擴大的血管周圍間隙與腦梗死自發(fā)性出血轉(zhuǎn)化的相關(guān)性

自發(fā)性出血轉(zhuǎn)化是腦梗死患者的轉(zhuǎn)歸之一，嚴(yán)重的出血轉(zhuǎn)化可加重神經(jīng)功能缺損癥狀，提升致殘率及死亡率。近年來，擴大的血管周圍間隙（enlarged perivascular spaces，EPVS）與卒中的關(guān)系逐漸引起重視，相關(guān)研究指出擴大的血管周圍間隙與腦血管病的危險因素有密切的關(guān)系[1-2]。本研究將分析EPVS與腦梗死后自發(fā)性出血性轉(zhuǎn)化的相關(guān)性，從而更好地為臨床診療提供幫助。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集2014年12月-2016年12月就診于南方醫(yī)科大學(xué)附屬南海醫(yī)院的腦梗死患者412例。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合2014年中國缺血性卒中指南診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；②年齡、性別、病情嚴(yán)重程度不限；③發(fā)病時間至入院時間≤7 d；④未溶栓的患者；⑤首次頭顱電子計算機斷層掃描（computer tomography，CT）或磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）排除顱內(nèi)出血；⑥既往有卒中病史，但病前生活自理者。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①住院期間未復(fù)查頭顱CT/MRI者；②有其他嚴(yán)重的內(nèi)科系統(tǒng)疾病的患者；③NIHSS評分＞25分的患者。

1.1.3 分組標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)顱腦MRI結(jié)果按有無EPVS分為有EPVS及無EPVS組。然后按是否出血分為有HT組及無HT組。

1.2 臨床評估

1.2.1 EPVS組及無EPVS組患者基線特點比較 內(nèi)容包括：①人口學(xué)資料：性別、年齡；②既往史：高血壓、糖尿病、心臟病、心房顫動、既往卒中史、既往抗血小板藥物及抗凝藥物服用史；③神經(jīng)功能缺損癥狀評分；④血液學(xué)檢查結(jié)果：血小板計數(shù)、血糖、血脂[總膽固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）、高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）]、血尿酸水平、同型半胱氨酸、凝血功能[活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）]、凝血酶原時間（prothrombin time，PT）、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio，INR）、纖維蛋白水平；⑤影像學(xué)指標(biāo)：腦白質(zhì)病變、梗死面積（是否大面積腦梗死）。

1.2.2 EPVS的評定 所有的患者均在入院后72 h內(nèi)行顱腦MRI檢查，并對MRI的結(jié)果進行EPVS評定。EPVS在磁共振上邊界光滑清楚，呈圓形、卵圓形或線形，與穿行動脈的走行相一致，在MRI各種序列上與腦脊液信號一致，彌散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging，DWI）上彌散不受限，增強掃描無強化[4]。它主要有3種類型：Ⅰ型隨著豆紋動脈穿過前穿支進入基底節(jié)區(qū)，Ⅱ型隨著髓質(zhì)動脈進入大腦半球白質(zhì)，Ⅲ型隨著大腦后動脈穿通動脈進入中腦[4]。

1.2.3 療效評定 顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化根據(jù)歐洲協(xié)作性急性卒中研究-2（ECASS-Ⅱ）標(biāo)準(zhǔn)分為以下4型：HI1：在梗死灶周邊的小的出血點；HI2：在梗死灶里面的較大的出血點，但沒有占位效應(yīng)；PH1：小于梗死面積的30%的血腫，僅有輕微的占位效應(yīng)；PH2：大于梗死面積30%的血腫，有明顯的占位效應(yīng)[5]。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。正態(tài)分布的計量資料采用表示，組間比較采用t檢驗；偏態(tài)分布的計量資料采用中位數(shù)（四分位數(shù)）表示，組間比較采用秩和檢驗。計數(shù)資料采用百分比來表示，組間比較采用χ2檢驗。應(yīng)用單因素、Logistic回歸分析EPVS與出血性轉(zhuǎn)換的關(guān)系。P＜0.05為差異有顯著性。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 共收集412例腦梗死患者，平均年齡（69.7±12.6）歲，其中女性183例（44.4%），高血壓病史214例（51.9%），心房顫動病史98例（23.8%），既往服用抗凝藥物98例（23.8%），有EPVS患者195例（47.3%），發(fā)生顱內(nèi)出血性轉(zhuǎn)化68例（16.5%）。

2.2 兩組患者基線特點、EPVS與各因素的相關(guān)性分析 412例患者中有195例顱腦MRI檢查結(jié)果顯示有擴大的血管周圍間隙，通過單因素分析兩組患者的基線特點，結(jié)果顯示兩組患者的年齡、既往卒中病史、腦白質(zhì)變性、出血轉(zhuǎn)化發(fā)生率差異有顯著性（表1）。將P＜0.05的單因素作為自變量，EPVS作為因變量進行Logistic回歸分析，發(fā)現(xiàn)EPVS與腦白質(zhì)變性及出血性轉(zhuǎn)化密切相關(guān)（表2）。

表1 有EPVS和無EPVS患者的基線特征比較

2.3 出血性轉(zhuǎn)化的單因素及多因素分析 根據(jù)腦梗死患者是否發(fā)生出血性轉(zhuǎn)化將病例分為出血組（68例）和非出血組（344例），將各危險因素、人口統(tǒng)計學(xué)特征作為自變量，將HT作為因變量，進行單因素分析，發(fā)現(xiàn)心房顫動、抗凝藥物使用、EPVS、大面積腦梗死、血尿酸水平、APTT水平差異有顯著性。將P＜0.05的單因素指標(biāo)作為自變量進行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示EPVS、大面積梗死、APTT時間延長是增加腦梗死患者自發(fā)性出血性轉(zhuǎn)化的危險因素（表3）。

