從局灶性遠(yuǎn)端單神經(jīng)病變到多灶性臂叢神經(jīng)病變，既可作為淋巴瘤的首發(fā)表現(xiàn)，也可作為淋巴瘤復(fù)發(fā)的并發(fā)癥［10］。慢性淋巴細(xì)胞白血病罕見侵犯PN，僅2例慢性淋巴細(xì)胞白血病（chronic lymphocyte leukemia，CLL）繼發(fā)浸潤(rùn)PN的報(bào)道［11］，而作為CLL首發(fā)癥狀的原發(fā)性NL尚缺乏報(bào)道。NL累及神經(jīng)叢/根伴疼痛的臨床表現(xiàn)多樣，多以受累神經(jīng)叢/根支配肌肉的肌力減退為主要表現(xiàn)，大多被誤診為GBS、慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)?。╟hronic inflammatory demyelinating polyneuropathy，CIDP）等多發(fā)性神經(jīng)病變，結(jié)合丙種免疫球蛋白或類固醇治療后癥狀短暫改善，但疾病仍快速進(jìn)展，從而引起臨床上的關(guān)注。

3 鑒別診斷

由于NL可以出現(xiàn)PN損傷的各種表現(xiàn)，通常需要行神經(jīng)活檢（nerve biopsy，NB）以明確診斷。

3.1 PCNSL

PCNSL為B淋巴細(xì)胞來源的一種神經(jīng)性淋巴瘤，因病變通常局限于腦、脊髓和（或）眼睛，很少在CNS外擴(kuò)散，MRI表現(xiàn)為腦室周圍均勻增強(qiáng)的圓形腫塊，單獨(dú)列為一類特殊的淋巴瘤。但由于PCNSL的嗜神經(jīng)性，隨疾病進(jìn)展當(dāng)腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)PN尤其是顱神經(jīng)引起神經(jīng)癥狀時(shí)，即可發(fā)生繼發(fā)性NL。PCNSL以NL多發(fā)性顱神經(jīng)病變?yōu)槭装l(fā)表現(xiàn)，逐漸進(jìn)展為腦實(shí)質(zhì)浸潤(rùn)的淋巴瘤病，不伴典型的腦室周圍增強(qiáng)腫塊，經(jīng)腦活檢確診DLBCL并給予化療和類固醇治療后疾病好轉(zhuǎn)。因此，PCNSL可以表現(xiàn)為浸潤(rùn)顱神經(jīng)的繼發(fā)性NL［9］。雖然NL很少見，但應(yīng)將其與顱神經(jīng)麻痹和眼肌麻痹進(jìn)行鑒別，原發(fā)于眼的NL較為少見［12］，常表現(xiàn)為CIDP的電生理學(xué)改變，所以通常需要借助NB病理與副腫瘤性神經(jīng)病變進(jìn)行鑒別診斷。原發(fā)性NL可以是系統(tǒng)性淋巴瘤及白血病的首發(fā)表現(xiàn)，而繼發(fā)性NL為系統(tǒng)性或CNS淋巴瘤浸潤(rùn)外周神經(jīng)系統(tǒng)（peripheral nerve system，PNS）導(dǎo)致，因此可能伴有腦膜或CNS浸潤(rùn)［4］。

3.2 副腫瘤性神經(jīng)病變

DLBCL是最常見發(fā)展為NL的淋巴瘤，特別是CD5+DLBCL患者出現(xiàn)PN病變時(shí)，無論其臨床癥狀如何均應(yīng)借助影像學(xué)和NB病理與NL相鑒別［13］。浸潤(rùn)臂叢神經(jīng)遠(yuǎn)端的單神經(jīng)病變應(yīng)注意與神經(jīng)鞘瘤、神經(jīng)纖維瘤、肥厚性神經(jīng)炎、神經(jīng)外膜瘤、多灶性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病和血管炎相鑒別。淋巴瘤中最常見的副腫瘤性神經(jīng)病變形式為對(duì)稱性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病，除了罕見的血管炎性神經(jīng)病變和早期感覺神經(jīng)元病，副腫瘤性神經(jīng)病變傾向于彌漫和對(duì)稱分布。相反，多數(shù)NL患者存在感覺運(yùn)動(dòng)缺陷的不對(duì)稱性多發(fā)或單神經(jīng)病變模式。

