丁苯酞治療非癡呆性血管性認(rèn)知功能障礙30例臨床觀察*

冀新紅

陜西省商洛市婦幼保健院(商洛 726000)

血管性認(rèn)知障礙(Vascular cognitive impairment，VCI)指的是因腦血管危險因素(如高血脂癥、高血壓、糖尿病等)及顯性或非顯性腦血管病(如腦出血、腦梗死、白質(zhì)疏松、慢性腦缺血等)導(dǎo)致的從輕度認(rèn)知障礙到癡呆的一類綜合征，對于尚未發(fā)展到癡呆的認(rèn)知功能障礙即為非癡呆性血管性認(rèn)知障礙(VCIND)[1-2]。目前針對VCIND尚缺乏有效的治療方法。丁苯酞是由我國自主研發(fā)的國家一類新藥，過去常用于急性缺血性腦卒中的治療，后來發(fā)現(xiàn)對VCI也有效果，但報道較少。最近,北京宣武醫(yī)院開展的多中心隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照臨床研究表明：丁苯酞在改善皮質(zhì)下VCIND患者的認(rèn)知功能和整體功能上顯示出了良好的效果，是國際上首次證實一種藥物對皮質(zhì)下非VCIND有治療效果[3]，大大擴(kuò)展了丁苯酞的應(yīng)用領(lǐng)域。本研究回顧性分析了丁苯酞治療VCND的療效，現(xiàn)報告如下。

資料與方法

1 一般資料 選擇2011年3月至2017年1月我院神經(jīng)內(nèi)科收治的 VCND患者60例，均符合入選標(biāo)準(zhǔn)：①年齡50～70歲；②有腦血管危險因素或腦血管事件，并有腦血管病的CT、MRI證據(jù)；③神經(jīng)功能缺損評分(CSS)<18分；④漢密爾頓抑郁量表(HAMD)<17分，排除抑郁癥；⑤蒙特利爾認(rèn)知評估量表(MoCA)<26分。也符合排除標(biāo)準(zhǔn)：①腦血管病以外的腦部疾??；②帕金森病、阿爾茨海默病(AD)等其它因素引起的認(rèn)知障礙；③合并嚴(yán)重心、肝、腎、及造血系統(tǒng)疾病；④有酒精、藥物依賴史；⑤近4周內(nèi)接受過藥物治療及其它相關(guān)治療。按就診時間分為兩組，其中對照組30例(男17例，女13例)，平均年齡(63.49±5.25)歲；研究組30例(男14例，女16例)，平均年齡(64.17±7.09)歲。兩組患者性別、年齡比較無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

2 治療方法 兩組患者均積極治療基礎(chǔ)病，根據(jù)病情需要使用抗血小板類藥物、調(diào)脂、降壓、降糖、使用腦保護(hù)劑等。研究組同時加用丁苯酞軟膠囊(國藥試字H20050139)， 0.2g/次，3次/d。兩組均為4周為1療程，連用2個療程。

3 觀察指標(biāo) 治療前后兩組患者在安靜環(huán)境下接受MoCA中文版測評，包括定向力、視空間及執(zhí)行力、命名、語言、注意力、抽象、延遲記憶，滿分為30分，<27分為有認(rèn)知功能障礙，對于受教育年限≤12年者，在所得分的基礎(chǔ)上再加1分，以校正文化水平的偏差。同時治療期間監(jiān)測心、肝、腎、凝血功能、血、尿、糞常規(guī)等，觀察藥物不良反應(yīng)。

4 療效判斷 減分率=(治療后MoCA評分-治療前MoCA評分)/治療前MoCA評分×100%。減分率≥85%為痊愈；50%～85%為顯效；25%～50%為有效；<25%為無效[4]。

結(jié) 果

1 兩組患者治療前后MoCA評分比較 見表1。治療后，研究組定向力、視空間及執(zhí)行力、語言、注意力、抽象、延遲記憶評分及總分較治療前顯著提高(P<0.05)，對照組定向力、延遲記憶評分及總分較治療前顯著提高(P<0.05)，研究組MoCA評分優(yōu)于對照組(P<0.05)。

表1 兩組患者治療前后MoCA評分比較(分)