3 討論

近年來，隨著對血管周圍間隙研究的進一步深入，其與卒中的密切關(guān)系逐漸被發(fā)現(xiàn)。當(dāng)前對EPVS的研究多關(guān)于EPVS在不同卒中中的分布情況，有關(guān)EPVS與卒中自發(fā)性出血轉(zhuǎn)化的關(guān)系研究嚴(yán)重缺乏[1]。本研究分析了EPVS與腦梗死后自發(fā)性出血轉(zhuǎn)化的關(guān)系，結(jié)果顯示EPVS是腦梗死自發(fā)性出血性轉(zhuǎn)化的危險因素，具有國際先進水平。

既往認(rèn)為血管周圍間隙隨著年齡的增加其大小及數(shù)量會增加[4]，本研究結(jié)果顯示有和無EPVS的組別在年齡上有區(qū)別，高齡組較低齡組的出現(xiàn)率高，程度較嚴(yán)重，但是在平衡了相關(guān)因素后，年齡在兩組之間的差異并無顯著性。此原因可能是高齡患者由于機體的老化，出現(xiàn)伴隨疾病及機體的病理生理改變也增多，血管通透性增高，腦萎縮等情況相對較多，故EPVS并非與年齡相關(guān)，而是與高齡所引起的機體改變相關(guān)，平衡了相關(guān)因素后高齡與EPVS并非獨立相關(guān)。

表2 EPVS與急性腦梗死患者基線資料的多因素Logistic回歸

表3 基線資料及EPVS與出血性轉(zhuǎn)化的多因素Logistic回歸分析

本研究發(fā)現(xiàn)EPVS與腦白質(zhì)病變關(guān)系密切。腦白質(zhì)病變是腦小血管病的影像學(xué)表現(xiàn)[6]，腦小血管病是指病理改變主要累及顱內(nèi)小血管的一組疾病，病變部位包括小動脈、微動脈、前毛細血管及小靜脈[6]。有研究認(rèn)為，EPVS的形成受動脈壁通透性增高，組織間液排出障礙，血管迂曲及腦萎縮所致的細胞外水分積蓄，血管周圍間隙纖維化和閉塞阻礙了液體流動等因素的影響[4]。綜上所述，EPVS與腦白質(zhì)病變有相似的病理生理改變，此可能為兩者密切相關(guān)的原因之一。隨著研究的深入，目前越來越多的研究發(fā)現(xiàn)EPVS多與腦白質(zhì)病變共存，傾向于認(rèn)為EPVS也是腦小血管病的一種影像學(xué)改變[7-9]。ZHANG等[10]研究中指出腦梗死患者中，腦白質(zhì)病變與基底節(jié)區(qū)分布的EPVS有關(guān)，此結(jié)論與本文的研究是一致的。

本研究的結(jié)果顯示有EPVS的患者較無EPVS的患者，自發(fā)性出血轉(zhuǎn)化的發(fā)生率較高。分別針對EPVS及HT進行Logistic回歸分析均顯示兩者之間的關(guān)系有統(tǒng)計學(xué)意義，故認(rèn)為EPVS是腦梗死自發(fā)性出血轉(zhuǎn)化的危險因素。EPVS被當(dāng)前越來越多研究認(rèn)為也是腦小血管病的一種影像學(xué)改變[7-9]。而相關(guān)研究表明血腦屏障的通透性增加在腦小血管病的發(fā)病機制中有重要的作用[11]，故認(rèn)為EPVS的形成可能與血腦屏障通透性增加有關(guān)。另一方面，血管周圍間隙是圍繞在血管周圍的一種結(jié)構(gòu)，其外界在血管周圍形成盲端，但是YIN等[12]研究發(fā)現(xiàn)腦出血的患者顱內(nèi)血腫成分可沿著血管周圍間隙擴散至遠隔部位，此研究結(jié)論進一步表明EPVS的患者中存在著血腦屏障的破壞，而血腦屏障的破壞在腦梗死出血轉(zhuǎn)化過程中起著極其重要的作用，有研究表明急性腦梗死后出血性轉(zhuǎn)化與血腦屏障通透性增加有關(guān)[13]。此結(jié)論進一步為EPVS與腦梗死后自發(fā)性出血性轉(zhuǎn)化的密切相關(guān)性提供理論支持。另一方面，早期的研究報道在多發(fā)性硬化的患者中，EPVS與炎癥反應(yīng)有關(guān)[14]。在腦梗死患者中，有研究報道缺血性卒中急性期腦損傷與多種炎性細胞參與的炎癥反應(yīng)有關(guān)[15]。故EPVS的存在很可能會加重缺血性卒中患者急性期的炎性損傷，從而導(dǎo)致出血轉(zhuǎn)化的發(fā)生。但是本研究證實EPVS的存在與出血轉(zhuǎn)化相關(guān)，而EPVS導(dǎo)致出血轉(zhuǎn)化發(fā)生的具體病理生理機制尚需進一步的實驗來證明。

綜上所述，本研究揭示了EPVS是腦梗死患者發(fā)生自發(fā)性出血轉(zhuǎn)化的獨立危險因素，但是未能進一步明確EPVS導(dǎo)致出血性轉(zhuǎn)化的相關(guān)機制，存在一定的局限性。今后，通過觀察EPVS可對自發(fā)性出血轉(zhuǎn)化進行預(yù)測，從而更好地指導(dǎo)臨床實踐，這對進一步降低腦梗死患者的致殘率及死亡率具有極大的臨床意義。

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