4 診斷方法

1975年Vital等［14］首次報(bào)道了1例通過NB病理確診的NL。1980年，NB成為診斷NL的“金標(biāo)準(zhǔn)”，并且需結(jié)合患者神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、影像學(xué)、腦脊液分析、神經(jīng)電生理檢查和隨訪癥狀，由于臨床表現(xiàn)與鄰近腫塊、治療相關(guān)神經(jīng)病變和副腫瘤綜合征的神經(jīng)受壓等相似，易被誤診。目前，NB仍然為診斷NL的“金標(biāo)準(zhǔn)”，然而PET-CT以其無創(chuàng)和高敏感性成為診斷NL最優(yōu)的輔助檢查方法。PET-CT能更好地早診斷并同時(shí)準(zhǔn)確反映NL患者受累神經(jīng)的數(shù)目、范圍、病灶大小、形態(tài)和腫瘤活性，為早期無創(chuàng)且敏感的檢查方法。陽(yáng)性率約為88%～100%，尤以三叉神經(jīng)根、四肢外周神經(jīng)、臂叢和腰叢顯像更佳［15-20］。SUV增強(qiáng)的PND還包括惡性腫瘤和周圍神經(jīng)鞘瘤（peripheral nerve sheath tumor，PNST）的神經(jīng)周圍擴(kuò)散；而輻射誘導(dǎo)和炎癥性神經(jīng)病變SUV減低［5］。既往有淋巴瘤病史的患者出現(xiàn)相應(yīng)的神經(jīng)損傷癥狀或MRI陰性，但表現(xiàn)為相關(guān)神經(jīng)癥狀且PET-CT顯示沿神經(jīng)走行相應(yīng)區(qū)域代謝異常增高時(shí)，注意NL診斷和鑒別。NL的MRI影像不具有特異性，主要表現(xiàn)為浸潤(rùn)性腫塊移位神經(jīng)束、彌漫性增厚和單個(gè)神經(jīng)束增厚［5］，需要與急性或慢性炎性神經(jīng)根性神經(jīng)病，良、惡性外周神經(jīng)鞘瘤，淀粉樣變性和遺傳性神經(jīng)病等鑒別，敏感性約為40%～80%［16，21］。僅在增強(qiáng)MRI中檢測(cè)出左動(dòng)眼神經(jīng)和馬尾神經(jīng)損傷［16］，因此顱神經(jīng)病變時(shí)MRI優(yōu)于PET-CT。

腦脊液（cerebrospinal fluid，CSF）檢查為少數(shù)NL伴有腦膜轉(zhuǎn)移時(shí)有用的診斷工具，61%CSF表現(xiàn)為蛋白質(zhì)顯著升高，11%低葡萄糖水平，44%細(xì)胞計(jì)數(shù)升高，40%患者惡性細(xì)胞陽(yáng)性［4］。雖然CSF白細(xì)胞計(jì)數(shù)＜10 μL時(shí)支持GBS的診斷，但當(dāng)白細(xì)胞計(jì)數(shù)＞50 μL時(shí)診斷值得商榷［22］。因此，當(dāng)影像學(xué)檢查陰性時(shí)發(fā)現(xiàn)CSF陽(yáng)性對(duì)診斷具有價(jià)值。PCR分析為診斷血液惡性腫瘤的有效方法，但關(guān)于其對(duì)NB樣品診斷率的數(shù)據(jù)較少，因此Duchesne等［23］探討NB的PCR分析對(duì)15例CSF陰性患者診斷NL是否有益。設(shè)計(jì)RCT實(shí)驗(yàn)評(píng)估其有效性，以炎性浸潤(rùn)的患者為對(duì)照，克隆性檢測(cè)顯示單克隆重排率為86.7%，從而證實(shí)NB對(duì)CSF陰性患者的有效性，并強(qiáng)調(diào)基于PCR克隆性檢測(cè)的高陽(yáng)性率評(píng)估PNS淋巴瘤細(xì)胞浸潤(rùn)的惡性特征。神經(jīng)超聲（nerve ultrasound，NU）由于空間分辨率高和評(píng)估PN長(zhǎng)段的能力應(yīng)用于PN炎性和腫瘤性疾病鑒別已成為單神經(jīng)病患者首選的方法［24］。NU在電生理檢查異常的神經(jīng)中顯示神經(jīng)增大和血流增加反映了腫瘤浸潤(rùn)和血管新生，有助于確定活檢部位。因此，有助于早期發(fā)現(xiàn)神經(jīng)病理學(xué)異常，成為淋巴瘤和相關(guān)外周神經(jīng)疾?。╬eripheral nerve disease，PND）患者EDx研究有用的輔助手段［25］。