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

2 兩組患者臨床療效比較 見表2。研究組的總有效率明顯高于對照組(χ2=7.937，P<0.05)。

表2 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

3 兩組患者不良反應(yīng)比較 研究組用藥后1周偶發(fā)腹瀉、惡心等消化道癥狀，均可耐受，無需經(jīng)藥物處理即可自行緩解，兩組均未見嚴(yán)重不良反應(yīng)。

討 論

VCND是介于正常與癡呆之間的認(rèn)知功能損害，且是可以通過早期干預(yù)改善預(yù)后的認(rèn)知功能障礙。目前由于診斷標(biāo)準(zhǔn)及有無神經(jīng)影像學(xué)檢查等方面的差異，有關(guān)VCND的可靠的流行病學(xué)資料還比較欠缺。加拿大研究表明：VCND在65歲以上人群中的發(fā)病率約為2.6%，尤其是腦卒中具備更高的風(fēng)險[5]。而VCND人群中5年內(nèi)發(fā)展為癡呆的比例超過50%[6]。目前針對VCND的治療主要是對一些危險因素的干預(yù)，如降壓、降血糖、調(diào)血脂以及抗AD藥或抗輕度認(rèn)知功能障礙(MCI)藥的使用，但抗AD藥和抗MCI藥本身對改善AD或MCI的認(rèn)知功能的效果就平平[7-8]，更不用談能較好地改善VCND的認(rèn)知功能了。

丁苯酞是國人自主研發(fā)的藥物，最初是提取于芹菜籽而成，如今已能化學(xué)合成。其主要活性成分為dl-3正丁基苯酞，為具有多靶位點的抗腦缺血性藥物，對機(jī)體內(nèi)線粒體功能改善具有顯著效果，加速腦部血管組織中NO及前列腺素的合成及分泌，抑制谷氨酸合成分泌[9]；此外，還可降低細(xì)胞中Ca及花生四烯酸水平，抑制機(jī)體自由基積累，提高機(jī)體抗氧化活性，降低氧化應(yīng)激反應(yīng)對機(jī)體神經(jīng)功能的損傷，改善腦部血液供應(yīng)。研究表明：丁苯酞具有改善腦血流和微循環(huán)，改善全腦缺血后的能量代謝，改善線粒體功能，抗氧自由基，抑制腦缺血再灌注后細(xì)胞凋亡等作用，能夠促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)[10-11]。動物實驗提示：丁苯酞可能通過抑制腦組織中膽堿乙?；富钚詼p低，調(diào)節(jié)膽堿能系統(tǒng)，下調(diào)海馬N-甲基-D-天門冬氨酸亞單位和磷酸化tau蛋白的表達(dá)，從而減輕慢性腦缺血認(rèn)知功能損害[12]。所以，丁苯酞能夠改善短暫性腦缺血發(fā)作、腦卒中、慢性腦缺血導(dǎo)致的VCND認(rèn)知功能障礙是有據(jù)可依的。北京宣武醫(yī)院首次證實了丁苯酞對皮質(zhì)下VCND有治療效果，并具有良好的安全性與耐受性。本研究作為小樣本回顧性分析，也顯示丁苯酞能夠顯著提高VCND患者的MoCA評分。MoCA因充分考慮到了VCI的特點，所以是VCI研究中最常用的神經(jīng)心理學(xué)量表。敏感性和特異性分別為92%、84%[13]。由于VCI腦損害的部位及程度有個體性差異，所以神經(jīng)心理學(xué)特征也不盡相同，注意力、語言、記憶力、執(zhí)行力、空間、學(xué)習(xí)能力存在不同程度的損害，VCIND最常見的表現(xiàn)是記憶力保留而注意和執(zhí)行損害，并有行動和信息處理遲鈍[14]。從本研究看，VCIND患者的視空間及執(zhí)行能力、注意力評分均較低，而經(jīng)丁苯酞治療后，評分明顯提高，但對照組無明顯變化。王東枝等報道顯示：丁苯酞與奧拉西坦聯(lián)合應(yīng)用可有效改善患者認(rèn)知功能及日常生活能力，本研究結(jié)果中研究組患者M(jìn)MSE及ADL評分均明顯優(yōu)于對照組，與上述結(jié)論相一致[15]。丁苯酞可將臨床總有效率從50.0%提高至85.0%。丁苯酞治療輕度VCI的療效優(yōu)于尼莫地平。治療過程中未見嚴(yán)重不良反應(yīng)，安全性高。

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