5 治療及預(yù)后

NL的治療包括全身化療和局部放療，伴全身性疾病和CSF浸潤(rùn)時(shí)尚無衡量治療反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)，完全緩解（complete remission，CR）表示臨床癥狀和陽(yáng)性檢查結(jié)果消失［6］。由于缺乏NL的標(biāo)準(zhǔn)治療，目前以化療為主［26］。早期診斷并使用類固醇和基于甲氨蝶呤的化療可將平均生存期從1.5個(gè)月延長(zhǎng)至44個(gè)月，并且可能達(dá)到CR［27］。全身化療方案包括CHOP、MCHOD、VAC、ProMACE/Cytabom、鞘內(nèi)（甲氨蝶呤，阿糖胞苷）化療或自體骨髓移植的清髓化療［4］。有研究納入72例NL患者，單一類固醇治療的38例NL中，CR 18例，部分緩解（partial response，PR）13例，完全穩(wěn)定（stable disease，SD）3例。52例患者在發(fā)病后2周至84個(gè)月內(nèi)死亡。發(fā)病后2.4～70.0個(gè)月，5例持續(xù)CR。系統(tǒng)性化療聯(lián)合鞘內(nèi)治療的15例患者客觀緩解率（objective response rate，ORR）為82%，表明聯(lián)合化療的療效顯著［6］。IPCG回顧性分析50例NL患者，表明原發(fā)性與繼發(fā)性NL的總生存期（overall survival，OS）均為10個(gè)月，12、36個(gè)月時(shí)總生存率分別為46%和24%。由于NL涉及蛛網(wǎng)膜下腔的邊界內(nèi)部及神經(jīng)根部。因此，CSF內(nèi)化療和標(biāo)準(zhǔn)顱腦放射不能全面覆蓋病變區(qū)域，因此全身化療至關(guān)重要。與以往研究不同，可能由于選擇偏倚90%患者接受治療，系統(tǒng)性化療占70%。甲氨蝶呤對(duì)影響神經(jīng)系統(tǒng)的淋巴瘤有效，并且高劑量給藥時(shí)可以穿透血-腦和血-神經(jīng)屏障，因此NL化療方案的選擇應(yīng)與之相符［2］。Baehring等［4］研究提示，CSF淋巴瘤浸潤(rùn)的NL患者，雖然最初鞘內(nèi)化療成功清除CSF中的腫瘤細(xì)胞，但很快出現(xiàn)NL的臨床和影像學(xué)表現(xiàn)，提示鞘內(nèi)注射的藥物可以消除自由漂浮的腫瘤細(xì)胞，但無法根除浸潤(rùn)到近端神經(jīng)根及其遠(yuǎn)端神經(jīng)內(nèi)傳播的腫瘤細(xì)胞。局部放療可以有效緩解特定神經(jīng)叢或神經(jīng)根引起的疼痛。50%～70%患者觀察到臨床（功能恢復(fù)，疼痛減輕）和放射學(xué)（神經(jīng)根增大和FDG/PET攝取增強(qiáng)）改善［2］。NL的診斷可能早于系統(tǒng)性淋巴瘤，約73%病例最終進(jìn)展為系統(tǒng)性淋巴瘤，繼發(fā)于NL的淋巴瘤患者預(yù)后比系統(tǒng)性淋巴瘤患者差［6-8］。淋巴瘤亞型為神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥和損傷類型的預(yù)測(cè)因素，通常高級(jí)別淋巴瘤預(yù)后較差并且更容易浸潤(rùn)神經(jīng)系統(tǒng)。NK/T細(xì)胞淋巴瘤為侵襲性淋巴瘤，鼻型累及CNS較為少見，通常積極治療的情況下疾病仍快速進(jìn)展。因此，NK/T細(xì)胞淋巴瘤結(jié)外受累通常與預(yù)后不良相關(guān)［28］。

6 展望

NL為NHL和白血病的罕見表現(xiàn)類型且可以通過行NB確診，通常結(jié)合患者PNS損傷的臨床表現(xiàn)和神經(jīng)系統(tǒng)電生理檢查、影像學(xué)擬診后，即可行經(jīng)驗(yàn)性治療。積極治療可以實(shí)現(xiàn)部分患者的長(zhǎng)期生存，雖然暫無治療共識(shí)，但多采用基于惡性淋巴瘤CNS受累的方案。近年來，NL診斷率的提高可能與臨床上對(duì)NL的認(rèn)識(shí)和輔助檢查的應(yīng)用有關(guān)，隨著診療技術(shù)和臨床醫(yī)生對(duì)NL認(rèn)識(shí)的提高，其診治和預(yù)后會(huì)更優(yōu)。